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甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法
專利名稱:甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種甲潑尼龍琥珀酸鈉組合物,特別甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑。
背景技術(shù):
甲潑尼龍,具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用,廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病,如結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。由于其為難溶的有機(jī)化合物,因此為了便于制備成注射劑,可以制備成為易溶于水的鹽,如琥珀酸鈉?,F(xiàn)有的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑為凍干粉針劑,分為多種劑量規(guī)格,其中500mg/支規(guī)格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,主要作為大劑量沖擊療法時使用。中國專利CN200610076703. 8公開了甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物及其制備方法,我們在按照CN20061076703. 8公開的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物配方進(jìn)行500mg/支規(guī)格的凍干制劑的制備時,發(fā)現(xiàn)每個批次的凍干時間需要長達(dá)40多個小時,生產(chǎn)效率很低。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的缺陷,我們提供了一種500mg/支規(guī)格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,我們驚奇的發(fā)現(xiàn),在不加入乳糖時,得到的注射甲潑尼龍凍干劑有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定性要明顯好于加入乳糖的現(xiàn)有技術(shù)。并且,當(dāng)不加入乳糖時,進(jìn)行凍干時,需要的每批產(chǎn)品的凍干時間也明顯低于現(xiàn)有技術(shù)的配方需要的凍干時間。本發(fā)明提供了一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,其特征為每支凍干粉針劑由 633. 7mg 琥珀酸甲潑尼龍,112mg NaHCO3,6. 4mg NaH2PO4 · H20,69. 6mg Na2HP04,溶于注射用水至5ml,灌裝后經(jīng)凍干后得到。所述的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,制備工藝如下稱取處方量NaHCO3,加入適量注射用水使溶解,備用。稱取處方量NaH2PO4 -H2O,加入適量使溶解,備用。稱取處方量Na2HPO4,加入適量注射用水使溶解,備用。稱取處方量琥珀酸甲潑尼龍,加入余量注射用水使分散成混懸液,不斷攪拌下緩緩加入NaHCO3溶液,水浴加熱至70-80°C并攪拌下,加入NaH2PO4 · H2O溶液,再加入Na2HPO4溶液,水浴保溫至溶液澄明。將藥液用0.45 μ m微孔濾膜過濾,最后用0.22 μ m微孔濾膜精濾。檢查可見異物合格后,分裝于西林瓶中,半壓塞,冷凍干燥,壓塞,壓鋁蓋。所述冷凍干燥工藝如下凍干過程中的溫度分為油溫和品溫,油溫為凍干設(shè)備導(dǎo)熱介質(zhì)的溫度,品溫為凍干設(shè)備監(jiān)測到的產(chǎn)品溫度。1)預(yù)凍設(shè)定油溫為-40-50°C,在產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后,保溫2小時,使藥液凍
結(jié)元全。2)升華干燥將油溫設(shè)定為0°C,控制真空度在30_40Pa,逐漸升溫。維持4_6小時,使品溫逐漸升到o°c,將油溫升至10°C,使品溫在濁內(nèi)升至10°C并維持2-4h。所述品溫升至10°c后的維持時間優(yōu)選4h
3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa,設(shè)定溫度為38°C,品溫升至不再上升后,保溫2_4小吋。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。本發(fā)明所述真空度為絕對壓力。按照CN200610066703. 8中公開的凍干エ藝,我們發(fā)現(xiàn),按照CN200610066703. 8的
配方配制的藥液在該申請所述的高真空條件下(1. 33 ),共融點(diǎn)也在_5°C左右,因此在凍 干溫度達(dá)到_5°C以上吋,會有部分藥液融解產(chǎn)生液體,在高真空條件下,造成部分液化,弓丨 起噴瓶,影響得到的凍干粉針劑的質(zhì)量,當(dāng)將升華干燥步驟的最高凍干溫度減低到-5°C以 下吋,雖然制得產(chǎn)品能夠符合要求,但凍干需要時間大大延長。僅升華干燥エ序的時間需要 M個小時以上。因此當(dāng)采用這種凍干エ藝條件吋,每批凍干粉針劑的生產(chǎn)時間,要長達(dá)30 小時以上,才能既保證得到的粉針劑,在凍干過程中不會發(fā)生部分液化從而造成噴瓶等問 題,又能夠凍干完全,水分符合要求。然而,這種凍干エ藝能源消耗大,生產(chǎn)效率低。通過我 們的實(shí)驗意外的發(fā)現(xiàn),當(dāng)調(diào)整了凍干エ藝,降低了真空度后,配制得到的藥液共融點(diǎn)提高, 可以在升華干燥階段提高凍干溫度,進(jìn)而我們發(fā)現(xiàn),當(dāng)在升華干燥階段優(yōu)選了兩個凍干干 燥階段,第一階段溫度為0°C,第二階段維持為10°C吋,可以使得藥液升華速度大大加快, 使得升華干燥階段總時間被降低到12小時以下,并且不會發(fā)生局部液化從而產(chǎn)生噴瓶。從 而提高了生產(chǎn)效率,節(jié)約了能源。另外我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針 齊IJ,與按CN200610066703.8的配方制備的同規(guī)格甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑相比,由于 采用了不同的凍干エ藝,值得的粉針劑穩(wěn)定性更好,在3個月穩(wěn)定性加速試驗中有關(guān)物質(zhì) 含量增長更低。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
中的實(shí)施例僅為更進(jìn)ー步說明發(fā)明的技術(shù)方案,不能解釋為對本發(fā) 明實(shí)施方式的限制。實(shí)施例中所用琥珀酸甲潑尼龍、為天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。實(shí) 施例中投料量以1000支粉針劑計算。實(shí)施例
琥珀酸甲潑尼龍633.7g NaHCO3112g
NaH2PO4-H2O6.4g
Na2HP0469.6g
