專利名稱：：一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物及其制備方法，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：前列腺增生癥(BPH)系前列腺組織異常增生而導(dǎo)致臨床出現(xiàn)一系列尿路梗阻的癥狀。臨床上主要引起下尿路梗阻，表現(xiàn)為尿頻、排尿困難和尿滯留等，長期的尿梗阻還可造成腎功能損害。該病是老年男性的常見病、多發(fā)病，發(fā)病年齡多見于50歲后，發(fā)病率可高達(dá)85%，60歲以上男性有70。/。以上會發(fā)生病理性BPH，組織學(xué)上證明幾乎所有80歲以上男性均有BPH的病變。根據(jù)臨床表現(xiàn)，本病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)"癃閉"范疇，以小便不利，點(diǎn)滴而短少為特征。病勢較緩者，稱為"癃"，小便閉塞，點(diǎn)滴不通，病勢較急者，稱為"閉"。目前治療BPH主要有手術(shù)治療和物治療兩種辦法。手術(shù)切除增生的前列腺，可以解除尿路阻塞癥狀，但其具有創(chuàng)傷性，且術(shù)后易并發(fā)尿失禁等癥狀，有病人難以接受。常用的治療藥物有雌、雄激素，5a-還原酶抑制劑與a-腎上腺素阻滯劑，其治療目的是縮小增大的前列腺及改善排尿障礙?，F(xiàn)有治療藥物尚有不同程度的副怍用。因此積極尋找理想的抗前列腺增生藥物很有必要。尿路感染為臨床常見疾病，包括腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、急性前列腺炎、泌尿系結(jié)石等，臨床以尿頻、尿急、尿痛為主要表現(xiàn)。隨著社會的進(jìn)步和發(fā)展，男科疾病尤其是前列腺疾病發(fā)病率呈現(xiàn)出4.63%的年增長率，并有逐年上升的趨勢。隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，生活方式的改變，腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺疾病等疾病發(fā)病率逐年遞增。西醫(yī)學(xué)多采用抗菌藥物治療，但并未減少尿路感染的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和再感染率，且常引起毒副作用及抗藥性。尿路感染疾病，長期治療不愈，會給患者帶來各方面的危害生理功能障礙，嚴(yán)重者甚至?xí)斐刹糠稚砉δ艿膯适?；影響生育；發(fā)泌尿系結(jié)石；發(fā)惡性病變；致泌尿系及其它全身疾??；致夫妻交叉感染，病及其他家庭成員。不少人對尿路感染的治療缺乏全面的了解，以為消消炎、吃點(diǎn)抗菌素就行了。尿路感染實(shí)際上是較難治療的疾病，治療不及時(shí)或治療方法不恰當(dāng)會使其走入越治越難的怪圈。其原因有以下幾種發(fā)病初期治療不規(guī)律；病情反復(fù)，長期炎性損害；免疫力低下；尿路梗阻、畸形影響正常的尿液引流。為了開發(fā)出能有效治療前列腺疾病、尿路感染等的中藥，申請人進(jìn)行了大量的探索和研本發(fā)明的目的在于提供一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物及其制備方法。本發(fā)明選用豬鬃草和四季紅為主要原料藥，或者與白花蛇舌草、一點(diǎn)紅、荔枝草配伍使用，具有清熱利濕，散瘀消腫，利尿通淋的功效，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的治療前列腺疾病及尿路感染等的中藥新藥。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，主要是由下列重量比例的原料藥制成豬鬃草30%70%和四季紅30%70%。各原料藥的用量優(yōu)選為豬鬃草30g、四季紅30g。該藥物的制備方法為取豬鬃草和四季紅，加水煎煮14次，每次煎煮13小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.25的浸膏，然后加入適量輔料制成不同的制劑。本發(fā)明的藥物組分也可以是豬鬃草20%40%、四季紅20%40%、白花蛇舌草10%30%、一點(diǎn)紅l0%30%、荔枝草10%20%。各組分的用量優(yōu)選為豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g。該藥物的制備方法為取豬鬃草、四季紅、白花蛇舌草和荔枝草，加水煎煮14次，每次煎煮13小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.25的浸膏，然后加入適量輔料制成不同的制劑。本發(fā)明所述的藥物制劑為湯劑、顆粒劑、散劑、口服液、糖漿劑、膏滋、丸劑、片劑、硬膠囊、軟膠囊或其它口服劑型。本發(fā)明的方解豬鬃草淡，涼；清熱解毒，利尿消腫；用于感冒發(fā)熱，咳嗽咯血，肝炎，腸炎，痢疾，尿路感染，急性腎炎，乳腺炎；外用治疔瘡，燒燙傷。四季紅味苦、辛，性涼，歸腎、膀胱經(jīng)；功能清熱利濕，解毒止痛，活血散瘀，利尿通淋；用于腎盂腎炎，膀胱炎，尿路結(jié)石，盆腔炎、前列腺炎。白花蛇舌草甘、微苦，寒；歸心、肺、肝、脾、大腸經(jīng);功能清熱解毒，利尿消癰；用于腸癰，咽喉腫痛，濕熱黃膽，小便不利等。一點(diǎn)紅辛、微苦，涼；清熱解毒，消腫利尿；用于痢疾，腹瀉，尿路感染，上呼吸道感染，便血，腸疽癰，目赤，喉蛾，疔瘡腫毒。荔枝草苦、辛，涼；清熱解毒，利尿消腫，涼血止血；用于扁桃體炎，肺結(jié)核咯血，支氣管炎，腹水腫脹，腎炎水腫，崩漏，便血，血小板減少性紫癜；外用治癰腫，痔瘡腫痛，乳腺炎，陰道炎。濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀積內(nèi)阻型前列腺疾病及尿路感染的基本病機(jī)變化為濕熱下注，膀胱滯塞，氣不下行，尿頻、尿急，尿少而黃赤，莖中灼熱刺痛；或濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，膀胱氣化不利，故小便灼熱刺痛，頻數(shù)短澀，痛引腹中；瘀阻膀胱、水道閉塞，小便努責(zé)難出，尿細(xì)如線，甚或小便閉塞點(diǎn)滴全無。治療大法當(dāng)以清熱利濕散瘀通淋為主。本方以豬鬃草為主藥，豬鬃草苦涼，清熱利尿消腫；配以四季紅活血散瘀，利尿通淋；白花蛇舌草清熱利尿消癰；一點(diǎn)紅清熱解毒，活血消腫，利尿；荔枝草清熱解毒、涼血利尿。諸藥合用，使熱得清、濕得除，腎與膀胱氣化得利，水道通暢；涼血止血，可使膀胱濕熱灼熱傷血絡(luò)得解。熱清濕祛，瘀積消散，水道通暢則尿頻、尿急、小便不利及黃赤、尿道灼熱澀痛等諸癥自解。本發(fā)明的功能主治本發(fā)明藥物具有清熱利濕，散瘀消腫，利尿通淋之功效，用于濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀積內(nèi)阻所致的前列腺疾病及尿路感染；癥見尿頻、尿急、小便不利及黃赤、尿道灼熱澀痛等。為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物具有良好的治療效果，申請人進(jìn)行了一系列試驗(yàn)研究，具體如下一、初步藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)單位遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。采用動物實(shí)驗(yàn)，對本發(fā)明藥物體外抗菌、抗炎作用進(jìn)行了藥效學(xué)初篩，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，清潔級，體重18-22g，由重慶中藥研究院實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號SCXK(渝)20020014。1.2藥品與試劑受試藥本發(fā)明藥物為貴陽春科藥業(yè)研發(fā)有限公司提供，規(guī)格4包X100g，臨床用法與用量一日三次，1.5g/次，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用。二甲苯為重慶化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號20060104。