專利名稱：顆粒制劑和其制備方法
技術(shù)范圍本發(fā)明涉及在高溫和潮濕條件下不結(jié)塊，并可以掩蓋藥物的不合意味道的顆粒制劑。
背景技術(shù)：
在各種已知的劑型例如片劑和膠囊中，顆粒制劑例如顆粒和粉末具有重要的作用。即顆粒劑的最大的優(yōu)點(diǎn)在于其劑量可以隨意改變，它便于兒童和老人服用，可以改善適應(yīng)性。從近年來(lái)迅速增加的老年患者的角度出發(fā)，對(duì)顆粒制劑的需求正在增加。
另一方面，當(dāng)含具有不合意味道的藥物時(shí)，甚至顆粒劑也不總是容易服用。已經(jīng)提出不同的藥用技術(shù)以便解決這一難題。最常用的技術(shù)是用涂層劑給顆粒表面涂層，所述涂層劑在口內(nèi)不溶解，例如蠟或水不溶性聚合物。通過(guò)以有機(jī)溶劑中的溶液形式噴涂來(lái)使用這類涂層劑。然而，有機(jī)溶劑的使用涉及許多問(wèn)題，例如對(duì)操作工人健康的不利影響、環(huán)境污染和在制劑中的殘留溶劑。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和廣泛使用通過(guò)將涂層劑與增塑劑一起分散在水中制備的含水的涂料組成的方法。然而，該方法仍然不適用于對(duì)水不穩(wěn)定的那些物質(zhì)。此外，將所述方法用于易溶于水藥物的場(chǎng)合，所述藥物也易溶于涂料組成中。因此，在涂層過(guò)程中，所述顆粒趨向于彼此粘合形成附聚物或涂層不能充分地形成。此外，當(dāng)通過(guò)噴涂方式使用涂料組成時(shí)，有許多可以變化的制備條件例如涂層速度、溫度等。因此，為了得到具有一致質(zhì)量的制劑需要有高精確的操作控制方法。
除了上述涂層技術(shù)以外，為了掩蓋苦味已經(jīng)推薦熔融涂層方法，其中將藥物細(xì)粉與甘油單硬脂酸酯(為油性物質(zhì))熔融?；?，加或不加稀釋劑細(xì)粉，并且使用僅由滑石粉組成的涂層劑通過(guò)熔融涂層制備所形成的顆粒。然而，已經(jīng)證明由該方法制備的顆粒隨著暴露于高溫和潮濕的條件下趨向于結(jié)塊。
已知一般含有油性物質(zhì)的顆粒在所述油性物質(zhì)的熔點(diǎn)或低于其熔點(diǎn)下儲(chǔ)存時(shí)結(jié)塊[見(jiàn)Wakiyama Naoki,Pharm.Tech.Japan,Vol.10,p.819(1994)]。據(jù)報(bào)道，像粒度和所述油溶性物質(zhì)的含量等因素對(duì)于顆粒的結(jié)塊有影響。作為防止顆粒制劑附聚和結(jié)塊的一種方法，提議加入少量的添加劑細(xì)粉[見(jiàn)P.York,J.Pharm.Sci.,Vol.64,pp.1216-1221(1975)；S.Dawoodbhai and C.T.Rhodes,Drug Dev.Ind.Pharm.,Vol.16,pp.2409-2429(1990)和G.Gold,et al.,J.Pharm.Sci.,Vol.57,pp.667-671(1968)]。然而，已經(jīng)報(bào)道加入少量添加劑細(xì)粉到含有油溶性物質(zhì)的顆粒體系中導(dǎo)致所述顆粒流動(dòng)性降低和進(jìn)一步增加結(jié)塊的獨(dú)特現(xiàn)象(Wakiyama Naoki,ibid)。
本發(fā)明的目的是提供在高溫和潮濕條件下不結(jié)塊，并可以掩蓋藥物的不合意味道的顆粒制劑。
本發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及包含通過(guò)粉末狀熔點(diǎn)低的油性物質(zhì)和粉末狀藥物的熔融?；苽涞念w粒的顆粒劑，涉及使用疏水性和吸油性聚合物(如需要，與稀釋劑細(xì)粉一起)經(jīng)熔融涂層包衣的顆粒及其制備方法。