注射用水至5000ml配制方法如下1、稱取處方量NaHCO3,加入500ml注射用水使溶解,備用。2、稱取處方量NaH2PO4 H2O,加入500ml注射用水使溶解,備用。3、稱取處方量Na2HPO4,加入500ml注射用水使溶解,備用。4、稱取處方量主藥,加入2500ml注射用水使攪拌成混懸液狀,不斷攪拌下緩緩加 入NaHCO3溶液,水浴加熱至40-50°C并攪拌下,加入NaH2PO4 -H2O溶液,再用Na2HPO4溶液調(diào) PH值,補(bǔ)足注射用水至5000ml,水浴保溫至溶液澄明,全量循環(huán)過濾。
5、將藥液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾,最后用0. 22 μ m微孔濾膜精濾。6、檢查可見異物合格后,分裝于西林瓶中,半壓塞,冷凍干燥,壓塞,壓鋁蓋。折合每瓶含有甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下,1)預(yù)凍油溫-40--50°C。經(jīng)過2小時,品溫達(dá)到_40°C,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在30-40 以下,逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C,維持6小時, 使品溫由-40°C升至0°C,再將油溫升至10°C,使品溫在濁內(nèi)升至10°C,維持4h ;3) 二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定油溫為38°C時,經(jīng)過2小時品溫不再上升,保溫2小時;4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。對照例1按照中國專利CN200610076703. 8說明書具體實(shí)施方式
中的配方和方法,制備相當(dāng)于甲潑尼龍含量500mg/瓶的粉針劑。投料量按照1000支計算,折合每瓶配方如下甲潑尼龍21-琥珀酸酯633. 7mg,碳酸氫鈉lUmg,磷酸二氫鈉5. 538mg,磷酸氫二鈉69. :3mg,注射用水5ml,采用CN200610076703. 8的凍干方法制備得到凍干粉針劑。凍干工藝如下1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時,品溫達(dá)到-38 V,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在30_40Pa,逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C,維持12小時,使品溫升至0°C,3) 二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定油溫為38°C時,經(jīng)過2小時品溫不再上升,保溫2小時。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。對照例2按照對照例1的配方配制藥液并分裝,折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下,1)預(yù)凍油溫-40--50°C。經(jīng)過2小時,品溫達(dá)到_38°C,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度,保持在1. 33Pa以下,逐漸升溫。設(shè)定油溫為_5°C,維持22小時,使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定油溫為38°C時,經(jīng)過2小時品溫不再上升,保溫2小時。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。對照例3
按照對照例1的配方配制藥液并分裝,折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下,1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時,品溫達(dá)到-38 V,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下,逐漸升溫。設(shè)定油溫為_5°C,維持M小時,使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定油溫為38°C時,經(jīng)過2小時品溫不再上升,保溫2小時。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。對照例4按照對照例1的配方配制藥液并分裝,折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下,1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時,品溫達(dá)到-38 V,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下,逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C,維持M小時,使品溫升至 0°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定油溫為38°C時,經(jīng)過2小時品溫不再上升,保溫2小時。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。對照例1-4與實(shí)施例得到的凍干粉針劑外觀如下表
權(quán)利要求
1.一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,其特征為每支凍干粉針劑由633. 7mg琥珀酸甲潑尼龍,112mg NaHC03,6. 4mg NaH2P04 ·Η20,69. 6mg Na2HP04,溶于注射用水至 5ml,灌裝后經(jīng)凍干后得到。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑,其特征在于所述粉針劑凍干工藝如下11)預(yù)凍設(shè)定油溫為-40-50°C,在產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后,保溫2小時,使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥將油溫設(shè)定為0°C,控制真空度在30-40Pa,逐漸升溫。維持4_6小時,使品溫逐漸升到0°C,再將設(shè)定溫度升至10°C,使品溫在濁內(nèi)升至10°C并維持2-4h,3)二次干燥保持真空度在40 以下,設(shè)定溫度為38°C,品溫升至不在上升后,保溫2-4小時。4)凍干結(jié)束后,壓丁基膠塞,解除真空,出凍干箱后,軋蓋。
3.如權(quán)利要求2所述的凍干粉針劑,其特征是所述幻中品溫維持在10°C的時間優(yōu)選4h。
全文摘要
甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法,提供一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑,每支凍干粉針劑由633.7mg琥珀酸甲潑尼龍,112mgNaHCO3,6.4mgNaH2PO4·H2O,69.6mgNa2HPO4,溶于注射用水至5ml,灌裝后經(jīng)凍干后得到。
文檔編號A61K31/573GK102302460SQ201110244018
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者何光杰, 左蘭義, 張寶文, 柏德昌, 蔡卓謀, 袁英 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司
產(chǎn)品知識
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