1.3實(shí)驗(yàn)器材BS110S精密電子天平(北京賽多利斯股份公司)，SHA-C控溫水浴震蕩器(深圳天南海北實(shí)業(yè)公司)，計(jì)時(shí)器(貴陽恒因生物公司)。2、方法與結(jié)果2.1體外抗菌試驗(yàn)2.1.l方法采用體外抗菌試驗(yàn)，測定受試藥對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌、新生隱球菌、糞鏈球菌的最低抗菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)。(1)根據(jù)不同菌種選用不同培養(yǎng)基。(2)將本發(fā)明藥物稀釋制成不同藥物濃度的培養(yǎng)基。(3)分別定量接種不同的試驗(yàn)菌進(jìn)行培養(yǎng)，觀察測定管內(nèi)能抑制該菌生長的MIC。2.1.2結(jié)果體外抑菌試驗(yàn)顯示，本發(fā)明藥物在較低濃度(lmg/ml-3mg/ml)對變形桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有顯著的抑菌作用。本發(fā)明藥物52mg/ml仍然對白色念珠菌和新生隱球菌沒有抑菌作用。表l本發(fā)明藥物的抑菌作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.2.對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響2.2.1方法取小鼠50只，體重為2022g，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為空白對照組、本發(fā)明藥物(低劑量、中劑量、高劑量)組，陽性藥組。灌胃給予生理鹽水，不同濃度受試藥本發(fā)明藥物(0.5g/kg、1.5g/kg、3.0g/kg)和陽性藥(通淋舒顆粒:1.86g/kg)，給藥容積10ml/kg，連續(xù)給藥5d，每天一次，末次給藥lh后，將動物右耳前后兩面涂二甲苯0.02ml/只，左耳不做任何處理。4h后將動物斷椎處死，剪下雙耳，用9mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，精密電子天平稱重，每鼠右耳重量減去左耳重量為腫脹程度，并按公式計(jì)算腫脹抑制率。試驗(yàn)結(jié)果以平均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，結(jié)果采用t檢驗(yàn)，P〈0.05顯示具有顯著性。2.2.2結(jié)果表2結(jié)果顯示，與對照組比較，本發(fā)明藥物中劑組和高劑量組對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯抑制作用，腫脹度明顯減少；本發(fā)明藥物低劑量組對二甲苯致小鼠耳腫脹有一定的抑制作用趨勢，但與對照組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3、結(jié)論3.l本發(fā)明藥物在體外抗菌實(shí)驗(yàn)中，對生殖道等常見致病菌大腸桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌、糞鏈球菌有抗菌作用，提示本發(fā)明藥物對上述致病菌所致尿路感染等能產(chǎn)生防治作用。3.2本發(fā)明藥物1.5g/kg和3.0g/kg對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹產(chǎn)生明顯的抑制作用，提示該藥有抑制急性炎癥滲出作用。二、處方篩選試驗(yàn)采用動物實(shí)驗(yàn)，對本發(fā)明不同配方的體外抗菌、抗炎作用進(jìn)行了對比實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，清潔級，體重18-22g。1.2藥品與試劑受試藥本發(fā)明組方l(豬鬃草+四季紅一水提物)、組方2(豬鬃草+四季紅+白花蛇舌草+—點(diǎn)紅+荔枝草一水提物)，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用；二甲苯1.3實(shí)驗(yàn)器材BS110S精密電子天平，SHA-C控溫水浴震蕩器，計(jì)時(shí)器。2、方法與結(jié)果2.1體外抗菌試驗(yàn)2.1.l方法采用體外抗菌試驗(yàn)，測定受試藥對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、大腸桿菌、類鏈球菌的最低抗菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)。2.1.2結(jié)果體外抑菌試驗(yàn)顯示，本發(fā)明不同組合配方對金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、糞鏈球菌均有抑菌作用。試驗(yàn)對比結(jié)果分別見表3、表4、表5、表6、表7表3本發(fā)明不同組合對金黃色葡萄球茴的抑茵作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5本發(fā)明不同組合對變形桿菌的抑菌作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表6本發(fā)明不同組合對大腸桿菌的抑菌作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表7本發(fā)明不同組合對異鏈球菌的抑菌作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.2.對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響2.2.1方法取小鼠40只，體重為2022g，隨機(jī)分為2組，每組10只，分別為本發(fā)明組方l、組方2。灌胃給予生理鹽水，給藥濃度受試藥2組均為1.5g/kg，給藥容積10ml/kg，連續(xù)給藥5d，每天一次，末次給藥lh后，將動物右耳前后兩面涂二甲苯0.02ml/只，左耳不做任何處理。4h后將動物斷椎處死，剪下雙耳，用9mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，精密電子天平稱重，每鼠右耳重量減去左耳重量為腫脹程度，并按公式計(jì)算腫脹抑制率。試驗(yàn)結(jié)果以平均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，結(jié)果采用t檢驗(yàn)，P〈0.05顯示具有顯著性。2.2.2結(jié)果如表8所示，各組比較，本發(fā)明組方1和組方2對二甲苯致小鼠耳腫脹均有一定的抑制作用，但本發(fā)明組方2優(yōu)于組方1。表8本發(fā)明不同組合對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>3、結(jié)論3.1本發(fā)明不同組合配方在體外抗菌對比實(shí)驗(yàn)中，各組合配方均對泌尿生殖道等常見致病菌大腸桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌有抗菌作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示組方2(豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g)對上述致病菌所致泌尿道感染等能產(chǎn)生更好的防治作用。3.2本發(fā)明不同組合配方在對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響實(shí)驗(yàn)中，各組合均對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹產(chǎn)生一定的抑制作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明組方2(豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g)對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹產(chǎn)生較明顯的抑制作用，提示該組合配方具有較好的抗炎作用。三、主要藥效學(xué)試驗(yàn)(一)抗炎消腫、除濕利尿及解熱降溫作用試驗(yàn)1、采用動物模型觀察本發(fā)明藥物抗炎消腫、除濕利尿及解熱降溫作用，并以前列倍喜膠囊作為對照。