可用于本發(fā)明中的低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)沒(méi)有特別限制，只要該油性物質(zhì)的熔點(diǎn)為30-100℃，優(yōu)選50-80℃即可。合適的低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)的實(shí)例包括酯例如甘油單硬脂酸酯、乙?；视蛦斡仓狨?、脫水山梨醇單硬脂酸酯、十六烷基棕櫚酸酯和十八烷基硬脂酸酯；蠟例如巴西棕櫚蠟和蜂蠟；烴類例如石蠟和微晶蠟；及脂肪和油例如氫化油、日本蠟和可可脂；其中優(yōu)選甘油單硬脂酸酯。
通常優(yōu)選使用粒度為100-850μm的低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)，然而，優(yōu)選的粒度根據(jù)劑型而變化。例如粒度為360-850μm，優(yōu)選350-700μm的粒子用于制備顆粒劑；粒度為100-250μm，優(yōu)選110-200μm的粒子用于制備細(xì)顆粒劑。
除了參考實(shí)施例和實(shí)施例外，在此術(shù)語(yǔ)“粒度”指的是平均粒度。
每份(重量)最終獲得的顆粒劑，所述低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)的一般用量為0.01-0.5份(重量)，優(yōu)選0.05-0.3份(重量)。
盡管用于本發(fā)明中的藥物沒(méi)有特別的限制，那些具有苦味的藥物例如奈非西坦(Nefilacetam)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、依卡派特(Ecabapide)等優(yōu)選作為本發(fā)明的對(duì)象和用于本發(fā)明的實(shí)施中。
使用粒度不大于50μm，優(yōu)選幾個(gè)-10μm的粉末形式的藥物。所述藥物的用量一般為每份(重量)最終獲得的顆粒劑，0.01-0.5份(重量)。當(dāng)使用熔融粒化的方法，使藥物和低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)?；瘯r(shí)，如需要，可以一起使用粉末狀的稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖和滑石粉。一般而言，以用量為每份(重量)最終獲得的顆粒劑約0.02-0.3份(重量)使用粒度不大于50μn的稀釋劑。
在此術(shù)語(yǔ)“熔融粒化”指的是在流化床體系中，通過(guò)利用加熱熔融所述油性物質(zhì)所產(chǎn)生的粘性將粉末狀藥物[和稀釋劑(如使用時(shí))]均勻地粘合到作為核的油性物質(zhì)上以制備單核顆粒的方法[見(jiàn)RyushiSekkei to Seizai Gijutsu,pp.130-132,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。更準(zhǔn)確地說(shuō)，通過(guò)混合低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)細(xì)粉、藥物粉末和(如需要)稀釋劑粉末，攪拌該混合的粉末形成流化粉末床，同時(shí)加熱到所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上的溫度，然后經(jīng)冷卻均勻地將所述藥物和稀釋劑包在作為核的低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)外面，并冷卻到低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的熔點(diǎn)以下獲得單核顆粒的過(guò)程來(lái)完成熔融粒化。
用于熔融?；募訜釡囟韧ǔ楦哂谒龅腿埸c(diǎn)油性物質(zhì)的熔點(diǎn)約5-45℃。粒化時(shí)間，盡管根據(jù)所用原料和生產(chǎn)規(guī)模而變化，以生產(chǎn)規(guī)模約為1-10kg，一般為10-30分鐘。
