專(zhuān)利名稱(chēng)：抗血小板粘附材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的抗血小板粘附的聚氨酯材料，其可應(yīng)用于醫(yī)療用器材的技 術(shù)領(lǐng)域，特別是作為醫(yī)療用導(dǎo)管主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹(shù)脂，以達(dá)到抗血小板粘 附的效果。
背景技術(shù)：
血液在人體體內(nèi)正常狀況下是不會(huì)凝結(jié)也不會(huì)阻塞的，然而，當(dāng)如醫(yī)療用高分子 材料等外來(lái)異物侵入人體時(shí)，必會(huì)使得血液的流動(dòng)狀態(tài)及血管壁的性質(zhì)發(fā)生變化。此外，倘 若材料本身有溶出物(如酸堿性物質(zhì))進(jìn)入血液中時(shí)，也將使血液的性質(zhì)發(fā)生變化。這些 因素都極易啟動(dòng)血液形成血栓而導(dǎo)致血管阻塞，此種現(xiàn)象常在治療病患時(shí)發(fā)生，這也將為 醫(yī)療帶來(lái)莫大的隱憂(yōu)?，F(xiàn)在較常使用的醫(yī)用材料為聚氨酯(polyurethane;PU)，所述材料 相較于硅酮(silicone)與聚氯乙烯(polyvinylchloride ；PVC)有更佳的生物兼容性，但在 抗血小板粘附的性質(zhì)方面仍屬不佳。目前研究改善PU抗血小板粘附的性質(zhì)的方法主要有化學(xué)與物理改良方法來(lái)修飾 材料的性質(zhì)，進(jìn)而達(dá)到抗血小板粘附的功能。關(guān)于物理改良方法，在1970年間學(xué)者萊曼(Lyman)已研究發(fā)現(xiàn)利用聚氨 酉旨-脲(Polyurethane-urea ;PUU)的微相分離結(jié)構(gòu)(microdomain)，可降低血小板粘附 效應(yīng)(參見(jiàn)萊曼(D.J.Lyman)，克努森(K. Knutson)和梅內(nèi)爾(B. McNeil)，美國(guó)人造體 內(nèi)器官學(xué)會(huì)志(Trans Am Soc Artif Intern Organs.) ,21 49-53. (1975))。而美國(guó)第 4，687，831號(hào)專(zhuān)利中也揭示利用4，4' -二苯基甲烷二異氰酸酯(4，4' -diphenylmethane diisocyanate (MDI))、聚四氫呋喃(poly (tetramethylene oxide) (PTMO)) R 4,4' -二氨 基苯甲酰苯胺(4，4' -diaminobenzanilide)所合成具有微相分離結(jié)構(gòu)的PUU顯示較少的 血小板粘附且具有良好的抗血栓形成性質(zhì)及作為彈性體的機(jī)械性質(zhì)，從而適合作為例如血 管、腎臟及心臟等人造器官的材料。其更進(jìn)一步揭示此分離結(jié)構(gòu)須介于在10到20nm時(shí)具 有最佳的抗血小板粘附效果。雖然PU相較于其它高分子材料具有較高生物兼容性，但是其 仍舊會(huì)引起血小板粘附而形成血栓。另一種抗血小板粘附方法為化學(xué)改性，是將PU材料進(jìn)行表面改性，在PU材料表面 引進(jìn)具特定功能的分子，如天然抗凝血物質(zhì)、親水性基團(tuán)及/或陰離子官能團(tuán)等，以更加提 高材料與血液之間的生物兼容性。此類(lèi)表面改性方法可分成以下幾種(1)材料表面仿生物化—般最常見(jiàn)方法是在高分子材料表面引進(jìn)天然抗凝血因子肝素(Heparin)，其 主要機(jī)制是肝素能和血液中的抗凝血酶(antithrombirOlII結(jié)合形成絡(luò)合物，抑制凝血 因子啟動(dòng)而達(dá)到抗凝血作用的效果(參見(jiàn)法瑞德(J. Fareed)，血栓形成與止血法論文集 (Seminars in Thrombosis and Hemostasis)，11 (1) 1—9 (1985))。另夕卜如引進(jìn)白蛋白 (Albumin)(參見(jiàn)芒羅(M. Munro)，奎特隆(A. J. Quattrone)，埃爾斯沃斯(S. R. Ellsworth)， 庫(kù)爾卡尼(P. Kulkarni)，美國(guó)人造體內(nèi)器官協(xié)會(huì)(American Society for ArtificialInternalOrgans)，27 499-503 (1981))或雙離子性材料如磷酸膽堿(Phosphorylcholine, PC)(參見(jiàn)石原(K. Ishihara)，新垣派(R. Aragaki)，植田(T. Ueda)，渡邊(A. Watenabe)禾口 中林(N. Nakabayashi)，生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res). 