結(jié)果表明(1)本發(fā)明藥物三個(gè)劑量組(2.0、1.0、0.5g/kg)灌胃給藥對巴豆油所致耳腫脹有抑制作用，與對照組相比有顯著差異；(2)本發(fā)明藥物二個(gè)劑量組(1.0、0.5g/kg)，對醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，以及對小鼠瓊脂足腫脹有抑制作用，與對照組比較有顯著差異；(3)本發(fā)明藥物還具有除濕利尿作用，不同劑量(1.5、0.75、0.4g/kg)灌胃給藥，均使大鼠尿量增加，其中高劑量組(1.5g/kg)作用較明顯；(4)本發(fā)明藥物0.75、0.4g/kg灌胃給藥，使兔子發(fā)熱體溫降低，與對照組相比有顯著差異。2、實(shí)驗(yàn)?zāi)康谋緦?shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明藥物對動物的抗炎消腫、除濕利尿及解熱等作用。3、受試藥物本發(fā)明提取物，貴陽春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司；批號2007001，為棕褐色粉末。配制方法用蒸溜水配成所需濃度的混懸液。4、動物來源及種屬Wistar種大鼠，昆明種小鼠，日本大耳兔，體重小鼠1825g;大鼠250280g;兔l.52.5kg。性別雌雄兼有。動物總數(shù)小鼠140只；大鼠50只;兔20只。5、試驗(yàn)內(nèi)容5.1本發(fā)明藥物抗炎作用5.1.1對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響，取小鼠50只隨機(jī)分成5組，按表8劑量灌胃給藥，每日1次，連續(xù)3日，末次給藥后l小時(shí)用2X巴豆油0.03ml涂抹右耳廓，左耳廓作對照，4小時(shí)后處死動物，以直徑8mm打孔器取雙耳對稱的耳片，稱重，以左右兩耳重量差為腫脹指標(biāo)。5.1.2對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響。取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，按表9劑量灌胃給藥，每日1次，連續(xù)5日，末次給藥后1小時(shí)尾靜脈注射0.5%伊文思藍(lán)生理鹽水溶液0.lml/10g，隨即腹腔注射0.6X醋酸溶液0.2ml/只，30分鐘處死動物并剪開腹腔，用生理鹽水8ml沖洗腹腔，收集洗液、離心，取上清液于590nm處比色，記錄光密度值。5.1.3對小鼠瓊脂足腫脹影響。取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，按表10-2劑量給藥，每日l次，連續(xù)5日，末次給藥后l小時(shí)于每鼠右足跖腱膜下注入2X瓊脂0.03ml致腫，4小時(shí)后于踝關(guān)節(jié)上O.5mm處剪下兩后足稱重，以重量差作為腫脹程度指標(biāo)。5.2本發(fā)明藥物對大鼠除濕作用(利尿試驗(yàn))取大鼠50只，隨機(jī)分為5組，禁食15小時(shí)(不禁水)，實(shí)驗(yàn)時(shí)按表ll所示劑量灌胃給藥，陽性對照組用氫氯噻嗪灌服，同時(shí)各組動物均以5X葡萄糖鹽水2.5ml/10g腹腔注射。并壓迫下腹部，使膀胱內(nèi)余尿排出，然后放入代謝籠，收集給藥后5小時(shí)尿量，進(jìn)行組間比較。5.3本發(fā)明藥物對兔的解熱作用，取經(jīng)測體溫篩選的兔子20只，隨機(jī)分為4組，選測肛溫2次，取其均值作為正常體溫，按表12所示劑量每日灌胃給藥1次，連續(xù)3日，末次給藥后l小時(shí)，各兔由靜脈注射傷寒、副傷寒疫苗5ml/kg，以后每小時(shí)測肛溫l次，比較各組動物體溫變化。6、劑量設(shè)置及給藥途徑本發(fā)明藥物按人用臨床日劑量推導(dǎo)至小鼠、大鼠及兔用量(成人用量1.5g/次、4.5g/日、0.075g/kg)6.1小鼠實(shí)驗(yàn)所用劑量本發(fā)明高劑量組2.0g/kg(po);本發(fā)明中劑量組1.0g/kg(pO);本發(fā)明低劑量組0.5g/kg(pO);陰性對照組等容量生理鹽水(po);陽性對照組前列倍喜膠囊O.5g/kg(po)。6.2大鼠實(shí)驗(yàn)所用劑量本發(fā)明高劑量組1.5g/kg(po);本發(fā)明中劑量組0.75g/kg(pO);本發(fā)明低劑量組0.4g/kg(pO);陰性對照組等容量生理鹽水(po);陽性對照組氫氯噻嗪25mg/kg(po)。6.3兔子實(shí)驗(yàn)所用劑量本發(fā)明高劑量組0.75g/kg(po);本發(fā)明低劑量組0.4g/kg(po);陰性對照組等容量生理鹽水(po);陽性對照組氨基比林100mg/kg(po)。7、試驗(yàn)對照陰性對照等容量生理鹽水(NS);陽性對照前列倍喜膠囊，貴州太和制藥。8、實(shí)驗(yàn)結(jié)果8.1對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響由表9結(jié)果所示，本發(fā)明藥物(2.0、1.0、0.5g/kg)灌胃給藥，能抑制巴豆油所致耳腫脹，與對照組相比均有顯著差異(p〉0.05)。表9本發(fā)明藥物對小鼠耳腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>8.2對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響表10-1結(jié)果表明本發(fā)明藥物2.0、1.0g/kg灌胃給藥，能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，與對照組比較有顯著差異性(p〈0.05)。表10-1本發(fā)明藥物對小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響(Z±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>8.3對小鼠瓊脂足腫脹的影響結(jié)果(表10-2)表明本發(fā)明藥物(2.0、1.0g/kg)灌胃每藥，對小鼠瓊脂足腫脹有抑制作用，與對照組相比有顯著差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>8.4本發(fā)明藥物對大鼠除濕作用結(jié)果(表ll)表明本發(fā)明藥物各劑量組灌服給藥均具有明顯除濕作用，各組尿量均明顯增加，與對照組相比有顯著差異性，其中高劑量組(1.5g/kg)作用較明顯。表ll本發(fā)明藥物對大鼠除濕作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>8.5本發(fā)明藥物對兔的解熱作用結(jié)果(表12)表明本發(fā)明藥物(1.5、0.75、0.4g/kg)灌胃給藥能使兔子發(fā)熱體溫降低，與對照組比較有顯著差異(P〈0.05)，表明本發(fā)明藥物具有解熱降溫作用。表12本發(fā)明藥物對兔的解熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與對照相比氺P〈0.05，**P〈0.01。9、實(shí)驗(yàn)結(jié)論9.1本發(fā)明藥物具有抗炎消腫作用①以2.0、1.0、0.5g/kg灌胃給藥能抑制巴豆油所致的耳腫脹；②以1.0、0.5g/kg灌胃給藥能抑制瓊脂足腫脹；③本發(fā)明藥物1.0、0.5g/kg灌胃給藥可減輕醋酸所致腹腔毛細(xì)血管滲出。以上作用與對照組相比均有顯著差異(p〈0.05)。9.2本發(fā)明藥物具有除濕利尿作用本發(fā)明藥物采用不同劑量(1.5、0.75、0.4g/kg)灌胃給藥能使鼠尿量增加，與對照組相比有顯著差異性。9.3本發(fā)明藥物具有解熱降溫作用本發(fā)明藥物不同劑量灌胃給藥能使兔子發(fā)熱體溫降低，與對照組相比有顯著差異。(二)丙酸睪酮致前列腺增生試驗(yàn)1.原理前列腺是雄激素依賴器官，前列腺的生長依賴于體內(nèi)雄激素的存在，動物去睪丸后體內(nèi)雄激素水平降低.可使前列腺萎縮，動物給予雄激素后可引起外源性的前列腺增生，皮下注射丙酸睪酮(testosteronepropionate)可復(fù)制前列腺增生動物模型。2、方法2.l大鼠法實(shí)驗(yàn)用4周齡雄性大鼠，體重約50100g。