然后，將所形成的顆粒用含有疏水性和吸油性的聚合物細(xì)粉和(如需要)稀釋劑例如滑石粉的細(xì)粉通過(guò)熔融涂層包衣，得到本發(fā)明的顆粒劑。
用于所述聚合物的術(shù)語(yǔ)“疏水性”指的是“與油比與水更相容”。具有這類性質(zhì)的物質(zhì)幾乎不溶于水，然而易溶于油或非極性溶劑。在此所用術(shù)語(yǔ)“吸油性”指的是選擇吸油性和遇油溶脹性。
纖維素衍生物例如乙基纖維素包括在疏水性和吸油性聚合物中。通常使用粒度不大于10μm的纖維素衍生物。所述疏水性和吸油性聚合物的用量為每份(重量)所形成的顆粒劑，約0.0001-0.5份(重量)，優(yōu)選0.001-0.1份(重量)。
在熔融涂層中可以使用的稀釋劑一般具有的粒度為不大于50μm，并以充足的用量使用，一般為每份(重量)所形成的顆粒劑，約0.1-0.5份(重量)。
在本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“熔融涂層”指的是包括混合經(jīng)熔融?；苽涞念w粒與涂層劑細(xì)粉，并在流化床體系中在所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上加熱所混合的粉末，從而使得所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)熔融并滲出所述顆粒的表面，以及利用熔融油性物質(zhì)的粘性將涂層劑粘合在顆粒的表面上的技術(shù)[見(jiàn)Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu,pp.132-134,Yakugyo Jihosha(Oct.30,1994)]。
在本發(fā)明中的熔融涂層可以通過(guò)混合經(jīng)上述熔融?；苽涞念w粒與疏水性和吸油性聚合物細(xì)粉及(如需要)稀釋劑細(xì)粉，在所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上加熱所混合的粉末，同時(shí)流化、鼓轉(zhuǎn)或攪拌以便使所述聚合物粘合在顆粒表面形成包含低熔點(diǎn)油性物質(zhì)、聚合物和稀釋劑(如果使用的話)的涂層的過(guò)程來(lái)完成。
通過(guò)使用類似于用在所述熔融?；^(guò)程中的加熱條件和粒化時(shí)間可以預(yù)測(cè)熔融涂層的充分的效果。
熔融涂層后冷卻產(chǎn)生作為目的物的顆粒劑。
通過(guò)利用常用的粉碎機(jī)例如球磨機(jī)或噴射磨粉碎所述原料并且必要時(shí)將其粉末過(guò)篩以得到所需粒度的顆粒來(lái)制備用于本發(fā)明中的粉末狀原料即所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)粉末、藥物粉末、稀釋劑粉末和聚合物粉末。
使顆粒通過(guò)所需目數(shù)的篩網(wǎng)，可以使制得顆粒劑的粒度更均勻一致。
將所形成的顆粒劑與合適的助流劑(glidant)和/或涂層劑混合可以提供具有更大的防止結(jié)塊作用的顆粒劑。合適的助流劑包括滑石、硅酸酐、硅鋁酸鎂和其混合物等。合適的涂層劑包括二氧化鈦、氧化鎂和其混合物等。通常所述助流劑和/或涂層劑的用量為基于由此制備顆粒劑總重量的1-5％(重量)。所述助流劑或涂層劑的粒度與市場(chǎng)上可買(mǎi)到的助流劑或涂層劑的標(biāo)準(zhǔn)一致，其粒度一般在0.001-75μm的范圍內(nèi)。用于完成本發(fā)明的最佳形式參照參考實(shí)施例和實(shí)施例將詳細(xì)介紹本發(fā)明。參考實(shí)施例1將1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、1.08kg的滑石粉(粒度100μm或以下)、0.534kg的乳糖(粒度250μm或以下)、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)和0.846kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床顆粒機(jī)(Gllat WSG-5)中，在入口空氣溫度為90℃下加熱，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過(guò)孔徑為500μm的篩網(wǎng)得到顆粒(細(xì)顆粒)。
