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氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時(shí)間:2025-05-02專利名稱：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺?；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開。根據(jù)該申請(qǐng)的公開，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒有類似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來說是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說明用于本發(fā)明的化合物提供了一類N-?；被撬狨?或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺酰基氨基甲酸酯(或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過使前者與一種適宜當(dāng)量的、無毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類，或堿金屬堿類及堿土金屬堿類。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專業(yè)人員來說是相當(dāng)熟悉的。例如參見Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類。一般來說，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說，沒有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來說，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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- 專利名稱：用于氧化性染發(fā)的主要中間體的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及新的2-取代的4-氨基-苯酚衍生物化合物，和含有這些化合物作為氧化性染發(fā)主要中間體的組合物。背景技術(shù)：染發(fā)是自古以來應(yīng)用各種方法實(shí)踐的操作。在當(dāng)今社會(huì)，使用最廣泛的染發(fā)方法是
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- 專利名稱：軟化鹿茸片的方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種軟化鹿茸片的方法。 背景技術(shù)：鹿茸是一種名貴的中藥，具有強(qiáng)身健體，提高機(jī)體的工作能力，促進(jìn)骨折愈合之功效。因鹿茸的藥性偏溫，能壯陽(yáng)卻不燥，伴滋陰劑用，則能養(yǎng)陰而不膩，故鹿茸被譽(yù)為“東北三寶”
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- 無創(chuàng)體腔引流管固定器的制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種無創(chuàng)體腔引流管固定器，其包括一夾持部件、一固定部件和一連接部件，夾持部件用于夾持體腔引流管，固定部件用于將該固定部件固定于附近部位，連接部件用于將固定部件和夾持部件連接在一起。本
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- 專利名稱：一種治療坐骨神經(jīng)痛的中藥蜈蚣全蝎散的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥，特別是一種治療坐骨神經(jīng)痛的中藥蜈蚣全蝎散。背景技術(shù)：國(guó)內(nèi)外治療坐骨神經(jīng)痛的藥劑有很多種，但療效都不理想，比較好的治愈率也只在20%左右，最高的也沒有超過40
- 專利名稱：一種用于治療感冒的中藥及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種用于治療感冒的中藥及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：感冒是一種常見病、多發(fā)病，全年均可發(fā)病，以春、冬季節(jié)常見。感冒是由鼻病毒等呼吸道病毒引起的輕型急性上呼吸道感染，
- 專利名稱：一種中藥提取物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由陳皮五味子水煎濃縮提取物、川陳皮素與五味子多糖組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉
- 專利名稱：一種治療手部扁平疣的中藥的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于中草藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種治療手部扁平疣的中藥。背景技術(shù)：扁平疣是一種人類乳頭狀瘤病毒所引起的皮膚贅生物的皮膚病，在致病的過程中，機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能低下，外周血T細(xì)胞亞群異
- 專利名稱：固化性組合物及牙科用固化物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及固化性組合物、及由該固化性組合物形成的牙科用固化物。背景技術(shù)：為了獲得牙科用的牙冠材料、補(bǔ)綴材料、人工齒等(以下總稱為牙科用材料)，通常使用含有硅石(二氧化硅)等的無機(jī)粉體、
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- 專利名稱：一種新型避光輸液器的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：一種新型避光輸液器技術(shù)領(lǐng)域[0001]本實(shí)用新型屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型避光輸液器，用于對(duì)需避光藥液的輸注。背景技術(shù)：[0002]病人在輸液治療時(shí)根據(jù)需要使用不同的藥液，臨床上在