乙醚麻醉后，在無菌條件下手術(shù)切除雙側(cè)睪丸l周后，肌肉或皮下注射溶解于橄欖油(oliveoil)的丙酸睪酮(testosteronepropionate)0.5mg/(0.lml只)，同時(shí)開始藥物處理，連續(xù)12周后，于末次用藥24小時(shí)后處死動物，仔細(xì)剖取各葉前列腺、精囊稱重，得平均值進(jìn)行組間(空白對照組、模型組、模型加藥物組)比較。(1)受試藥物本發(fā)明提取物，貴陽春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司；批號2007001，為棕褐色粉末。配制方法用蒸溜水配成所需濃度的混懸液。(2)動物來源及種屬Wistar種大鼠，體重250280g;性別雄性。動物總數(shù)50只。(3)劑量:本發(fā)明高劑量組1.5g/kg(po);本發(fā)明中劑量組0.75g/kg(po);本發(fā)明低劑量組0.4g/kg(po);陰性對照組等容量生理鹽水(po);陽性對照組前列倍喜膠囊1.5g/kg(po)。(4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表13結(jié)果所示，本發(fā)明藥物(1.5、0.75、0.4g/kg)灌胃給藥，能抑制丙酸睪酮致前列腺增生，與對照組相比均有顯著差異(P>0.05)。表13本發(fā)明藥物對大鼠丙酸睪酮致前列腺增生的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.2小鼠法實(shí)驗(yàn)用8周齡性成熟雄性小鼠，體重約30g每天皮下往射丙酸睪酮5mg/kg，同時(shí)進(jìn)行藥物處理，連續(xù)3周后，仔細(xì)剖取前列腺各葉.稱取濕重。(1)受試藥物本發(fā)明提取物，貴陽春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司；批號2007001，為棕褐色粉末。配制方法用蒸溜水配成所需濃度的混懸液。(2)動物來源及種屬昆明種小鼠，體重1825g;性別雄性。動物總數(shù)50只。(3)小鼠實(shí)驗(yàn)所用劑量:本發(fā)明高劑量組2.0g/kg(po);本發(fā)明中劑量組1.0g/kg(pO);本發(fā)明低劑量組0.5g/kg(pO);陰性對照組等容量生理鹽水(po);陽性對照組前列倍喜膠囊3.0g/kg(po)。(4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表14結(jié)果所示，本發(fā)明藥物(2.0、1.0、0.5g/kg)灌胃給藥，能抑制丙<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2.3結(jié)論本發(fā)明藥物具有抑制前列腺增生作用。四、急性毒性實(shí)驗(yàn)摘要觀察本發(fā)明藥物對小鼠的急性毒性。小鼠單次灌胃給藥無死亡，無法求出半數(shù)致死量，采用最大給藥量75g/kg.d—1(l日三次灌胃)連續(xù)觀察14天，未見小鼠死亡，一般狀況良好，無異常發(fā)現(xiàn)，表明本發(fā)明藥物對小鼠急性毒性甚低。1.實(shí)驗(yàn)材料1.1動物昆明種小鼠，體重1822g。由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動物研究室提供，合格證號SCXK(渝)20020004。1.2藥物本發(fā)明藥粉。實(shí)驗(yàn)前用研缽磨成細(xì)粉，用蒸餾水配制成混懸液備用。2.方法2.1測定半數(shù)致死量(LD5o):雌性小鼠40只，體重1822g，隨機(jī)分成4組(10只/組):分別為本發(fā)明藥物19.2g/kg.d—、21.2g/kg.d—、23.lg/kg.d—、25g/kg.d—1(最大混懸濃度)，禁食(不禁水)12小時(shí)后單次灌胃給藥，每次0.4ml/10g，觀察小鼠的一般情況(體重變化、飲食、皮毛、行為、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情況，連續(xù)觀察14天。2.2最大給藥量實(shí)驗(yàn)雌性小鼠20只，體重1822g，給藥容積O.4ml/10g，75g/kg.d—工分三次灌胃給藥，觀察小鼠的一般活動情況及死亡數(shù)，連續(xù)觀察14天。3.結(jié)果3.1本發(fā)明藥物各組小鼠試驗(yàn)期間未見死亡，一般狀況良好(體重、飲食、皮毛、行為、分泌物、排泄物等)，無法求出LD50。3.2采用最大給藥量75g/kg.d—1(約相當(dāng)于臨床每日給藥量的250倍)灌胃，試驗(yàn)期間小鼠體重均增加(見表15)，飲食及活動正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未見異常分泌物，給藥后僅第l天呈褐色軟便，小便未見異常。分組動物數(shù)(只)給藥前〔S)給藥后1周〔S)給藥后2周(g)本發(fā)明制劑(75由.d-1)2020.0±1.522.5±1.024.5±1.3五、長期毒性試驗(yàn)SD大鼠連續(xù)灌胃給予本發(fā)明藥物2.3g/kg、11.5g/kg、23.0g/kg，3個(gè)月，觀測給藥期間和停藥恢復(fù)期2周的毒性。每天觀察給藥后大鼠的飲食、活動、體重、攝食量。于給藥3個(gè)月和停藥2周(恢復(fù)期)定期測定動物的血液學(xué)、血清生化學(xué)，并進(jìn)行剖檢和組織病理學(xué)檢査。結(jié)果表明，本發(fā)明藥物2.3g/kg、11.5g/kg、23.0g/kg，灌胃給藥3個(gè)月對大鼠無明顯的毒性。(1)動物SD大鼠(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供，實(shí)驗(yàn)動物合格證號SCXK(渝)2002003)，級別清潔級，購入日期2007年3月12日。動物數(shù)SD大鼠80只。體重給藥前l(fā)周的體重范圍220士20g。健康狀況給藥前1周，觀察大鼠一般狀況，未見異常。飼養(yǎng)條件清潔級動物房，溫度22士3'C，每籠飼養(yǎng)5只大鼠。飼料鈷6G放射滅菌大鼠用顆粒飼料(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院動物中心提供)。喂食每日自由攝食。飲用水自來水經(jīng)滅菌后，動物從飲水瓶中自由攝取。(2)分組和給藥分組按體重80只大鼠分為4組，分別為對照組、高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組20只。分組方法按體重均衡分組。給藥期每周6天，連續(xù)給藥3個(gè)月。給藥方式灌胃給藥，20ml/kg，每天一次(早上8點(diǎn))?；謴?fù)期停止給藥后，每天觀測一次，連續(xù)2周。(3)劑量劑量組別低劑量組2.3g/kg(相當(dāng)于臨床用量5倍)，中劑量組11.5g/kg(相當(dāng)于臨床用量的25倍)，高劑量組23.0g/kg(相當(dāng)于臨床用量的50倍)，空白對照組給予同體積蒸餾水。設(shè)計(jì)依據(jù)本發(fā)明藥物小鼠灌胃未測出小鼠LD5()，采用最大容積給藥。本發(fā)明藥物對大鼠作用的有效劑量為O.5g/kg。根據(jù)研發(fā)者提供的臨床人擬給藥量每人每天為4.5g，按公斤體重計(jì)算為O.0375g/kg.d。本發(fā)明藥物3個(gè)月長期毒性給藥劑量計(jì)算根據(jù)體表面積折算，大鼠劑量為2.3g/kg、11.5g/kg、23.0g/kg，分別為臨床給藥量的5、25、50倍(4)設(shè)計(jì)依據(jù)本發(fā)明藥物小鼠灌胃未測出小鼠LD5()，采用最大容積給藥。本發(fā)明藥物對大鼠作用的有效劑量為O.5g/kg。根據(jù)研發(fā)者提供的臨床人擬給藥量每人每天為2.25g，按公斤體重計(jì)算為O.0375g/kg.d。本發(fā)明藥物3個(gè)月長期毒性給藥劑量計(jì)算根據(jù)體表面積折算，大鼠劑量為2.3g/kg、11.5g/kg、23.Og/kg，分別為臨床給藥量的5、25、50倍。(5)觀察內(nèi)容一般狀態(tài)的觀察從購入動物日起到停藥恢復(fù)期結(jié)束，通常每天觀察一次，但給藥期間每天觀察2-3次。給藥前、后全部實(shí)驗(yàn)動物。體重測定給藥前、給藥開始直至停藥恢復(fù)期結(jié)束，每周測定體重l次。另外，在解剖前先測定動物的體重。給藥前和給藥后全部動物。攝食量測定給藥前1周、給藥開始，直至停藥恢復(fù)期結(jié)束，每周l次測定攝食量(24小時(shí)食物消耗量)。每周二上午9時(shí)將每籠(5只大鼠)的飼料取出，并放入500克飼料。