專利名稱：芳基丙酰-n-甲基氧肟酸類尿素酶抑制劑及其合成和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類芳基丙酰-N-甲基氧肟酸類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應用。
背景技術：
幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylari)會引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發(fā)展中國家中感染率高達80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為80-90%,消化性潰瘍患者更高，達95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復發(fā)的前提。目前根除H. pylori最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險。此外H. pylori對所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。眾所周知，胃內(nèi)是一個強酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關鍵因素。因此尿素酶的作用為H. pylori營造了一個適宜的微環(huán)境。其他一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統(tǒng)后，因為尿素酶的作用引起尿的PH升高，導致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關鍵。

發(fā)明內(nèi)容
利用計算機模擬技術，基于骨架遷越原理，設計并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。試驗表明，有些化合物對尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。
權(quán)利要求
1.一類芳基丙酰-N-甲基氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
2.一種制備權(quán)利要求I所述的芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物的方法，其特征是它包括下列步驟 步驟I.將2-1^-3-1 2-4-紀-5-1 4取代苯甲醛(II)、Zn、NH4Cl,溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質(zhì)的量之比2-^-3-^-4-^-5-^取代苯甲醛(II) : Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:15:7: (I 8)，室溫靜置5 24h后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用娃膠柱純化，洗脫劑體積比AcOEt:石油醚=1:3 1:10,得到3-輕基-3- G-R1-S-R2H3-S-R4取代苯基)丙酸乙酯(III)；
3.權(quán)利要求I所述的一類芳基丙酰-N-甲基氧肟酸化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應用。·
全文摘要
一類芳基丙酰-N-甲基氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號A61P13/04GK102976975SQ20121059065
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者肖竹平, 彭知云, 黃莘, 周利虎, 周銀 申請人:吉首大學