- 專利名稱：一類新型萬古霉素和去甲萬古霉素的衍生物,制備方法和用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一類新型萬古霉素和去甲萬古霉素的衍生物，制備方法及其在制備抗感染，尤其嚴(yán)重感染的藥物中的用途。 背景技術(shù)： 糖肽抗生素(二丙庚肽)對(duì)幾乎所有G+性
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- 一種用于腹腔鏡術(shù)中的多鞘孔快速重建氣腹裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型所述用于腹腔鏡術(shù)中的多鞘孔快速重建氣腹裝置，包括塑料筒形本體、支撐圈、塑料多鞘孔頂蓋，所述筒形本體上端通過氣密性連接件與多鞘孔頂蓋下端連接，所述支撐圈安裝在筒形本體下端
- 專利名稱：口腔劑型的制作方法口腔劑型具體而言，本發(fā)明涉及用于煙堿頰部給藥的特定的口腔藥物劑型，其表現(xiàn)為可食用的膜，并且通常是指薄膜或薄條(thin strips)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，通常在口腔劑型中使用游離煙堿作為活性成分是不方便的，因?yàn)?/span>
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- 一種血液凈化輸液管的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種血液凈化輸液管，包括輸液管管體，所述輸液管管體內(nèi)側(cè)沿著圓周方向設(shè)有縱向布置且截面為矩形的若干條第一防凝突條，所述輸液管管體的內(nèi)側(cè)沿著圓周方向且位于第一防凝突條之間設(shè)有縱向布置且截面為
- 專利名稱：急診室用多功能擔(dān)架床的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種醫(yī)用床的改進(jìn)，具體的說是一種急診室用多功能擔(dān)架床。 背景技術(shù)：目前醫(yī)院的急診室，主要對(duì)急診病人進(jìn)行救治，現(xiàn)有的急診床，由床板、床腿和萬 向輪構(gòu)成，床板的四個(gè)角部固定上四個(gè)床
專利名稱：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺?；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開。根據(jù)該申請(qǐng)的公開，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒有類似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來說是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說明用于本發(fā)明的化合物提供了一類N-?；被撬狨?或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺酰基氨基甲酸酯(或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過使前者與一種適宜當(dāng)量的、無毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類，或堿金屬堿類及堿土金屬堿類。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專業(yè)人員來說是相當(dāng)熟悉的。例如參見Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類。一般來說，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說，沒有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來說，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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- 專利名稱：用于氧化性染發(fā)的主要中間體的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及新的2-取代的4-氨基-苯酚衍生物化合物，和含有這些化合物作為氧化性染發(fā)主要中間體的組合物。背景技術(shù)：染發(fā)是自古以來應(yīng)用各種方法實(shí)踐的操作。在當(dāng)今社會(huì)，使用最廣泛的染發(fā)方法是
- 用于治療子宮肌瘤和慢性盆腔炎的藥膏貼的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種用于治療子宮肌瘤和慢性盆腔炎的藥膏貼，包括基貼和粘置在基貼上藥貼，所述基貼由一粘帖基片及設(shè)置在粘帖基片邊角內(nèi)部的磁療裝置，及設(shè)置在粘帖基片中心的絲網(wǎng)構(gòu)成，在絲網(wǎng)的
- 專利名稱：軟化鹿茸片的方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種軟化鹿茸片的方法。 背景技術(shù)：鹿茸是一種名貴的中藥，具有強(qiáng)身健體，提高機(jī)體的工作能力，促進(jìn)骨折愈合之功效。因鹿茸的藥性偏溫，能壯陽(yáng)卻不燥，伴滋陰劑用，則能養(yǎng)陰而不膩，故鹿茸被譽(yù)為“東北三寶”
- 專利名稱：治療咽喉炎的藥貼及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明為一種治療咽喉炎的外用藥貼及其制備方法。背景技術(shù)： 目前患咽喉部炎癥的人比比皆是，很多原因都會(huì)引起或誘發(fā)咽喉炎癥，例如過量飲酒、過度吸煙、用嗓過度、粉塵空氣以及氣候的變化因受寒引起感冒誘
- 無創(chuàng)體腔引流管固定器的制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種無創(chuàng)體腔引流管固定器，其包括一夾持部件、一固定部件和一連接部件，夾持部件用于夾持體腔引流管，固定部件用于將該固定部件固定于附近部位，連接部件用于將固定部件和夾持部件連接在一起。本
- 專利名稱：保健口香糖的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于保健品，特別屬于保健口香糖。背景技術(shù)：有調(diào)查顯示，中國(guó)人口腔健康狀況不容樂觀，全國(guó)各地的齲齒率為49. 88%。由于許多人的口腔保健意識(shí)薄弱，90%以上的齲齒患者尚未進(jìn)行過正規(guī)的口腔檢查和治