周三上午9時(shí)將每籠(5只大鼠)剩余飼料取出，稱量并計(jì)算每天平均每只大鼠攝食量(g/rat/d)。給藥前和給藥后全部動物。采血和標(biāo)本制備給藥后3個(gè)月和恢復(fù)期結(jié)束的每次剖檢前摘單眼球法采血，進(jìn)行凝血時(shí)間、血液學(xué)、血清生化等標(biāo)本制備和檢査。血液學(xué)檢査進(jìn)行l(wèi)l項(xiàng)指標(biāo)，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、凝血時(shí)間，血細(xì)胞檢査。血清生化檢査采用全血經(jīng)離心所得血清，進(jìn)行l(wèi)l項(xiàng)生化指標(biāo)(AST，ALT，ALP，GLU，BUN，TCHO，TBIL，CRE，TP，ALB，A/G)的觀使。尸檢試驗(yàn)全部實(shí)驗(yàn)組動物(包括實(shí)驗(yàn)期間死亡動物)進(jìn)行剖檢。尸檢試驗(yàn)在給藥3個(gè)月和停藥2周時(shí)進(jìn)行，采用切斷頸動脈放血處死大鼠。解剖肉眼檢査和稱臟器重量解剖時(shí)肉眼仔細(xì)觀察各臟器和組織的異常變化。稱重的器官心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺(含甲狀旁腺)，并計(jì)算臟器重量系數(shù)(臟器重/體重X100。/。)。組織和器官的固定固定的組織器官如下腦、心、肝、脾、肺、腎、胰腺、腎上腺、甲狀腺、胸腺、淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸及病變部位等。組織病理學(xué)檢査臟器和組織經(jīng)福爾馬林固定12小時(shí)后，換新福爾馬林繼續(xù)固定48小時(shí)，胃組織修塊為沿胃小彎縱行分別修46塊約2cm長的組織，包括噴門、胃小彎、胃大彎、幽門、十二指腸及前胃。組織經(jīng)常規(guī)脫水，石蠟包埋，切5yM薄片，HE染色，光鏡檢査。(6)試驗(yàn)結(jié)果①一般狀況對照組在3個(gè)多月的實(shí)驗(yàn)過程中，對照組20只大鼠進(jìn)食與活動狀況正常，未發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象。低劑量組(2.3g/kg):在整個(gè)試驗(yàn)過程中，20只大鼠進(jìn)食與活動狀況正常，未發(fā)現(xiàn)呼吸、嘔吐、流涎、腹瀉等異常現(xiàn)象。中劑量組(11.5g/kg):僅4號大鼠6周時(shí)發(fā)現(xiàn)鼻紅色分泌物，三天后自行恢復(fù)正常，其余大鼠無異常。高劑量組(23.0g/kg):1號大鼠于給藥后第2周發(fā)現(xiàn)腹瀉，二天后自行恢復(fù)正常，其它均未出現(xiàn)異常。②體重在整個(gè)試驗(yàn)過程中，各給藥組大鼠的體重增長均正常。與對照組比較，未見明顯差異，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的體重變化。③攝食量在整個(gè)試驗(yàn)過程中，大鼠的攝食量與對照組比較，未見明顯差異，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的攝食量變化。④對血液學(xué)的影響給藥3個(gè)月血液學(xué)檢査給藥3個(gè)月血液學(xué)11項(xiàng)指標(biāo)(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和凝血時(shí)間)檢査結(jié)果。白細(xì)胞總數(shù)本發(fā)明高劑量組白細(xì)胞總數(shù)為4.53X109/L，比對照組5.80X1(^/L有所減少，但無顯著差異。PLT:本發(fā)明高劑量組的血小板數(shù)為762.58X109/L，比對照組1024.17Xl(^/L明顯減少(P〈0.05);中劑量、低劑量組與對照組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其它血液學(xué)指標(biāo)，給藥組與對照組比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。停藥恢復(fù)期血液學(xué)檢査停止給藥后2周，血液學(xué)上述ll項(xiàng)指標(biāo)檢査結(jié)果。給藥組與對照組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。⑤對血清生化的影響給藥3個(gè)月血清生化變化給藥3個(gè)月(12周)檢査血清生化ll項(xiàng)指標(biāo)(AST,ALT,ALP，GUJ，BUN，TCHO，TBIL，CRE，TP，ALB，A/G)。Na:本發(fā)明高劑量(23.0g/kg)組的血清Na為175.33mmol/L、中劑量(11.5g/kg)組的Na+為170.08mmol/L，明顯高于對照組143.08mmol/L(P〈0.05)，低劑量組與對照組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TBLL:本發(fā)明高劑量組(23.0g/kg)的總膽紅素為2.47ymol/L，明顯低于對照組(5.84ymol/L，P〈0.05);中、低劑量組與對照組比較無明顯差異。GLU:本發(fā)明低劑量組(2.3g/kg)的血糖為7.78mmol/L，明顯高于對照組5.86mmol/L(P〈0.05)，但中、高劑量組未見明顯變化。其它項(xiàng)血清生化指標(biāo)，給藥組與對照組比較未見明顯差異。停藥恢復(fù)期血清生化檢察停止給藥后2周，檢査血清生化ll項(xiàng)指標(biāo)(AST,ALT,ALP，GUJ，BUN，TCHO，TBIL，CRE，TP,ALB，A/G)。TBLL:本發(fā)明高劑量組TBLL為6.55±0.93、中劑量組為5.51±0.82，均明顯高于比對照組的3.32±0.93(P〈0.05)。TG:本發(fā)明高劑量組TG含量為l.12mmol/L、中劑量組為l.03mmol/L，均略高于對照組(0.77mmol/L)，但無顯著差異(P〉0.05)。其它血清生化指標(biāo)，給藥組與對照組比較未見明顯差異。⑥系統(tǒng)尸解解剖時(shí)肉眼檢査各個(gè)階段(3個(gè)月、恢復(fù)期)的所有動物的組織、器官的異常情況。給藥3個(gè)月系統(tǒng)尸解對照組12只大鼠被毛光滑，頭部器官、會陰部均未見異常，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、睪丸、附睪、前列腺、甲狀腺、胸腺、腸系膜淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、氣管、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胸腔及腹腔均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變?？瞻讓φ战M12只大鼠中1只動物見肝囊腫，其余未見異常。高劑量組(23.0g/kg):12只大鼠中僅1只脾大外，其余各臟器和組織未見異常。中劑量組(11.5g/kg):12只大鼠中2只脾大外，其余各臟器和組織未見異常。低劑量組(2.3g/kg):12只大鼠中1只動物雙腎囊腫外，其余各臟器和組織未見異常?；謴?fù)期系統(tǒng)尸解對照組8只大鼠被毛光滑，頭部器官、會陰部均未見異常，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、睪丸、附睪、前列腺、甲狀腺、胸腺、腸系膜淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、氣管、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胸腔及腹腔均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變。高劑量組(23.0g/kg):8只大鼠被毛光滑，頭部器官、會陰部均未見異常，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、睪丸、附睪、前列腺、甲狀腺、胸腺、腸系膜淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、氣管、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胸腔及腹腔均未均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變。