專利名稱：一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
過敏性疾病是人類常見的疾病，如過敏性鼻炎、慢性突發(fā)性風(fēng)疹、枯草熱等。非索 非那定鹽酸鹽是新一代抗過敏藥物，與同類產(chǎn)品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心臟毒 性，1999年從美國市場(chǎng)撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定鹽酸鹽具有作 用快、療效高、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
非索非那定鹽酸鹽化學(xué)名4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-a,， a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽；
化學(xué)結(jié)構(gòu)式
美國專利US4254129公開了以a， a—二甲基苯乙酸為原料合成非索非那定鹽酸鹽 的方法，該方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯與4一氯丁酰氯進(jìn)行傅一克?；磻?yīng)時(shí) 會(huì)生成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3— (4一氯丁?；?苯 基]一2—甲基丙酸乙酯兩種產(chǎn)物，且其中2—[3— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸 乙酯的含量達(dá)15%以上，其也能與4一哌啶二苯基甲醇反應(yīng)，所生成的產(chǎn)物經(jīng)歷還原、 水解、成鹽三個(gè)步驟后形成難以分離的間位非索非那定雜質(zhì)，分離該雜質(zhì)導(dǎo)致非索非那 定鹽酸鹽生產(chǎn)成本大大增加。
申請(qǐng)?zhí)枮?004CH00206的印度專利申請(qǐng)文件和公開號(hào)為US2002007068 (Al)的美 國專利申請(qǐng)文件公開了從2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分離出2—[4一 (4一氯丁?；?苯 基]一2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙 酯與4 —哌啶二苯基甲醇縮合后再經(jīng)歷還原、水解、成鹽三個(gè)步驟可制得非索非那定鹽 酸鹽。由于上述公開文件中2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效 率低，產(chǎn)率分別只有40%和28%，所以上述方法生產(chǎn)的非索非那定鹽酸鹽產(chǎn)率按a， a一二甲基苯乙酸計(jì)分別僅有26%和18%。
公開號(hào)為WO2005019175A1的專利申請(qǐng)文件，公開以a， a—二甲基苯乙酸為原料 合成非索非那定鹽酸鹽的方法中，雖然避免了間位非索非那定的生成，但整條路線需經(jīng) 歷酯化、還原、醇羥基的保護(hù)、?；?、環(huán)丙垸化、氧化、縮合、水解等步驟，不僅反 應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率僅有20%，而且路線中高錳酸鉀的使用會(huì)帶來較大的環(huán)境污染。
彭卡等[彭卡，楊玉雷，朱雪炎，楊俐蘋，東師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2002， (2)， 61]公開的方法與公開號(hào)為WO2005019175A1的專利申請(qǐng)文件公開的方法類似， 在氧化步驟中采用五水合三氯化釕作催化劑，用高碘酸鈉氧化伯醇到羧酸，該方法雖然 避免了高錳酸鉀的使用，但五水合三氯化釕價(jià)格昂貴，增加了生產(chǎn)成本；另外，還原步 驟中氫化鋁鋰的使用不僅增加了生產(chǎn)成本，而且增加了操作的危險(xiǎn)性，使該方法不適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
呂彬華等[呂彬華，楊雪艷，吳范宏，中國藥物化學(xué)雜志，2004， 14 (2)， 96]公開 了以a, a—二甲基苯乙酸為原料通過酰胺來制備非索非那定鹽酸鹽的方法，如下圖所
該方法中?；磻?yīng)所得產(chǎn)物無法提純，產(chǎn)物中的雜質(zhì)能與4一哌啶二苯基甲醇反應(yīng)， 不僅降低了后一步縮合反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率，而且增加了最終產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽 的生產(chǎn)成本。另外，水解步驟中酰胺的水解產(chǎn)率只有85%左右，未水解的酰胺難以從產(chǎn) 物中分離，導(dǎo)致最終產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽純度不高，含有酰胺雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)率高，無間位異 構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法。 本發(fā)明所述非索非那定鹽酸鹽的合成路線如下圖所示
網(wǎng) (ix)
其中，R為甲基、乙基或2-乙基己基。
上述合成路線中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰 胺采用現(xiàn)有技術(shù)制備，然后本發(fā)明再以^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺(m)為起始原料開始制備。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為 一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽
的制備方法，其特征在于步驟如下
(1) 將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇
溶劑中的摩爾濃度為2 3.4mol/L;
(2) 將^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中， 攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑 中的摩爾濃度為lmol/L;
(3) 然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫 氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯萄-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6 10:l;(4) 然后在反應(yīng)溫度為20 5(TC下攪拌反應(yīng)10 30小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸干醇溶劑， 向殘留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，過濾，除掉二氯甲垸后得N-甲基-N-甲氧 基_2_ (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 將步驟(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到無機(jī)酸中，無機(jī)酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比為2 8:1,在反應(yīng)溫度為60。C 10(TC下反應(yīng)20 30 小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲垸萃取，干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié) 晶得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸；
(6) 向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(5)所得的2— [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸，無水醇溶劑、2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯萄 一2—甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12:1.5:1， 6(TC下反應(yīng)3小時(shí)后除去溶劑，剩 余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲垸得產(chǎn)物2—[4一 (4—氯丁酰基) 苯基]一2—甲基丙酸酯；
(7) 將步驟(6)所得的2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2 —[4— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯與4一哌啶二 苯基甲醇的摩爾比為1.1:1， 4一呢啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為0.30mol/L，然 后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為 75:50:1，水與甲苯的體積比為1:15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，分液，除 掉甲苯后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯；
(8) 將步驟(7)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一l一氧代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L， 60 。C下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_ l一氧代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3:1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯 仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶 基]一1一羥基丁酰基}一01， a—二甲基苯乙酸酯；
(9) 將步驟(8)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羥基丁?；芬籥， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入 氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20:1，水與乙醇的體積比為1:1，回流反 應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH-6.5后用氯仿萃取，干燥，過濾，除掉氯仿后 得產(chǎn)物4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)-l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a—二甲 基苯乙酸；