- 專利名稱：一種治療坐骨神經(jīng)痛的中藥蜈蚣全蝎散的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥，特別是一種治療坐骨神經(jīng)痛的中藥蜈蚣全蝎散。背景技術(shù)：國(guó)內(nèi)外治療坐骨神經(jīng)痛的藥劑有很多種，但療效都不理想，比較好的治愈率也只在20%左右，最高的也沒有超過40
- 專利名稱：一種用于治療感冒的中藥及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種用于治療感冒的中藥及其制備方法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：感冒是一種常見病、多發(fā)病，全年均可發(fā)病，以春、冬季節(jié)常見。感冒是由鼻病毒等呼吸道病毒引起的輕型急性上呼吸道感染，
- 專利名稱：一種中藥提取物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由陳皮五味子水煎濃縮提取物、川陳皮素與五味子多糖組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉
- 專利名稱：一種治療手部扁平疣的中藥的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于中草藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種治療手部扁平疣的中藥。背景技術(shù)：扁平疣是一種人類乳頭狀瘤病毒所引起的皮膚贅生物的皮膚病，在致病的過程中，機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能低下，外周血T細(xì)胞亞群異
- 專利名稱：固化性組合物及牙科用固化物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及固化性組合物、及由該固化性組合物形成的牙科用固化物。背景技術(shù)：為了獲得牙科用的牙冠材料、補(bǔ)綴材料、人工齒等(以下總稱為牙科用材料)，通常使用含有硅石(二氧化硅)等的無機(jī)粉體、
- 專利名稱：使用1，1，2-三苯基丁-1-烯衍生物治療阿爾茨海默病的制作方法阿爾茨海默病(AD)是一種腦退化疾病，臨床特征表現(xiàn)為漸進(jìn)性喪失記憶、識(shí)別力、理性、判斷力和情緒穩(wěn)定性、逐漸導(dǎo)致嚴(yán)重精神失常以致最后死亡。AD是老年人漸進(jìn)性精神失常(癡
- 一種兒童輸液保護(hù)板的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種醫(yī)療用品，特別公開了一種兒童輸液保護(hù)板。該一種兒童輸液保護(hù)板，包括輸液保護(hù)板，保護(hù)板扣罩，手腕固定帶，其特征是：輸液保護(hù)板與保護(hù)板扣罩通過保護(hù)板扣罩連接扣連接，輸液保護(hù)板上設(shè)有若干
- 專利名稱：一種新型避光輸液器的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：一種新型避光輸液器技術(shù)領(lǐng)域[0001]本實(shí)用新型屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型避光輸液器，用于對(duì)需避光藥液的輸注。背景技術(shù)：[0002]病人在輸液治療時(shí)根據(jù)需要使用不同的藥液，臨床上在
- 專利名稱：一類新型萬古霉素和去甲萬古霉素的衍生物,制備方法和用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一類新型萬古霉素和去甲萬古霉素的衍生物，制備方法及其在制備抗感染，尤其嚴(yán)重感染的藥物中的用途。 背景技術(shù)： 糖肽抗生素(二丙庚肽)對(duì)幾乎所有G+性
- 泌尿裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型提供一種泌尿裝置，屬于泌尿袋領(lǐng)域，本實(shí)用新型所述的泌尿裝置，包括帶液體排放管的泌尿袋，泌尿袋內(nèi)設(shè)有液位開關(guān)，泌尿袋的排放管上設(shè)有開啟裝置，開啟裝置包括外殼，外殼內(nèi)設(shè)有一端鉸接的夾子，夾子另一端分開的兩片
- 一種用于腹腔鏡術(shù)中的多鞘孔快速重建氣腹裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型所述用于腹腔鏡術(shù)中的多鞘孔快速重建氣腹裝置，包括塑料筒形本體、支撐圈、塑料多鞘孔頂蓋，所述筒形本體上端通過氣密性連接件與多鞘孔頂蓋下端連接，所述支撐圈安裝在筒形本體下端
- 專利名稱：口腔劑型的制作方法口腔劑型具體而言，本發(fā)明涉及用于煙堿頰部給藥的特定的口腔藥物劑型，其表現(xiàn)為可食用的膜，并且通常是指薄膜或薄條(thin strips)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，通常在口腔劑型中使用游離煙堿作為活性成分是不方便的，因?yàn)?/span>
- 專利名稱：一種治療惡性實(shí)體腫瘤的中藥復(fù)方制劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及中藥，具體地說是ー種治療惡性實(shí)體腫瘤的中藥復(fù)方制劑。背景技術(shù)：目前，惡性腫瘤是威脅人類健康的主要?dú)⑹郑m然當(dāng)前治療惡性腫瘤的辦法較多，早期的腫瘤通過手術(shù)可以治愈，但中
- 一種血液凈化輸液管的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種血液凈化輸液管，包括輸液管管體，所述輸液管管體內(nèi)側(cè)沿著圓周方向設(shè)有縱向布置且截面為矩形的若干條第一防凝突條，所述輸液管管體的內(nèi)側(cè)沿著圓周方向且位于第一防凝突條之間設(shè)有縱向布置且截面為
- 專利名稱：急診室用多功能擔(dān)架床的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種醫(yī)用床的改進(jìn)，具體的說是一種急診室用多功能擔(dān)架床。 背景技術(shù)：目前醫(yī)院的急診室，主要對(duì)急診病人進(jìn)行救治，現(xiàn)有的急診床，由床板、床腿和萬 向輪構(gòu)成，床板的四個(gè)角部固定上四個(gè)床