中劑量組(11.5g/kg):8只大鼠中1例見胸腺較小。8只大鼠被毛光滑，頭部器官、會陰部均未見異常，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、睪丸、附睪、前列腺、甲狀腺、胸腺、腸系膜淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、氣管、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胸腔及腹腔均未見到肉眼病變。低劑量組(2.3g/kg):8只大鼠被毛光滑，頭部器官、會陰部均未見異常，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、睪丸、附睪、前列腺、甲狀腺、胸腺、腸系膜淋巴結(jié)、膀胱、胸骨、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、氣管、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、胸腔及腹腔均未見到肉眼病變。⑦對臟器重量的影響給藥3個(gè)月臟器重量變化脾臟本發(fā)明中劑量組(11.5g/kg)平均脾臟重量為1.35士0.69(g)，比對照組0.63±0.13(g)明顯增加(P〈0.05);高劑量組、低劑量組與對照組比較無明顯差異。胸腺本發(fā)明中劑量組(11.5g/kg組)平均胸腺重量為O.18g，比對照組(0.24g)明顯減少(P〈0.05)。給藥各組的其它臟器(心臟、肺、腦、肝臟、腎臟、腎上腺、甲狀腺、睪丸、附睪、前列腺)重量與對照組無明顯差異。停藥恢復(fù)期臟器重量的檢測本發(fā)明藥物給藥各組停藥2周，大鼠臟器重量與對照組無明顯差異。(7)本發(fā)明藥物用藥3個(gè)月對SD大鼠的毒性作用①對攝食量和體重增長的影響大鼠分別灌胃本發(fā)明藥物2.3g/kg、11.5g/kg、23.0g/kg連續(xù)3個(gè)月，其體重增長率和攝食量與空白對照組比較均未見明顯差異，說明本發(fā)明藥物在l.15gll.5g/kg范圍內(nèi)對攝食和體重增長無明顯影響。②對血液學(xué)的影響在給藥3個(gè)月(12周)的血液學(xué)ll項(xiàng)指標(biāo)(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和凝血時(shí)間)檢査結(jié)果和分析如下白細(xì)胞總數(shù)本發(fā)明高劑量組的白細(xì)胞總數(shù)為4.53X10y/L，比對照組5.80X107L有所減少，但無顯著差異(P>0.05)。PLT:本發(fā)明高劑量組的血小板數(shù)為762.58X109/L，比對照組1024.17Xl(^/L明顯減少(P〈0.05);而本發(fā)明中劑量、低劑量組與對照組比較無明顯差異?；謴?fù)期高劑量組血小板數(shù)為697.25X109/L，比對照組939.25X1(^/L仍明顯減少(P〈0.05)。本發(fā)明高劑量組動物的用量遠(yuǎn)高于臨床用量，是臨床劑量的60倍，在臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意觀察。③對血清學(xué)的影響GLU:給藥12周，本發(fā)明低劑量組的血糖為7.78mmol/L，比對照組5.86mmol/L明顯升高；而本發(fā)明高劑量組、中劑量組與空白對照均無明顯差異，推測低劑量組血糖的升高可能與個(gè)別動物食量過大有關(guān)，且在停藥恢復(fù)期未見升高，故推測非藥物所致④對臟器重量的影響給藥12周，本發(fā)明中劑量組脾臟的重量1.35g，比對照組0.63g明顯增加；胸腺臟器的重量為O.18g，比對照組0.24g明顯減少，但高劑量組脾和胸腺沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化?；謴?fù)期各給藥組與空白對照組比較，各臟器指數(shù)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示，本發(fā)明中劑量組脾和胸腺重量的變化與藥物的毒性關(guān)系不大。⑤對組織病理學(xué)的影響用藥3個(gè)月，高、中劑量組可見A、少數(shù)動物發(fā)生肝組織少許脂肪變性和水樣變性，肝組織間質(zhì)內(nèi)見慢性炎細(xì)胞浸潤。B、少數(shù)動物發(fā)生氣管、支氣管粘膜及肺泡輕度慢性炎癥改變。C、個(gè)別動物淋巴結(jié)、腸粘膜及膀胱有炎癥變化。這些改變與對照組相似，均屬二級動物常見病變，與藥物的毒性關(guān)系不大。恢復(fù)期未見特殊改變。(5)結(jié)論大鼠灌胃給予本發(fā)明藥物2.3g/kg、11.5g/kg、23.0g/kg(分別相當(dāng)于臨床用量的5、25、50倍)，連續(xù)3個(gè)月的毒性研究結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對主要器官和組織未見明顯毒性。高劑量較長時(shí)間用藥組明顯減少血小板數(shù)，提示在臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意觀察。六、臨床資料(一)湯劑的臨床應(yīng)用1、用于前列腺增生(1)一般資料本發(fā)明湯劑在民間進(jìn)行了試用，經(jīng)收集整理用該組方治療前列腺增生32例，其中最小年齡52歲，最大年齡73歲；發(fā)病時(shí)間最短2年，最長14年；側(cè)葉增生24例，中葉增生8例，其中病發(fā)尿潴留3例，繼發(fā)前列腺感染者6例。(2)治療方法本組32例均以本發(fā)明煎劑為主方。處方組成豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g。用法為水煎，每日1劑，分3次服，連續(xù)服用l個(gè)月。(3)治療結(jié)果32例患者中，顯效14例，有效15例，無效3例。本治療總有效率為90.7%，療效較為滿意，說明本發(fā)明組方具有很好的開發(fā)價(jià)值。2、用于尿路感染(1)一般資料本發(fā)明湯劑在民間進(jìn)行了試用，經(jīng)收集整理用該組方治療尿路感染30例，其中尿路結(jié)石并發(fā)感染3例，急、慢性腎盂腎炎9例，急、慢性膀胱炎8例，急性尿道炎7例，急性前列腺炎3例。(2)治療方法本組30例均以本發(fā)明煎劑為主方。處方組成豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g。用法為水煎，每日1劑，分3次服，連續(xù)服用7劑(3)治療結(jié)果30例患者中，顯效16例，尿路感染癥狀全部消失，且在一月內(nèi)無復(fù)發(fā);有效12例，尿路感染癥狀基本消失，繼續(xù)服用該藥l療程，癥狀全部消失；無效2例，尿路感染癥狀無明顯改善，經(jīng)査2例患者有不同程度的尿路梗阻癥狀，可能是其治療失敗的原因。本治療總有效率為93.3%，療效較為滿意，說明本發(fā)明組方具有很好的開發(fā)價(jià)值。(二)制劑臨床應(yīng)用1、一般資料(1)病例情況觀察臨床60例患者，其中前列腺增生35例(均有不同程度的泌尿感染)，側(cè)葉增生23例，中葉增生12例。單純尿路感染25例；年齡最小24歲，最大72歲，平均X士S二37.2±11.6歲(2)病程情況前列腺增生發(fā)病時(shí)間最短l年，最長12年，天，最長3個(gè)月，平均X士S二9.16±11.54天。2、病例選擇2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)2.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)小便不利、尿少、小便努責(zé)難出。(2)尿道刺激癥尿頻、尿急、尿痛。(3)或有腰痛、下腹痛、血尿、發(fā)熱等。(4)或有小腹雙側(cè)壓痛、腎區(qū)叩痛。(5)中段尿常規(guī)檢査異常，白細(xì)胞+-++++，平均X士S二3.6士0.3年；單純尿路感染最短3或有膿細(xì)胞，紅細(xì)胞及少量蛋白。(6)清潔中段尿培養(yǎng)，細(xì)菌計(jì)數(shù)大腸桿菌》l萬/ml，其它細(xì)菌如球菌類》l千/ml以上(7)B超檢査，前列腺增生、肥大。2.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)屬"癃閉"范疇，以小便不利，點(diǎn)滴而短少為特征。