專利名稱：具有多重腸溶聚合物包衣的供結(jié)腸釋放的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在接近結(jié)腸入口處的某一點(diǎn)或結(jié)腸里釋放治療劑的新穎的單位球形劑型。
背景技術(shù)：
在一些情況下需要來(lái)自口服給藥劑型的治療活性劑在結(jié)腸里釋放，所述的情況包括(1)局部治療結(jié)腸疾病，如便秘、腹瀉、應(yīng)激性的腸并發(fā)癥(IBS)、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染；(2)全身吸收的諸如肽和蛋白質(zhì)的治療劑，它們?cè)谖负托∧c里會(huì)降解；和(3)全身吸收治療劑，在口服后過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間才需要出現(xiàn)所述治療劑的峰濃度和藥理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出現(xiàn)血藥濃度峰值)。結(jié)腸釋放來(lái)自口服給藥劑型的治療活性劑需要為了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小腸釋放所述藥物，但允許在結(jié)腸里釋放。這依次要求設(shè)計(jì)的制劑具有，相對(duì)于其它胃腸道部分來(lái)說(shuō)，指示藥劑到達(dá)結(jié)腸的胃腸道的特征的優(yōu)點(diǎn)(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)?？勺兊奶卣靼ㄎ改c道一些解剖部分腔里物質(zhì)的pH、離子強(qiáng)度、外觀粘度和細(xì)菌含量以及藥劑在其中的存留時(shí)間(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志，1994,2:241-258；S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。
單位劑型在胃部的存留時(shí)間尤其是可改變的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。但是，單位劑型經(jīng)過(guò)小腸的時(shí)間是相對(duì)恒定的，平均約3小時(shí)(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。結(jié)腸里的逗留時(shí)間通常比胃腸道其它部分的長(zhǎng)，但在各段里的時(shí)間可很大程度地改變(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
胃腸道腔內(nèi)物質(zhì)的pH特性也已被表征并發(fā)現(xiàn)是相對(duì)恒定的(D.F.Evans,G.Pye,R.Bramley,A.G.Clark和T.J.Dyson,Gut,1988,29:1035-1041)。胃部的pH可臨時(shí)被膳食狀態(tài)所改變，但通常低于約pH2。小腸的pH從十二指腸的球處的約5-5.5逐漸增加到小腸末梢部分(回腸)處的約7.2。在回盲腸連接處pH值明顯下落到約6.3，在結(jié)腸的剩余部分或下降的直腸部分逐漸增加到約7。
結(jié)腸相對(duì)于胃腸道其它部分的區(qū)別特征是有外生的細(xì)菌存在。它們能酶催化，而宿主動(dòng)物不能進(jìn)行的反應(yīng)。
現(xiàn)已總地認(rèn)識(shí)到，設(shè)計(jì)供結(jié)腸釋放的藥劑可用下列之一的特征使制劑，相對(duì)于胃腸道其它部分，到達(dá)結(jié)腸(1)腔內(nèi)物質(zhì)的pH升高總輪廓，直到回盲腸；(2)單位劑型在小腸里相對(duì)恒定的存留時(shí)間(補(bǔ)償變化很大的胃部存留時(shí)間)；和(3)結(jié)腸中存在外生的細(xì)菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
采用胃腸道腔內(nèi)含物的pH總的增加的特性作為指示到達(dá)結(jié)腸的設(shè)計(jì)特征的劑型典型地用腸溶包衣聚合物的膜包衣。這些腸溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH約5時(shí)開(kāi)始溶解的多陰離子聚合物。市售的腸溶聚合物在pH約5-7時(shí)開(kāi)始溶解。
下列參考文獻(xiàn)使用了這樣類型的基本原理來(lái)設(shè)計(jì)在結(jié)腸里釋放的制劑。USP5,171,580,1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大腸，特別是在結(jié)腸里釋放的制劑，包括含活性物質(zhì)的用三層有不同溶解度的保護(hù)層包衣的核芯。內(nèi)層是EudragitS，厚度約為40-120微米，中間包衣層是可溶脹的聚合物，包衣厚度為約40-120微米，外層是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯四氫鄰苯二甲酸酯或EudragitL。在本發(fā)明的制劑中，僅用EudragitS作外層。
USP4,910,021,1990,3,20授予Scherer Corp.，提出了一種靶向給藥系統(tǒng)，其中組合物包括含諸如胰島素和吸收促進(jìn)劑的活性組分的硬膠囊或軟膠囊。膠囊用在pH高于7時(shí)能充分溶解的膜形成組合物包衣，結(jié)果能使所述的膠囊被溶蝕或溶出。該膜形成組合物優(yōu)選的是EudragitL、EudragitRS和EudragitS的混合物，其用量比率是能在pH7以上提供溶解度的特定比率。
USP4,432,966,1984,2,21授予Roussel-UCLAF，提出了具有活性劑的壓制片，被第一包衣層和第二包衣層所涂覆，第一包衣層包含微晶纖維素和纖維素的低級(jí)烷基醚混合物的膜形成有機(jī)聚合物，如乙基纖維素，第二包衣層選自纖維素乙?；彵蕉姿狨?、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯并苯基水楊酸酯、纖維素乙?；晁狨?、苯乙烯和馬來(lái)酸的共聚物、配制的明膠、水楊酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸樹(shù)脂以及馬來(lái)酸和鄰苯二甲酸衍生物的共聚物。