將重量為3.275kg所形成的顆粒與1.650kg滑石粉(粒度100μm或以下)一起加入流化床顆粒機(jī)中并流化，同時(shí)以入口空氣溫度為90℃加熱約20分鐘，直到所有滑石粉粘合到所述顆粒上。使用氣流調(diào)節(jié)器用室內(nèi)空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細(xì)顆粒)。實(shí)施例1除了用基于總的涂層劑的2-50％(重量)的乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在參考實(shí)施例1中熔融涂層以前經(jīng)熔融?；玫降念w粒以參考實(shí)施例1相同方式熔融涂層得到顆粒劑(細(xì)顆粒)。
根據(jù)結(jié)塊、在口中的掩蓋性和按照下列試驗(yàn)方法的溶解性(T75％)評(píng)價(jià)在參考實(shí)施例1和實(shí)施例1中制備的每一種顆粒劑。用裸視觀察結(jié)塊性(表1)。
在表1中，“+”為結(jié)塊，“±”為部分結(jié)塊，“-”為不結(jié)塊。
表1乙基纖維素防止奈非西坦細(xì)顆粒結(jié)塊的作用(一個(gè)月)

“*”濕度。
從表1中可見(jiàn)乙基纖維素顯示出的防止結(jié)塊作用與其在涂層劑中的含量無(wú)關(guān)。
將重量為0.75g的制劑樣品放入口中，測(cè)定直到感覺(jué)到苦味的時(shí)間，得到平均值(n=6)(在所述表格中，括號(hào)中的數(shù)字為每組中最小值和最大值)。根據(jù)日本藥典中通用試驗(yàn)方法的溶解性試驗(yàn)方法(2)進(jìn)行溶解性試驗(yàn)。使用水作為試驗(yàn)液體。在所述試驗(yàn)開(kāi)始后第2、5、10、15、20、30、40和60分鐘取等份試液，測(cè)定其吸光度，得到奈非西坦的溶解速率。計(jì)算達(dá)到75％的溶解速率所需要的時(shí)間(T75％)(表2)。
表2奈非西坦細(xì)顆粒的掩蓋時(shí)間和溶解時(shí)間(T75％)

如表2中所示，隨著乙基纖維素含量的增加，掩蓋時(shí)間逐漸增加。就溶解時(shí)間(T 75％)而言，隨著乙基纖維素含量增加到10％，其變化非常小，盡管隨著乙基纖維素含量增加超過(guò)10％仍顯示增加的趨勢(shì)。實(shí)施例2將在實(shí)施例1A中得到的重量為988g的顆粒劑與12g滑石粉與硅酸酐的9∶1(重量)的混合物充分混合，制備含有流化劑的制劑。參考實(shí)施例2將0.6kg的左旋氧氟沙星(平均粒度20μm或以下)、1.5kg的滑石粉、1.176kg的乳糖和0.924kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)加入流化床顆粒機(jī)(FLO-5型)中，在入口空氣溫度為90℃下加熱，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過(guò)孔徑為500μm的篩網(wǎng)得到顆粒(細(xì)顆粒)。
將重量為3.5kg所形成的顆粒與1.5kg滑石粉一起加入流化床顆粒機(jī)中并流化，同時(shí)以入口空氣溫度為90℃加熱約15分鐘，直到所有滑石粉粘合到所述顆粒上。使用氣流調(diào)節(jié)器用室內(nèi)空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細(xì)顆粒)。