24，1069(1990)) 等，也可提高材料與血液的生物兼容性而達(dá)到抗血小板粘附效果。(2)材料表面具親水性最常見(jiàn)的是在一般材料表面利用等離子體(plasma)或化學(xué)接枝方法來(lái)引進(jìn)親 水性基團(tuán)如聚(乙二醇)(Poly (ehtylene glycol) ；PEG)、聚環(huán)氧乙烷(Polyethylene oxide ；PE0)(參見(jiàn)漢(D. k. Han)，杰森(S. Y. Jeong)和凱姆(Y. H. Kim)，生物醫(yī)學(xué)材料研究 雜志生物材料增刊(J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater.) 23 (A2)，211. (1989)；及帕克 (K. D. Park)，凱姆(W. G. Kim)，雅克布(H. Hacobs)，岡野(T. Okano)和凱姆(S. W. Kim)，生物 醫(yī)學(xué)材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res.) 26，739 (1992))，這是著眼于PEG本身不具有毒 性且具有非常好的生物兼容性所致。通過(guò)在材料表面導(dǎo)入親水性PEG或ΡΕ0，可讓材料表面 形成絨毛擺動(dòng)從而降低血小板粘附，達(dá)到抗血栓效果。(3)材料表面具有負(fù)電荷血液中的血小板本身是帶負(fù)電荷，因而就有研究根據(jù)電荷同性相斥原理提 出如材料表面增加其負(fù)電性即可以達(dá)到抗血小板粘附效果。也有文獻(xiàn)提到上述方 法中，如在親水性基團(tuán)PEG末端再引入具有陰離子官能團(tuán)如磺酸根，在血液中表現(xiàn)出 和天然抗凝血物質(zhì)肝素類(lèi)似的生物活性，也能展現(xiàn)出良好抗血小板粘附效果(參見(jiàn) 尤瑟福維奇(J. Jozefonvicz)和尤瑟福維奇(M. Jozefowicz)，生物材料科學(xué)雜志聚 合物版(J. Biomater. Sci. Polymer Edn) 1，147 (1990)；漢(D. K. Han)，李(N. Y. Lee)， 帕克(K. D. Park)，凱姆(Y. H. Kim)，超(H. I. Cho)和米恩(B. G. Min)，生物材料 (Biomaterials) 16,467 (1995)；帕克(K. D. Park),李(W. K. LEE),李(J. E. LEE)，凱姆 (Y. H. KIM)，美國(guó)人造體內(nèi)器官學(xué)會(huì)志(ASAIO Journal) · 42 (5) 876-880 (1996)；及 漢(D. K. Han)，帕克(K. D. Park)，凱姆(Y. H. Kim)，生物材料科學(xué)雜志-聚合物版(J. of Biomaterials Science-Polymer Edition.) ,9(2) 163-174. (1998))。本發(fā)明主要是根據(jù) 材料表面帶有負(fù)電荷會(huì)具有抗血小板粘附效果的論點(diǎn)，進(jìn)而提出一種新穎縮三脲聚氨酯材 料(polytriuret-urethane ;PTU)。由于所述PTU材料本身包含特殊的下式(I)的縮三脲 (triuret)重復(fù)結(jié)構(gòu)單元，其可提高材料負(fù)電性，根據(jù)電荷同性相斥的原理，血小板便不易 粘附于所述PTU材料表面上，從而不需再做另外接枝改性，即可達(dá)到良好抗血小板粘附的效果。
權(quán)利要求
1.一種抗血小板粘附材料，其包含實(shí)質(zhì)上由下式(I)、(II)及(III)所示重復(fù)結(jié)構(gòu)單 元所隨機(jī)組成的縮三脲聚氨酯，且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復(fù)結(jié)構(gòu)單元數(shù)目總和 為100時(shí)，所述重復(fù)結(jié)構(gòu)單元⑴所占比例為約5至50
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個(gè)R獨(dú)立為C2到C12亞烷基、C6 到C15的芳香族基團(tuán)或C6到C15脂環(huán)族基團(tuán)；η為2到10的整數(shù)；且ρ為3到100的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個(gè)R獨(dú)立為C2到C6亞烷基、C6 到C15的芳香族基團(tuán)或C6到C15脂環(huán)族基團(tuán)；η為3到6的整數(shù)；P為10到50的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個(gè)R獨(dú)立為六亞甲基、1，6_亞 己基、亞丁基、三甲基六亞甲基、亞苯基、4，4'-亞甲基二苯基、亞甲苯基、亞萘基、亞環(huán)己基、4，4'-亞甲基二環(huán)己基或