用pH作為制劑到達(dá)結(jié)腸的指示劑存在著一些困難。雖然腔內(nèi)含物的pH從胃部經(jīng)小腸在逐漸增大，但結(jié)腸基部的腔內(nèi)含物的pH低于小腸末梢(回腸)處。這是由于結(jié)腸里外生細(xì)菌的作用產(chǎn)生了短鏈脂肪酸的存在。因此，給定的pH值不能將結(jié)腸與小腸的不同部分區(qū)分開(kāi)。設(shè)計(jì)使治療劑在結(jié)腸基部的pH釋放的制劑在小腸接近回腸處(其pH類似于結(jié)腸基部)也會(huì)釋放治療劑。因此，人們對(duì)使用腸溶包衣達(dá)到結(jié)腸釋放的有效性提出了疑問(wèn)(J.Drug Targeting),1994,2:241-258；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood，和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241-245；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood,H.L.Sharma和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,95:193-199)。
雖然僅腔內(nèi)含物的pH不能使結(jié)腸與小腸的其它不同部分區(qū)分開(kāi)來(lái)，但pH值確實(shí)能將胃部與小腸和結(jié)腸區(qū)分開(kāi)。現(xiàn)有技術(shù)里廣泛地使用腸溶聚合物將胃部與小腸區(qū)分開(kāi)，并防止制劑從胃部排空前釋放治療劑。該應(yīng)用導(dǎo)致為證實(shí)這些聚合物的安全性而進(jìn)行的長(zhǎng)期研究，大量文獻(xiàn)揭示了將這些聚合物作為包衣物施加到制劑上的合適方法和許多腸溶聚合物的商業(yè)出處。
現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，使治療劑延遲釋放的劑型(其延遲時(shí)間相應(yīng)于胃和小腸的停留時(shí)間)將提供結(jié)腸釋放(S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。這主要基于在小腸里的恒定的合理的逗留時(shí)間，假定另外使用腸溶聚合物包衣可通過(guò)使制劑到達(dá)小腸前防止基于延遲機(jī)制的時(shí)間活化來(lái)補(bǔ)償可變的胃部逗留時(shí)間。提出的時(shí)間延遲機(jī)制是基于與pH無(wú)關(guān)的包衣的緩慢溶出(A.Gazzaniga,P.Lamartino,G.Maffione和M.E.Sangalli,Proceed.6thInt.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313,1992)，受控的與pH無(wú)關(guān)的，水經(jīng)包衣的滲透，以便通過(guò)滲透壓來(lái)活化劑型的崩解(F.Theeuwes,P.L.Wong,T.L.Burkoth和D.A.Fox，在結(jié)腸藥物吸收和代謝，P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker,Inc.，紐約，Basel，香港，137-158(1993))或通過(guò)物理溶脹(R.Ishino,H.Yoshino,Y.Kirakawa和K.Noda,Chem.Pharm,Bull.,1992,40:3036-3041)或通過(guò)與pH無(wú)關(guān)的水合來(lái)溶脹和噴出塞子(I.R.Wilding,S.S.Davis,M.Bakhshaee,H.N.E.Stevens,R.A.Sparrow和J.Brennan,Pharm.Res.,1992,9:654-657)。這樣的手段在制劑大小，釋放時(shí)間的再現(xiàn)性，復(fù)雜性和費(fèi)用方面不能完全令人滿意。
雖然腸溶聚合物有很長(zhǎng)的商業(yè)使用史和它們能內(nèi)在地補(bǔ)償可變的胃部逗留時(shí)間，但用它們產(chǎn)生以時(shí)間為基礎(chǔ)的治療劑延遲釋放(基于腸溶聚合物包衣的溶解)卻未得到提倡。這大概是由于腸溶聚合物溶出的易變性是隨小腸和結(jié)腸腔內(nèi)含物pH和速度改變的函數(shù)。但是，用腸溶聚合物以達(dá)到基于腸結(jié)腸釋放的制劑聚合物包衣溶出時(shí)間的結(jié)腸釋放的劑型，就這些聚合物已證明的的安全性和工業(yè)實(shí)用性方法而言有各種優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是通過(guò)使用獨(dú)特的腸溶聚合物的多重包衣或多層包衣作為治療劑延遲釋放的手段，直至單位劑型達(dá)到結(jié)腸基部才提供結(jié)腸的治療劑釋放。
發(fā)明綜述本發(fā)明涉及供人或有胃腸道的低等動(dòng)物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，由回腸貫穿，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個(gè)內(nèi)包衣層和僅一個(gè)外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；每層內(nèi)部包衣層是在pH為約5-6.3之間的水性介質(zhì)里開(kāi)始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為約6.8-7.2之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物。
發(fā)明詳述使用腸溶聚合物來(lái)延緩所述制劑到達(dá)結(jié)腸后才使治療劑從藥物單位劑型釋放現(xiàn)在還沒(méi)有完全成功。不成功的理由包括a．相對(duì)于小腸末端(回腸)，結(jié)腸基部腔內(nèi)含物的pH下降，這妨礙了如前所述的使用pH作為結(jié)腸釋放的識(shí)別因子；b．難以設(shè)計(jì)一種單位劑型上的腸溶聚合物包衣，當(dāng)該劑型存留在小腸里時(shí)，由于小腸和結(jié)腸腔內(nèi)含物的pH和速度的變化包衣完全溶解；和c．在常規(guī)單位制劑里形成邊緣和尖利曲線的腸溶聚合物包衣的細(xì)疵使腸聚合物包衣過(guò)早破裂并釋放治療劑。
本發(fā)明的腸溶聚合物包衣的劑型被設(shè)計(jì)成大致相應(yīng)于在小腸里的停留時(shí)間的延緩釋放治療劑，而不是用給定的pH值作為到達(dá)結(jié)腸的認(rèn)別因子。這消除了由相對(duì)于回腸，結(jié)腸基部pH下降引起的問(wèn)題。