(2)屬淋癥范疇，尿頻、尿急、尿道灼熱、淋漓不盡、或有少腹痛、腰痛、惡寒發(fā)熱、惡心嘔吐等。辯證為濕熱蘊(yùn)結(jié)。(3)舌質(zhì)紅，舌苔黃或黃膩，脈弦數(shù)或弦。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)需除外心肺嚴(yán)重疾患、結(jié)核、結(jié)石、急慢性腎炎、尿道綜合癥及中醫(yī)的尿濁等疾病。2.2癥狀積分癥狀明顯或較重++++4分癥狀一般++3分癥狀輕+2分癥狀輕微或偶爾出現(xiàn)階段+_l分無癥狀或癥狀消失-o分3、治療方法本發(fā)明膠囊劑，每次3粒，每日3次口服，前列腺增生以l個(gè)月為一療程；單純尿路感然14天為一療程；療效判定以一療程為準(zhǔn)。治療期間停用其它清熱解毒中藥與西藥抗生素等。4、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)痊愈臨床癥狀完全消失，小便正常，增生、肥大消失，尿常規(guī)檢査正常，中段尿培養(yǎng)陰性。顯效臨床癥狀基本消失，小便基本正常，增生、肥大基本消失，尿常規(guī)檢査基本正常，中段尿培養(yǎng)陰性，癥狀積分下降75%。有效臨床癥狀改善，小便不利明顯好轉(zhuǎn)，增生、肥大明顯好轉(zhuǎn)，尿常規(guī)檢査明顯好轉(zhuǎn)，尿培養(yǎng)明顯好轉(zhuǎn)但未轉(zhuǎn)陰，癥狀積分下降50%。無效癥狀無明顯改善或加重，增生、肥大無改變，尿常規(guī)及尿培養(yǎng)無改變，癥狀積分下降〈50%。5、治療效果5.1治療一療程后，痊愈28例，顯效16例，有效12例，無效4例，總有效率93.3%(表16)。表16本發(fā)明藥物臨床總療效<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>5.2癥狀改善情況本發(fā)明藥物治療前列腺增生及尿路感染癥狀有明顯效果。尿閉、尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀迅速減輕至消失。以中醫(yī)辯證為濕熱蘊(yùn)結(jié)的主要癥狀如尿頻、尿急、尿痛及灼熱感、小便不利及黃赤或混濁、少腹墜脹、惡寒發(fā)熱等癥狀的改善情況如下(見表17)。表17中醫(yī)癥狀改善(枳分)情況比較<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>尿常規(guī)60例患者有50例尿常規(guī)恢復(fù)正常，有6例基本正常或明顯好轉(zhuǎn)，總有效率為93.3%。(見表18)表18本發(fā)明藥物治療前后尿常規(guī)變化表<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>5.3尿培養(yǎng)有32例異常中段尿培養(yǎng)的患者在治療前尿培養(yǎng)結(jié)果14例為大腸桿菌，IO例為白色葡萄球菌，8例為淋球菌。治療后有28例尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰完全恢復(fù)正常，有4例未轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為87.5%(見表19)。表19本發(fā)明藥物治療1^E培養(yǎng)結(jié)杲<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>5.4B超檢査35例病人經(jīng)本發(fā)明藥物治療后，有12例增生、肥大完全消失，有13例增生、肥大基本消失，有6例增生、肥大明顯好轉(zhuǎn)，有4例無效?？傆行蕿?3.3%。(見表20)。表20本發(fā)明藥物治療前后B超檢查結(jié)杲異常正常明顯好轉(zhuǎn)治療前0治療后42566、不良反應(yīng)臨床觀察60例，未見不良反應(yīng)發(fā)生。7、典型病例(1)前列腺增生孫XX:男，58歲，干部，二OO七年一月八日就診?；颊呋颊咔傲邢僭錾?年，小便頻數(shù)堅(jiān)澀，淋漓不暢，夜間加重，遇涼更甚，每次小變需耗時(shí)l小時(shí)有余，經(jīng)査，表情痛苦，精神疲憊，小腹墜脹而痛。B超檢超前列腺為8.2cmX5.2cmX4.8cm，向膀胱內(nèi)突出達(dá)4.3cm，膀胱底部有大量尿垢沉積，殘余尿量大于250ml。尿液濁，鏡檢見有少量紅、白血球。用本發(fā)明膠囊劑，每次3粒，每日3次口服，服用2周后，感覺小腹脹痛緩解，尿液變清，鏡檢正常，B超未探及膀胱尿垢。拔出留置導(dǎo)尿管，排尿尚可，但仍有尿病，査因是導(dǎo)尿管損傷尿道粘膜所致。服用本藥4周后復(fù)査，排尿通暢，最大尿流量率大于25ml，肛門指征正常，無壓痛。B超檢査前列腺值為4.6cmX4.2cmX2.5cm，殘余尿量小于20ml，臨床判為痊愈，回訪6月未復(fù)發(fā)。(2)尿路感染張XX:男，38歲，干部，二OO七年二月十三日就診?；颊咭蚰蝾l、尿急、尿痛伴尿道灼熱感三天，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。體査心肺正常，雙腎區(qū)叩痛、下腹雙側(cè)輕壓痛。尿常規(guī)白細(xì)胞+++，膿細(xì)胞成堆。紅細(xì)胞(+)，尿蛋白(+)，尿培養(yǎng)為大腸埃希氏菌》10萬/ML，中醫(yī)診斷為淋癥，下焦?jié)駸嵝?。西醫(yī)診斷為急性尿路感染。用本發(fā)明膠囊劑，每次3粒，每日3次口服，二天后尿頻、尿道灼熱感減輕，連服七天后全部臨床癥狀消失，尿常規(guī)正常，尿培養(yǎng)在治療六天后結(jié)果回報(bào)無菌生長，臨床判為痊愈，回訪3月未復(fù)發(fā)。8、結(jié)論8.1本發(fā)明藥物以苗族民間草藥豬鬃草為主藥，并運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段提取精制而成。具有清熱利濕，祛瘀消腫，利尿通淋功效。8.2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本藥物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、淋病雙球菌、綠膿桿及變形桿菌等實(shí)驗(yàn)菌株有抑制作用。臨床對急性膀胱類、尿路感染、急慢性腎盂腎炎、尿道炎、前列腺炎有較好的治療效果。8.3本藥湯劑用于30例尿路感染患者治療后，治愈顯效共16例，占53.3%;有效12例，占40%，總有效率達(dá)93.3%。說明本發(fā)明藥物是治療尿路感染有良好效果的藥物。8.4本藥湯劑用于32例前列腺增生患者治療后，治愈顯效共14例，占43.8%;有效15例，占46.9%，總有效率達(dá)90.7%。說明本發(fā)明藥物是治療前列腺增生有良好效果的藥物。8.5用本發(fā)明藥物(膠囊)治療60例患者，其中前列腺增生35例，痊愈顯效共25例，占71.4%，有效6例，占17.2%，總有效率為88.6%。單純性尿路感染25例，痊愈顯效共19例，占76%，有效6例，占24%，總有效率為100%。說明本發(fā)明藥物對治療前列腺增生及尿路感染有很好的作用。8.6本藥物在治療122例患者中，均無不良反應(yīng)發(fā)生，說明本藥物是安全的。8.7本發(fā)明藥物是治療前列腺增生及尿路感染的有效藥物，對急慢性感染均有效，而且服用安全，無毒副作用，值得推廣運(yùn)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物具有清熱利濕，祛瘀消腫，利尿通淋的功效，不僅對濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀積內(nèi)阻所致的前列腺增生及尿路感染有良好的療效，而且可防止其反復(fù)發(fā)作，無明顯毒副作用，不會產(chǎn)生耐藥性，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的中藥新藥，具有良好的社會價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例l:豬鬃草450g、四季紅450g、白花蛇舌草300g、一點(diǎn)紅300g、荔枝草225g。取以上五味藥材，加水煎煮2次，每次煎煮2小時(shí)，合并藥液，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入淀粉150g，混勻，真空(60°C)干燥，粉碎，過40目篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得。