(10)將步驟(9)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)_1 一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸的摩爾濃度為lmol/L， (TC下用 5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH-2.5，過濾，往濾液中加入(TC的水，水與甲醇的體積比為3:1， 過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0'C下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得最 終目標(biāo)產(chǎn)物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶萄丁基]-a，a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽， 即本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽。
上述步驟(1)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
上述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由它們組成的混合物。
上述步驟(4)中的反應(yīng)溫度為3(TC。
上述步驟(4)中的反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。
上述步驟(5)中的無機(jī)酸是濃度為36%的濃鹽酸。
上述步驟(5)中的無機(jī)酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)_ 2—甲基丙酰胺的重量比優(yōu)選為3:1。 上述步驟(5)的反應(yīng)溫度為80'C。 上述步驟(5)中的反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。 上述步驟(6)中的醇為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明合成非索非那定鹽酸鹽的方法具有產(chǎn)率高，無間 位非索非那定鹽酸鹽和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。 實(shí)施例1
本發(fā)明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始 原料開始制備。N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺采用現(xiàn)有技術(shù) 制備(1)將98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0。C下滴加131 毫升氯化亞砜，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)后再回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除掉 100毫升甲苯和過量的氯化亞砜，加入184.6克U.34mo1)碳酸鉀，58.5克(0.6mol)N， O—二甲基羥胺鹽酸鹽和300毫升水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢后向反應(yīng)混 合物中滴加2N鹽酸200毫升，分液，有機(jī)相依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸餾除去甲苯，剩余物蒸餾得N—甲基一N— 甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺111.8克C0.54mo1)，產(chǎn)率90%;
(2)將64克(0.48mol)三氯化鋁溶于200毫升二氯乙垸，室溫下滴加34克(0.24mo1) 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室溫反應(yīng)1小時(shí)后再滴加41.4克 (0.20mol) N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完畢后室溫反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水冷卻的 200毫升2N鹽酸中，分液，水層用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉 溶液洗和水洗，干燥，過濾，除掉溶劑得產(chǎn)物N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯 丁?；?苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(純度80%)，產(chǎn)率85%;實(shí)施例2 3亦同。
然后本發(fā)明以上述制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一 2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入16.00克(0.40mol)氫氧化鈉 和150毫升無水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲基-N-甲氧 基_2_[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水甲醇形成的攪拌均勻的溶液 滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后在3(TC下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓蒸除無水 甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100毫升二氯 甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除 二氯甲垸得產(chǎn)物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047 mol)，產(chǎn)率95%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036moD加入到30克濃鹽酸中，8(TC下反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲垸 萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2 — [4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.91克(0.033mol)，產(chǎn)率92%，熔程79 80。C。
向120克無水乙醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氫氣體，完畢后加入2—[4 一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反應(yīng)3小時(shí)后減壓蒸 餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲垸得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，產(chǎn)率97%。
將2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol)， 4一哌啶 二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于約75毫升甲苯，加入碳酸氫鉀7.5克，碘化鉀0.1 克，水5.0克，混合物攪拌回流反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，濾掉固體，分出
10甲苯層后除掉甲苯得油狀產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_1—氧 代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，產(chǎn)率85%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1一氧代丁?；鶀一01， a—二甲 基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于50毫升無水甲醇，60。C下分批加入1克(0.026mo1) 硼氫化鈉，加完后繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，完畢后反應(yīng)混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿， 攪拌1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層再用40毫升氯仿萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸餾除去氯仿得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_1一 羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018moD，產(chǎn)率90%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入14.40克(0.36mol)氫氧化 鈉和30毫升水，回流反應(yīng)6小時(shí)后減壓蒸餾除掉乙醇，剩余水相于室溫下調(diào)節(jié)PH = 6.5， 加入40毫升氯仿，攪拌l小時(shí)后分出氯仿層，水層分別用40毫升氯仿萃取兩次，合并 氯仿層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除掉氯仿后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯 基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸8.58克(0.017mol)， 產(chǎn)率95%。
將4一{4一[4—(羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸25克(0.05mol)溶于50毫升甲醇，反應(yīng)混合物于0匸下用5mol/L的鹽酸調(diào) 節(jié)PH:2.5，過濾，0'C下往濾液中加入50毫升冰水，析出晶體后再在同樣溫度下加入 100毫升冰水，濾出晶體，將濾出的晶體溶于140毫升丙酮，回流1小時(shí)，再在0'C下 攪拌1小時(shí)，過濾，所得晶體干燥得產(chǎn)物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-a，a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽即非索非那定鹽酸鹽23.23克(0.045mo1)，熔程197~199°C， 產(chǎn)率90%。