本發(fā)明者業(yè)已發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)1．選定的腸溶聚合物的溶解行為作為劑型大小和水性介質(zhì)的pH和速度的函數(shù)的知識(shí)，2．通過(guò)估計(jì)小腸和結(jié)腸連續(xù)的解剖片段的腔內(nèi)含物的pH和外觀速度來(lái)決定使治療劑在大致相當(dāng)于在小腸里的停留時(shí)間的延緩釋放所需要的腸溶聚合物的用量和類型。由于需要在結(jié)腸里最終溶出腸溶包衣，必須選擇構(gòu)成單位劑型包衣的腸溶聚合物并施加到劑型上，結(jié)果當(dāng)劑型在結(jié)腸基部或在最大pH約6.3時(shí)，包衣可以溶解。若使用了單個(gè)腸溶聚合物包衣，為達(dá)到延緩釋放治療劑目的需要的腸溶聚合物的用量相當(dāng)大(參見(jiàn)P&G共同待批專利申請(qǐng)08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。但是，若使用有區(qū)別的多個(gè)腸溶聚合物包衣層，則為達(dá)到結(jié)腸釋放需要的腸溶聚合物包衣總量可減少。最外層由在pH約6.8-7.2開(kāi)始溶解的腸溶聚合物構(gòu)成，其用量是該包衣層在小腸末端部分(回腸)里完全溶解。內(nèi)部包衣層由在pH約5.0-6.3開(kāi)始溶解的腸溶聚合物組成，其用量是在結(jié)腸基部里基本完全溶解。這樣，最外層包衣層的功能是防止劑型在經(jīng)過(guò)胃腸道到小腸末端處時(shí)釋放治療劑，內(nèi)部包衣層的功能是在劑型到達(dá)結(jié)腸基部前進(jìn)一步延緩釋放治療劑。
希望腸溶聚合物包衣在釋放治療劑前基本上完全溶解。這保證了給定量的腸溶聚合物包衣的預(yù)定溶出時(shí)間相應(yīng)于治療劑的釋放時(shí)間。這要求劑型上的腸溶聚合物膜包衣厚度均勻。腸溶聚合物包衣中的細(xì)疵會(huì)使常規(guī)制劑(即常規(guī)的壓制雙凸?fàn)钇?產(chǎn)生包縫和尖利曲線，導(dǎo)致腸溶聚合物包衣過(guò)早破裂，并過(guò)早釋放治療劑。因此，本發(fā)明的劑型是球形的或橢圓形的，大小幾乎均勻，具有光滑的表面，基本上沒(méi)有邊緣或尖利曲線，以使每個(gè)單位劑型具有均勻厚度的腸溶聚合物包衣。
本發(fā)明涉及供有胃腸道的人或低級(jí)動(dòng)物口服的單位劑型的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，有回腸通過(guò)入口將小腸與結(jié)腸連接起來(lái)，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個(gè)內(nèi)包衣層和僅一個(gè)外包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結(jié)腸的入口的某一點(diǎn)處或在結(jié)腸里釋放；每層內(nèi)部包衣層是在pH為約5-6.3之間的水性介質(zhì)里開(kāi)始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為約6.8-7.2之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物。
本發(fā)明的劑型不同于在延長(zhǎng)的時(shí)段里慢慢釋放治療劑并具有延長(zhǎng)的常規(guī)釋放所能達(dá)到的治療作用的受控(持續(xù))釋放的組合物。本發(fā)明的劑型在劑型大致到達(dá)結(jié)腸前防止活性藥物的釋放。在到達(dá)結(jié)腸里或接近結(jié)腸的入口后，治療劑隨后的釋放速度根據(jù)特定治療劑所需的藥物動(dòng)力學(xué)而定，可從迅速到緩慢。
優(yōu)選的是，腸溶聚合物包衣材料具有一層內(nèi)包衣層和一層外包衣層。
治療活性劑本發(fā)明的方法和劑型包括安全有效量的治療活性劑。本文使用的“安全有效量”表示在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，治療活性劑的用量高到足以對(duì)被治療的疾病提供明顯的積極改進(jìn)，但低到能避免嚴(yán)重的副作用(具有合理的益處/危險(xiǎn)比)。安全有效量的治療活性劑視被治療的特定疾病、被治療病人的年齡和身體狀況、疾病的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、共同療法的性質(zhì)、被選定的治療劑等因素而定。
適合摻入本發(fā)明劑型的治療劑是那些結(jié)腸內(nèi)釋放時(shí)治療有益的治療劑。這些治療劑包括用于局部治療結(jié)腸疾病，如便秘、腹瀉、應(yīng)激性的腸并發(fā)癥(IBS)、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染的治療劑。這些治療劑包括諸如苦硫酸鹽(picosulfate)和番瀉葉苷的瀉藥，諸如氯苯哌酰胺的抗腹瀉劑，諸如5-氨基水楊酸的非甾族抗炎藥，諸如氫化可的松、潑尼松龍、磷酸強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍間磺苯酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉的甾族類，諸如地塞米松的糖皮質(zhì)激素類和諸如紅霉素、氯喹、氯碘羥喹啉、二鈉羥基喹啉(disodohydroxyquin)、新霉素和四環(huán)素的抗微生物劑和抗寄生蟲(chóng)藥，特別是諸如氨甲疊呤的對(duì)抗厭氧微生物有效的藥物，諸如環(huán)孢素A的免疫抑制劑和治療癌癥的化療劑。
某些的治療劑，特別是肽和蛋白質(zhì)在胃部和小腸里會(huì)發(fā)生腔內(nèi)降解。結(jié)腸是吸收這類化合物的優(yōu)選場(chǎng)所，因?yàn)榻Y(jié)腸腔內(nèi)的酶活性較低(M.Mackay和E.Tomlinson，結(jié)腸藥物吸收和代謝(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker,Inc.，美國(guó)紐約，Basel，香港，137-158(1993))。當(dāng)在結(jié)腸里釋放時(shí)具有改善的全身性生物利用度優(yōu)點(diǎn)的肽和蛋白質(zhì)包括降鈣素、胰島素和人體生長(zhǎng)激素。在特定的情況下，肽或蛋白質(zhì)可配制成一種系統(tǒng)來(lái)增加該大分子的吸收(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck編輯，MarcelDekker,Inc.，美國(guó)紐約，Basel，香港，137-158(1993))。