藥品名稱紅草前淋康膠囊；規(guī)格每粒裝0.5g;用法用量口服，一次3粒，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施例2:豬鬃草600g、四季紅600g。取以上二味藥材，加水煎煮3次，每次煎煮2小時(shí)，合并藥液，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入淀粉150g和糊精50g，混勻，制粒，6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂5g，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。藥品名稱紅草前淋康片；規(guī)格每片重0.4g;用法用量口服，一次3片，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施例3:豬鬃草600g、四季紅300g、白花蛇舌草300g、一點(diǎn)紅200g、荔枝草150g。取以上五味藥材，加水煎煮4次，每次煎煮l小時(shí)，合并藥液，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入糊精800g，混勻，制成顆粒1000g，干燥，即得。藥品名稱紅草前淋康顆粒；規(guī)格每袋裝5g;用法用量口服，一次1袋，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施例4:豬鬃草400g、四季紅600g、白花蛇舌草200g、一點(diǎn)紅200g、荔枝草200g。取以上五味藥材，加水煎煮3小時(shí)，藥液靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，真空(60°C)干燥，粉碎，過120目篩，得浸膏粉。另取大豆油290g和蜂蠟10g，于8(TC加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，經(jīng)膠體磨混合均勻，灌裝，制成1000粒軟膠囊，定形，干燥，即得。藥品名稱紅草前淋康軟膠囊；規(guī)格每粒裝0.5g;用法用量口服，一次3粒，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施例5:豬鬃草400g、四季紅400g、白花蛇舌草200g、一點(diǎn)紅200g、荔枝草200g。取以上五味藥材，加水煎煮3次，每次煎煮l小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)60%，搖勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至約900ml，濾過，加入單糖漿100g、阿司帕坦lg、苯甲酸鈉2g、香精2ml，加水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，即得。藥品名稱紅草前淋康口服液；規(guī)格每瓶裝10ml;用法用量口服，一次10ml，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施例6:豬鬃草300g、四季紅700g。取以上二味藥材，加水煎煮2次，每次煎煮3小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(6crc)的浸膏，加入淀粉ioog，混勻，真空(6crc)干燥，粉碎，過幼目篩，裝入膠囊，制成1000粒，即得紅草前淋康膠囊。規(guī)格每粒裝0.3g;用法用量口服，一次4粒，一日3次本發(fā)明的實(shí)施例7:豬鬃草35g、四季紅15g。取以上二味藥材，按常規(guī)方法加水煎成湯劑服用。服用量每日1劑，分3次服。本發(fā)明的實(shí)施例8:豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g。取以上五味藥材，按常規(guī)方法加水煎成湯劑服用。服用量每日1劑，分3次服。本發(fā)明的實(shí)施例9:豬鬃草400g、四季紅400g、白花蛇舌草300g、一點(diǎn)紅300g、荔枝草200g。取以上五味藥材，加水煎煮3次，每次煎煮l小時(shí)，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65%，搖勻，靜置48小時(shí)，濾過，取上清液回收乙醇并濃縮至適量，冷卻至7(TC，備用；另取聚乙二醇(6000)800g加熱熔化，冷卻至7(TC。將上述藥液緩緩加入聚乙二醇(6000)中，混勻，滴入二甲基硅油中成型，除去表面油漬，制成1000g，即得。藥品名稱紅草前淋康滴丸；規(guī)格每丸重50mg;用法用量口服，一次10丸，一日3次。權(quán)利要求1.一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，其特征在于它主要是由下列重量比例的原料藥制成豬鬃草30％～70％和四季紅30％～70％。2.按照權(quán)利要求l所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，其特征在于各原料藥的用量為豬鬃草30g、四季紅30g。3.如權(quán)利要求1或2所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物的制備方法，其特征在于取豬鬃草和四季紅，加水煎煮14次，每次煎煮13小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.25的浸膏，然后加入適量輔料制成不同的制劑。4.按照權(quán)利要求l所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，其特征在于其中原料藥還有白花蛇舌草、一點(diǎn)紅和荔枝草，各組分的重量比例為豬鬃草20%40%、四季紅20%40%、白花蛇舌草10%30%、一點(diǎn)紅10%30%、蒸枝草10%20%。5.按照權(quán)利要求4所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，其特征在于各組分的用量為豬鬃草30g、四季紅30g、白花蛇舌草20g、一點(diǎn)紅20g、荔枝草15g。6.如權(quán)利要求4或5所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物的制備方法，其特征在于取豬鬃草、四季紅、白花蛇舌草、一點(diǎn)紅和荔枝草，加水煎煮14次，每次煎煮13小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.25的浸膏，然后加入適量輔料制成不同的制劑。7.按照權(quán)利要求1或4所述治療前列腺疾病及尿路感染的藥物，其特征在于所述的藥物制劑為湯劑、顆粒劑、散劑、口服液、糖漿劑、膏滋、丸劑、片劑、硬膠囊、軟膠囊或其它口服劑型。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療前列腺疾病及尿路感染的藥物及其制備方法，它主要是由30％～70％重量的豬鬃草和30％～70％重量的四季紅為原料藥制成的，或者與白花蛇舌草、一點(diǎn)紅和荔枝草配伍使用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物具有清熱利濕，散淤消腫，利尿通淋的功效，不僅對濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀積內(nèi)阻所致的前列腺增生、前列腺肥大、前列腺炎及尿路感染有良好的療效，而且可防止其反復(fù)發(fā)作，無明顯毒副作用，不會產(chǎn)生耐藥性，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的中藥新藥，具有良好的社會價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。文檔編號A61K36/185GK101152264SQ20071020203公開日2008年4月2日申請日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者強(qiáng)周,李世祿,王井洪,王利平,皮海燕申請人:貴陽春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司