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚 氨酯的分子量為10000到200000。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 30000 到 150000。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 40000 到 100000。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料，其作為醫(yī)療用導(dǎo)管 主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹(shù)脂。
9.一種抗血小板粘附材料，其包含由尿素；選自C2到C16脂肪族二異氰酸酯、C6到Cm 芳香族二異氰酸酯、C6到C3tl脂環(huán)族二異氰酸酯、及其組合的二異氰酸酯；C2到C16的二醇； 及聚二元醇所合成的縮三脲聚氨酯，其中所述尿素與所述二醇及聚二元醇的使用當(dāng)量比為 約1 1至約1 19。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C2到C16脂肪族二異氰酸酯為 六亞甲基二異氰酸酯、1，6_亞己基二異氰酸酯、四亞甲基二異氰酸酯、三甲基六亞甲基二異 氰酸酯或其衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C6到C3tl芳香族二異氰酸酯為 二苯基甲烷4，4' - 二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、1，5-萘二異氰酸酯、對(duì)苯二異氰酸酯或其衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C6到C3tl脂環(huán)族二異氰酸酯為 環(huán)己烷二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、氫化二苯甲烷二異氰酸酯或其衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C2到Cni的二醇為乙二醇、丙 二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、其衍生物或其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇為聚乙二醇、聚丙二 醇、聚丁二醇、其衍生物或其組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到9000的 分子量。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到5000分子量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到2000的分子量。
18.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲 聚氨酯的分子量為40000到100000。
19.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述尿素與 所述二醇及聚二元醇的使用當(dāng)量比為約1 1.8至約1 6。
20.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料，其作為醫(yī)療用導(dǎo) 管主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹(shù)脂。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗血小板粘附材料，其包含實(shí)質(zhì)上由下式(I)、(II)及(III)所示重復(fù)結(jié)構(gòu)單元所隨機(jī)組成的縮三脲聚氨酯，且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復(fù)結(jié)構(gòu)單元數(shù)目總和為100時(shí)，所述重復(fù)結(jié)構(gòu)單元(I)所占比例為約5至50其中，每一個(gè)R獨(dú)立為C2到C16的亞烷基、C6到C30的芳香族基團(tuán)或C6到C30脂環(huán)族基團(tuán)；n為2到16的整數(shù)；及R1為-(OCmH2m)p，且m為2到5的整數(shù)，p為3到150的整數(shù)。
文檔編號(hào)A61L29/08GK102085394SQ20091021194
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者吳政達(dá), 張根源, 紀(jì)法成, 蔡英男, 陳柏仰 申請(qǐng)人:遠(yuǎn)東新世紀(jì)股份有限公司