對(duì)于口服藥物的全身峰濃度和藥理活性需要顯著地延緩出現(xiàn)(即在睡覺(jué)前口服，在起床前的早晨出現(xiàn)血藥濃度的峰值)的全身吸收治療劑也需要結(jié)腸的釋放。這對(duì)于諸如哮喘、關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎、冠狀動(dòng)脈梗塞和胸肌的絞痛的每天發(fā)作一次的疾病特別有利(B.Lemmer,Pulsatile Drug Delivery,R.Gurny,H.E.Junginger和N.A.Pepas編輯，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,11-24(1993))。在臨床研究中已經(jīng)報(bào)道的每天改變其效果的藥物包括諸如β-阻滯劑(醋丁洛爾、普萘洛爾)、鈣通道阻滯劑(維拉帕米)和ACE抑制劑(依那普利)的心血管藥物，諸如順鉑和阿霉素的抗癌藥，諸如茶堿的抗哮喘藥，諸如安定的輕微鎮(zhèn)靜劑，諸如特非那定的H1-抗組胺藥，諸如布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、萘普生和匹；羅昔酮的抗炎藥和諸如西米替丁和雷尼替丁的H2-阻滯劑。
治療活性劑用本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的使藥物的理化性質(zhì)和其藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一致的方法摻入本文的片劑。現(xiàn)認(rèn)識(shí)到，治療活性劑在結(jié)腸里的釋放速率取決于治療活性劑的摻入方法和任何賦形劑的水平及性質(zhì)。釋放速率應(yīng)當(dāng)是使藥劑的治療活性達(dá)到最大。
本文使用的“賦形劑”表示與治療活性劑混合或共摻入的任何組份。賦形劑可使治療活性劑易摻入基片中，改進(jìn)治療活性劑從基片里的釋放，穩(wěn)定治療活性劑或增加治療活性劑的吸收。賦形劑在用于制劑中的水平下應(yīng)是安全的，且與治療活性劑是匹配的。治療活性劑的制劑和賦形劑可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的為了達(dá)到所需的釋放速率、穩(wěn)定性、吸收和便于制備劑型的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇。
藥物賦形劑在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版(1985),1603-1644頁(yè)中得以揭示，在此并入供參考。固體混合物可通過(guò)許多藥物科學(xué)中公知的技術(shù)，如干燥混合、濕法制粒和流化床技術(shù)來(lái)制備，并可用常規(guī)的設(shè)備和工藝摻入壓制的雙凸?fàn)钇瑒?br> 劑型和非pH-依賴的光滑的包衣安全有效量的治療活性劑被摻入最大直徑約4-10毫米的常規(guī)的雙凸?fàn)畹膲褐破瑒３Ｒ?guī)的雙凸?fàn)顗褐破瑒┦峭ㄟ^(guò)常規(guī)工藝壓制的片劑，該片劑具備帶有邊緣或尖利曲線的不光滑的表面。但是，對(duì)該片劑施用安全有效量的非pH依賴的光滑包衣會(huì)給出沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑表面。該光滑包衣使雙凸?fàn)钇瑒┰俪尚位蚴闺p凸?fàn)钇瑒┳儓A。另外，給雙凸?fàn)钇瑒┦┘臃莗H-依賴的光滑包衣會(huì)提供球形和/或橢圓形片劑，其中橢圓片劑的長(zhǎng)直徑與短直徑的比不大于約1.5。
本文使用的“壓制的雙凸?fàn)钇瑒北硎揪哂袌A形面，通過(guò)兩沖法，優(yōu)選的是有相同的球形標(biāo)準(zhǔn)或凹陷深度的工具來(lái)壓制治療活性劑和藥物賦形劑的混合物來(lái)制備的常規(guī)片劑。特別優(yōu)選的工具是對(duì)于5mm截面直徑有典型的軸半徑為3.5mm的凹陷工具。另一個(gè)優(yōu)選的工具是雙半徑凹陷工具，在其面上的較小的軸半徑與中心軸半徑的典型比率為1/3到1/3.5。
本文使用的“橢圓”表示一種橢球狀的固體構(gòu)型，其中所有的表面幾乎為橢圓或圓周的平面固體，由等式x2/a2+y2/b2+z2/c2表示，其中b=c,a/b≤1.5,“a”約在4和10毫米之間。
本文使用的“沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑表面”表示，在施加了光滑包衣后，在劑型上不存在邊緣或尖利曲線，所述的邊緣或尖利曲線在相對(duì)與腸溶包衣平均厚度來(lái)說(shuō)會(huì)形成細(xì)疵。特別優(yōu)選的劑型是具有圓面的常規(guī)片劑，例如常規(guī)的糖衣片，直徑約為4-8毫米；更優(yōu)選的是約5-7毫米。施加到這些片劑上的非-pH依賴的光滑包衣會(huì)給出沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑包衣表面。施加了光滑包衣后，優(yōu)選的是所有劑型在用聚合物包衣材料包衣前都具有均勻的大小。每片直徑優(yōu)選地在平均直徑的5％里，優(yōu)選的是約2％里。光滑表面和均勻大小使腸溶包衣厚度均勻，因此能均勻地溶出腸溶聚合物包衣材料。
非pH依賴的光滑包衣是本技術(shù)領(lǐng)域公知的非腸溶聚合物包衣材料或是任何惰性的、水溶性聚合物材料，非-pH依賴光滑包衣優(yōu)選地選自蔗糖、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物；更優(yōu)選的非-pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物；更優(yōu)選的光滑包衣包括一種或多種上述光滑包衣材料與選自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅、微晶纖維素及其混合物的加工劑，以使壓制核芯片劑變圓或光滑。
光滑包衣的水平根據(jù)片劑的直徑和所用工具的大小和形狀而定。優(yōu)選的光滑包衣水平占核芯片劑重量的約10-50％，更優(yōu)選的是約20-40％，更優(yōu)選的是約25-35％。
非pH依賴的光滑包衣可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域公知的許多方法，包括，但不限于穿孔平鍋包衣和流化床包衣施加到壓制的雙凸?fàn)畹钠瑒┥稀?br> 片劑優(yōu)選地包括治療活性劑的固體形式，用常規(guī)設(shè)備和方法壓制。制備任何壓制的片劑，使它在腸液里迅速崩解。