實(shí)施例2
以上述實(shí)施例1所述方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁?；? 苯基]一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol) 氫氧化鉀和150毫升無水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲 基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水甲醇形成的攪拌 均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在2(TC下攪拌反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減 壓蒸除無水甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100 毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38 克(0.045 mol)，產(chǎn)率90%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到20克濃鹽酸中，IO(TC下反應(yīng)20小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷 萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產(chǎn)率90%，熔程79 80。C。
向120克無水甲醇中通入10克(0.27md)干燥的氯化氫氣體，完畢后加入2—[4 一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應(yīng)3小時(shí)后減壓蒸 餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)，產(chǎn)率98%。 其他步驟同實(shí)施例1,制備出目標(biāo)產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽。 實(shí)施例3
以上述實(shí)施例1所述方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁?；? 苯基]一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.00克(0.50 mol)氫 氧化鈉和150毫升無水乙醇，攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲 基->^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水乙醇形成的攪拌 均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在50'C下攪拌反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減 壓蒸除無水乙醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100 毫升二氯甲垸萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓 蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物^甲基-仏甲氧基-2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克 (0.046 mol)，產(chǎn)率92%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到80克濃鹽酸中，60'C下反應(yīng)30小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃 取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2—[4一 (4 一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產(chǎn)率90%，熔程79 80。C。
向120克無水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氫氣體，完畢后加 入2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應(yīng)3小時(shí) 后減壓蒸餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物 2 —[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052moD，產(chǎn) 率92%。其他步驟同實(shí)施例l，制備出目標(biāo)產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑中的摩爾濃度為1mol/L；(3)然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6～10∶1；(4)然后在反應(yīng)溫度為20～50℃下攪拌反應(yīng)10～30小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸干醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到無機(jī)酸中，無機(jī)酸與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的重量比為2～8∶1，在反應(yīng)溫度為60℃～100℃下反應(yīng)20～30小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；(6)向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(5)所得的2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸，無水醇溶劑、2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12∶1.5∶1，60℃下反應(yīng)3小時(shí)后除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯；(7)將步驟(6)所得的2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯與4-哌啶二苯基甲醇的摩爾比為1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為75∶50∶1，水與甲苯的體積比為1∶15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，分液，除掉甲苯后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(8)將步驟(7)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L，60℃下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3∶1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯；(9)將步驟(8)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20∶1，水與乙醇的體積比為1∶1，回流反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；(10)將步驟(9)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸的摩爾濃度為1mol/L，0℃下用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2.5，過濾，往濾液中加入0℃的水，水與甲醇的體積比為3∶1，過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0℃下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得最終目標(biāo)產(chǎn)物4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，即本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(1)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由二者組成的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的反應(yīng)溫度為3(TC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的無機(jī)酸是濃度為36%的濃鹽酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中的無機(jī)酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一 2—甲基丙酰胺的重量比為3:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的反應(yīng)溫度為8(TC。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(6)中的無水醇溶劑為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本發(fā)明公開一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，將堿金屬氫氧化物加到醇溶劑中，將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶劑滴加到上述溶劑中，20～50℃反應(yīng)10～30h，常規(guī)處理得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；將其加到無機(jī)酸中，60～100℃反應(yīng)20～30h，常規(guī)處理、乙醇結(jié)晶得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；將其加到通HCl氣體的醇溶劑中，常規(guī)處理得2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯，以下采用常規(guī)技術(shù)得本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明具有產(chǎn)率高，無間位異構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P37/00GK101585805SQ20091009942
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月6日
發(fā)明者張華星, 楊志杰, 柴勝利, 鄭志利, 駱成才 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院