腸溶聚合物包衣材料在本發(fā)明組合物里，聚合物包衣材料在劑型到達(dá)結(jié)腸和小腸連接附近或在結(jié)腸里前，能防止劑型在經(jīng)過(guò)上部胃腸道，包括口腔、食道、胃部和小腸時(shí)釋放治療活性劑。這可排除治療活性劑在上胃腸道里進(jìn)行全身吸收和/或釋放的治療活性劑在上胃腸道里被稀釋。因此，聚合物包衣材料和帶有沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑表面的圓球形或橢圓形的壓制片劑提供了以濃縮形式將治療活性劑釋放到結(jié)腸的方法。
本文使用的“腸溶聚合物包衣材料”指在口服前完全圍繞并包裹單位劑型中的治療活性劑的材料。本發(fā)明的聚合物包衣材料不含任何本發(fā)明的活性化合物，即治療活性劑。另外，本發(fā)明不包括腸溶包衣微晶球體，腸溶包衣粒子或活性化合物的腸溶包衣顆粒。優(yōu)選的是，腸溶聚合物包衣材料的基本量或全部量在治療活性劑從劑型里釋放出來(lái)前都被溶解，結(jié)果治療活性劑被延緩地溶出。
這樣選擇聚合物包衣材料，使治療活性劑大約在劑型到達(dá)小腸和結(jié)腸之間的入口處或此后在結(jié)腸里時(shí)釋放。選擇原則基于小腸和結(jié)腸的pH特性。小腸的pH從十二指腸球的約5-5.5處增加到小腸末端(回腸)處的約7.2。在回腸連接處的pH明顯下落到約6.3，在結(jié)腸的左側(cè)或降結(jié)腸逐漸增加到約7。為了提供相應(yīng)于經(jīng)過(guò)小腸所需的約3小時(shí)可預(yù)測(cè)的溶出時(shí)間，并讓藥物在小腸和結(jié)腸之間的入口處或此后在結(jié)腸里可重現(xiàn)的復(fù)釋放，包衣應(yīng)當(dāng)在小腸的pH范圍里開(kāi)始溶解并在鄰近的結(jié)腸基部的pH下繼續(xù)溶解。這表示，單腸溶聚合物包衣材料的單層包衣層在約5-6.3的pH范圍下應(yīng)開(kāi)始溶解，這要求最小包衣厚度為250微米(參見(jiàn)P&G共同待批專利申請(qǐng)08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。在較高pH水平，如約7下開(kāi)始溶解的腸溶聚合物包衣材料的單層包衣為到達(dá)小腸和結(jié)腸之間的入口或到達(dá)結(jié)腸所需要的劑型包衣厚度較小。但是，當(dāng)劑型到達(dá)結(jié)腸時(shí)任何殘留的包衣在pH低于7的結(jié)腸基部將不溶解，這樣延緩藥物直到劑型到達(dá)pH大于7的結(jié)腸部分進(jìn)行釋放。
為了提供在結(jié)腸基部釋放，同時(shí)使腸溶聚合物包衣厚度最小，本發(fā)明的腸溶聚合物包衣材料由多個(gè)，優(yōu)選的是兩個(gè)材料上不同的多層包衣構(gòu)成。外層包衣層由在pH為6.8-7.2之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物包衣材料構(gòu)成，用量是當(dāng)劑型在小腸末端時(shí)該層完全溶解的量。內(nèi)層由在pH5-6.3，優(yōu)選的是pH約5-6之間，更好的是pH約5-5.5之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物包衣材料構(gòu)成。內(nèi)層的用量是使得在劑型到達(dá)小腸和結(jié)腸之間的入口或達(dá)到結(jié)腸前延緩藥物的釋放。這樣，腸溶聚合物包衣材料的外層包衣層的功能是防止藥物在胃部到小腸末端處釋放，內(nèi)包衣層的功能是防止藥物在小腸末端處(最外層已溶解時(shí))到小腸和結(jié)腸之間的入口或結(jié)腸之間釋放。
腸溶聚合物包衣材料的外包衣層的優(yōu)選包衣材料包括pH-敏感的材料，它在胃部和小腸的低pH環(huán)境里是完整的，但在pH約6.8-7.2之間的水溶液里開(kāi)始溶解。包衣厚度根據(jù)單位劑型的大小而定，但范圍為約20-50微米。作為腸溶聚合物包衣材料的外包衣層的優(yōu)選材料是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)以約1∶10到約1∶2，優(yōu)選約1∶5到約1∶3的比率混合的混合物。特別優(yōu)選的是EudragitS。
EudragitL是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1,Rohm Tech出售的平均分子量約135,000；EudragitS是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約1∶2,Rohm Tech出售的產(chǎn)品的平均分子量約為135,000。
作為內(nèi)包衣層的優(yōu)選材料包括pH-敏感材料，它在胃部和小腸的低pH環(huán)境里是完整的，但在小腸末端，特別是在結(jié)腸基部處的pH下被崩解或溶解。內(nèi)包衣層聚合物具有低的表現(xiàn)pKa范圍，以使穿越回腸-結(jié)腸閥的pH下落的沖擊最小。內(nèi)包衣層腸溶聚合物在pH約5-6.3之間的水溶液里開(kāi)始溶解。特別重要的是，腸溶聚合物在pH典型地低于小腸末端部分的結(jié)腸的基部是可溶的。該較低的pH是由于結(jié)腸里寄生的細(xì)菌的代謝作用產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的存在而引起的。
內(nèi)層的腸溶聚合物包衣材料選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；纖維素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和其相匹配的混合物，優(yōu)選的是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1和其相匹配的混合物，更優(yōu)選的是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1。
這些聚合物包衣材料特定例子包括EudragitL，衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為135,000；EudragitL30D，一種丙烯酸樹(shù)脂的水分散液，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為250,000；(以含30％w/w干性漆物質(zhì)的水分散液提供)；EudragitL100-55，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為100,000；纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯或CAP,Eastman Chemical出售；纖維素乙酸酯苯三酸酯，Eastman Chemical出售的CAT；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(USP/NF型220824)Shin Etsu Chemical出售的HPMCP 50；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，PVAP,Colorcon出售；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，HPMCAS,Shin Etsu Chemical出售。
優(yōu)選的聚合物包衣材料是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1(EudragitL100-55)，其中用于直徑約4-7毫米，優(yōu)選的包衣厚度分別約為120-350微米和約100-300微米。
另一種優(yōu)選的聚合物是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)，其中用于直徑約4-7毫米，優(yōu)選的包衣厚度分別約為110-300微米和約90-250微米。
劑型上腸溶聚合物包衣的總量必須足以使劑型在胃腸道接近結(jié)腸的開(kāi)口處或在結(jié)腸里前包衣不完全溶解，從而在結(jié)腸里釋放治療活性劑。這需要圓形、球形或橢圓形的劑型，沒(méi)有在包衣上產(chǎn)生細(xì)疵的表面邊緣或尖利曲線。在細(xì)疵上的包衣在劑型達(dá)到結(jié)腸前就會(huì)溶解，導(dǎo)致治療活性劑過(guò)早地釋放。
文獻(xiàn)里已對(duì)經(jīng)過(guò)胃腸道的藥物劑型進(jìn)行了特征描述(即，M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。藥物劑型的胃部排空會(huì)有很大的不同，但經(jīng)小腸的時(shí)間相對(duì)恒定，平均約為3小時(shí)。本發(fā)明腸溶聚合物的pH-溶解度行為是這樣的，結(jié)果當(dāng)劑型從胃部排空前腸溶聚合物包衣不會(huì)發(fā)生明顯的溶解，從而消除了胃部排空變數(shù)作為決定達(dá)到結(jié)腸釋放治療活性劑所需的包衣用量的因素。因此腸溶聚合物包衣的用量應(yīng)當(dāng)為在約3小時(shí)的小腸通過(guò)時(shí)間里基本溶解的用量。
本發(fā)明的腸溶聚合物的溶出被劑型的大小、pH、離子強(qiáng)度和周圍水介質(zhì)的速度所影響。后者三個(gè)因素會(huì)隨小腸和結(jié)腸的長(zhǎng)度而改變。另外，這些因素對(duì)溶出速度的影響隨每個(gè)腸溶聚合物而改變。但是，腸溶聚合物的單個(gè)包衣層用量是基本的，其中腸溶聚合物可溶于結(jié)腸的基部，這在P&G共同待批申請(qǐng)08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交中已得以揭示。本發(fā)明的一個(gè)重要方面是使用腸溶聚合物的多包衣層，其中腸溶聚合物或多種腸溶聚合物的混合物的最外層不溶于pH低于6.8的介質(zhì)。由腸溶聚合物構(gòu)成的內(nèi)層在pH約5-6.3開(kāi)始溶解，以便在結(jié)腸基部可溶。相對(duì)于在結(jié)腸基部溶解的使用單層腸溶聚合物包衣層的腸溶聚合物包衣總用量來(lái)說(shuō)，使用本文揭示的多層可以降低腸溶聚合物包衣的總用量。
決定延緩劑型在到達(dá)結(jié)腸之前釋放藥物的腸溶聚合物用量的更重要的參數(shù)包括用于外包衣層和內(nèi)包衣層的腸溶聚合物的pH溶解度特性和劑型的大小。下表1顯示了腸溶聚合物的大致最小用量和聚合物開(kāi)始溶解的pH值及其劑型大小。也例舉了腸溶聚合物的例子。
表1
腸溶聚合物包衣材料作為在藥學(xué)上可接受的溶劑里，如在乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯或其混合物里的溶液；作為用氫氧化銨緩沖的水溶液；或在水的細(xì)分散液里用本技術(shù)領(lǐng)域公知的任何技術(shù)，包括，但不限于穿孔的平鍋包衣和流化床包衣的方法可施加到圓形、球形或橢圓形的劑型上。
為了增加包衣材料的彈性，本發(fā)明優(yōu)選的包衣材料也包括增塑劑。合適的增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基鄰苯二甲酰基丁基酯(SanticizerB-16,Monsanto出售)、三醋精、蓖麻油和檸檬酸酯；優(yōu)選的增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯或檸檬酸三乙酯。這些增塑劑的存在量是使包衣工藝易于進(jìn)行并得到物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的均勻包衣膜的量。一般來(lái)說(shuō)，包衣材料包括約占腸溶聚合物的0-50％，優(yōu)選的是約5-25％，更優(yōu)選的是約10-20％的增塑劑。
另外，為了易于進(jìn)行包衣工藝，腸溶包衣材料也可包括惰性固體微粒。優(yōu)選的惰性固體微粒包括滑石粉和二氧化鈦。
對(duì)于腸溶聚合物材料，任選的增塑劑的選擇、任選的惰性固體微粒的選擇及其水平、包衣配制類型(溶劑、銨鹽化水溶液或水分散液)和包衣方法基于特定使用的腸溶聚合物和由本技術(shù)領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)而定的劑型類型。
制備方法腸溶聚合物通常以在有機(jī)溶劑里作為溶液施加到劑型上。通常作為賦形劑使用的溶劑是二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯及其它們的結(jié)合。主要根據(jù)聚合物的溶解度、蒸發(fā)的容易性和溶液的粘度來(lái)選擇溶劑。
一些聚合物也以水性系統(tǒng)形式得到。目前，美國(guó)出售三種水性的腸溶聚合物包衣。它們是EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，Rohm-Haas GmBH，西德出售)；Aquateric(含纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯的產(chǎn)品，F(xiàn)MC公司出售，美國(guó)賓夕法尼亞，費(fèi)城)；和Coateric(一種聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯基的產(chǎn)品，由Colorcon,Inc.出售，美國(guó)賓夕法尼亞，西點(diǎn))。不象有機(jī)溶液，這些水基系統(tǒng)可在高濃度制備而沒(méi)有高粘度。這些水系統(tǒng)也沒(méi)有與有機(jī)系統(tǒng)有關(guān)的問(wèn)題，如可燃性、劑型里殘留溶劑的毒性等。
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，如用流化床設(shè)備、穿孔平鍋、規(guī)則藥劑平鍋、壓制包衣等通過(guò)連續(xù)或短噴霧方法或通過(guò)淋濕來(lái)進(jìn)行包衣。
本文使用的所有百分?jǐn)?shù)，除非另外指明，都是組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
下列非限制性的實(shí)施例提供了本發(fā)明組合物典型的制劑和劑型。
實(shí)施例1按如下所述制備下列配方的劑型


1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將地塞米松、乳糖、玉米淀粉、預(yù)-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過(guò)流化床制粒機(jī)濕顆?；缓?，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機(jī)里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸?fàn)钇?br> 非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫?zé)峒兯?，使蔗糖溶于該溶液。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機(jī)或常規(guī)的平鍋涂覆機(jī)將該糖漿涂覆到基片上。
內(nèi)腸溶包衣將EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉分別以1.2重量％和2.1重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
實(shí)施例2按如下所述制備下列配方的劑型


1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將普萘洛爾堿、乳糖、玉米淀粉、預(yù)-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過(guò)流化床制粒機(jī)濕顆?；?，然后，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機(jī)里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸?fàn)钇?br> 非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫?zé)峒兯铮拐崽侨苡谠撊芤?。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機(jī)或常規(guī)的平鍋涂覆機(jī)將該糖漿涂覆到基片上。
內(nèi)腸溶包衣將EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉以1.2重量％和2.1重量％的水平分別懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
實(shí)施例3按如下所述制備下列配方的劑型


<p>1羥丙基纖維素，低取代的，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1,EudragitL,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片將Mesalamine、乳糖、玉米淀粉、預(yù)-明膠化的淀粉和HPC-L混合，并通過(guò)流化床制粒機(jī)濕顆?；Ｈ缓?，使顆粒與硬脂酸鎂在V-混合機(jī)里混合，并壓制成5毫米直徑的雙凸?fàn)钇?br> 非-pH依賴的光滑包衣將阿拉伯膠溶于溫?zé)峒兯?，使蔗糖溶于該溶液。然后將滑石粉懸浮在該阿拉伯膠/蔗糖溶液里以得到74重量％糖漿，在出口空氣/床溫度約45℃下，在穿孔的平鍋涂覆機(jī)或常規(guī)的平鍋涂覆機(jī)將該糖漿涂覆到基片上。
內(nèi)腸溶包衣將EudragitL和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將滑石粉以3.3重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外腸溶包衣將EudragitS100和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總的重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉分別以1.2重量％和2.1重量％的水平懸浮在溶液里。所得的混合物在出口空氣/床溫度約30℃的穿孔平鍋包衣機(jī)里在上述光滑的包衣基片上包衣。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但很明顯的是本技術(shù)領(lǐng)域人員對(duì)本發(fā)明可作出各種改變和修飾而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書覆蓋了所有的在本發(fā)明范圍里的這類變化。
權(quán)利要求
1．一種供人體或有胃腸道的低等動(dòng)物口服的在單位劑型里的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，由回腸貫穿，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a．摻入壓制的、雙凸面、最大直徑4-10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑；b．施加到片劑上提供沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣；和c．包括至少一個(gè)內(nèi)包衣層和僅一個(gè)外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料；其中治療活性劑在接近于結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；每層內(nèi)部包衣層是在pH為5-6.3之間的水性介質(zhì)里開(kāi)始溶解的腸溶聚合物；外包衣層是在pH為6.8-7.2之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中光滑包衣的水平占核芯片劑重量的10-50％。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中光滑包衣的水平占核芯片劑重量的20-40％。
4．根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中非pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、右旋糖、車前子外殼粉末及其混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中非-pH依賴的光滑包衣選自蔗糖、阿拉伯膠、低粘度羥丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸鈉、糊精、車前子外殼粉末及其混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中非pH依賴的光滑包衣另外包括選自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化硅、微晶纖維素及其混合物的加工劑，以有效地使壓制的核芯片變圓或光滑。
7．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中腸溶聚合物包衣材料包括一層內(nèi)包衣層。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中內(nèi)包衣層選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；纖維素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，和其混合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中內(nèi)包衣層選自聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1和其相匹配的混合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)包衣層是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，當(dāng)直徑為4毫米時(shí)，其包衣厚度為120-350微米。
11．根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)包衣層是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，當(dāng)直徑為7毫米時(shí)，其包衣厚度為100-300微米。
12．根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)包衣層是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，當(dāng)直徑為4毫米時(shí)，其包衣厚度為110-300微米。
13．根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中內(nèi)包衣層是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，當(dāng)直徑為7毫米時(shí)，其包衣厚度為90-250微米。
14．根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中外包衣層選自聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2以1∶10到1∶2的比率混合的混合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中外包衣層是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
16．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中治療活性劑選自苦硫酸鹽(picosulfate)、番瀉葉苷、抗腹瀉劑、非甾族抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類、抗微生物劑、免疫抑制劑、化療劑、肽、蛋白質(zhì)、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、H2-阻滯劑、抗哮喘藥物和抗組胺藥。
17．一種對(duì)人或低等動(dòng)物的結(jié)腸輸送治療活性劑的方法，包括給人或低等動(dòng)物口服安全有效量的權(quán)利要求1組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種供人或有胃腸道的低等動(dòng)物口服的在單位劑型里的藥物組合物,所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸,由回腸貫穿,從小腸有一入口到結(jié)腸,所述的組合物包括:a)摻入壓制的、雙凸面、最大直徑約4－10毫米片劑的安全有效量的治療活性劑;b)施加到片劑上提供沒(méi)有邊緣或尖利曲線的光滑的片劑表面的非pH依賴的光滑的包衣;和c)包括至少一個(gè)內(nèi)包衣層和僅一個(gè)外部包衣層的腸溶聚合物包衣材料;其中治療活性劑在接近于結(jié)腸的人口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放;每層內(nèi)包衣層是在pH為約5－6.3之間的水性介質(zhì)里開(kāi)始溶解的腸溶聚合物;外包衣層是在pH為約6.8－7.2之間開(kāi)始溶解的腸溶聚合物。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1233170SQ97198666
公開(kāi)日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日
發(fā)明者G·R·凱爾姆, 近藤鋼司, 中島明夫 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司