以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度與參考實(shí)施例1中所用的相同。實(shí)施例3除了用基于總的涂層劑的11.7％(重量)的乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)代替滑石粉部分以外，使在參考實(shí)施例2中熔融涂層以前經(jīng)熔融?；玫降念w粒以參考實(shí)施例2相同方式熔融涂層得到顆粒劑(細(xì)顆粒)。
根據(jù)在口中的掩蓋性和按照上述同樣方式的溶解性(T 75％)評(píng)價(jià)在參考實(shí)施例2和實(shí)施例3中制備的每一種顆粒劑。表3顯示直到感覺(jué)到苦味的最小和最大掩蓋時(shí)間，也顯示達(dá)到75％的溶解速率所需的時(shí)間(表3)。
表3左旋氧氟沙星細(xì)顆粒的掩蓋時(shí)間和洗脫時(shí)間(elution time)(T 75％)

實(shí)施例4將重量為967g的實(shí)施例3中獲得的顆粒劑與33g硅酸酐與滑石粉的10∶1(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑的制劑。將所形成的制劑密封在瓶子內(nèi)。
根據(jù)下列試驗(yàn)方法的結(jié)塊性評(píng)價(jià)密封在瓶?jī)?nèi)的所形成的制劑。結(jié)塊性試驗(yàn)將20克所形成的樣品密封在標(biāo)準(zhǔn)化的5號(hào)瓶?jī)?nèi)，在下表4中所示的條件下保存，并冷卻到室溫(在室溫下1小時(shí))。所得結(jié)果示于下表4中，其中+結(jié)塊…甚至將該瓶口朝下，試樣的全部或部分仍留在瓶?jī)?nèi)。
±部分結(jié)塊…將瓶口朝下后，在瓶子內(nèi)沒(méi)有殘留的試樣，然而，一些附聚物被吸附到掉下的試樣中。
-未結(jié)塊…將瓶口朝下后，在瓶子內(nèi)沒(méi)有殘留的試樣，沒(méi)有附聚物吸附在掉下的試樣中。
表4左旋氧氟沙星細(xì)顆粒的結(jié)塊性

實(shí)施例5將重量為959.5g的實(shí)施例3中獲得的顆粒劑與40.5g二氧化鈦與硅酸酐的20.5∶20(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑和涂層劑的制劑。將所得到的制劑密封在瓶子內(nèi)并保存在如下表5中所示的條件下。評(píng)價(jià)所述制劑的結(jié)塊性。其結(jié)果示于下表5中。
表5

實(shí)施例6將1.2kg的奈非西坦(平均粒度50μm或以下)、0.87kg的滑石粉、0.534kg的乳糖、0.27kg玉米淀粉(粒度125μm或以下)、0.846kg甘油單硬脂酸酯(平均粒度100-200μm)和0.12kg的croscarmellose鈉(粒度250μm或以下)加入流化床顆粒機(jī)(FLO-5型)中，在入口空氣溫度為90℃下，使所混合的粉末流化成顆粒。冷卻后，使該顆粒通過(guò)孔徑為500μm的篩網(wǎng)得到顆粒(細(xì)顆粒)。
將重量為3.2kg所形成的顆粒與1.65kg滑石粉和0.035kg乙基纖維素(平均粒度10μm或以下)一起加入流化床顆粒機(jī)中并流化，同時(shí)以入口空氣溫度為90℃加熱約20分鐘，直到所有滑石粉和乙基纖維素粘合到所述顆粒上。
使用氣流調(diào)節(jié)器用室內(nèi)空氣代替熱空氣以便冷卻包衣后的顆粒到40℃，得到顆粒劑(細(xì)顆粒)。
將重量為980g由此得到的顆粒劑與20g二氧化鈦與硅酸酐的15∶5(重量)的混合物(混合物的平均粒度50μm或以下)混合，制備含有助流劑和涂層劑的制劑。將20g所得到的制劑密封在標(biāo)準(zhǔn)化5號(hào)瓶子內(nèi)，并保存在如下表4中所示的條件下。以上所用滑石粉和乳糖各自的粒度與參考實(shí)施例1中所用的相同。
以實(shí)施例4中的相同方式評(píng)價(jià)所述制劑的結(jié)塊性。其結(jié)果示于下表6中。
表6奈非西坦細(xì)顆粒的結(jié)塊性

工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的顆粒劑顯示防止結(jié)塊、掩蓋藥物在口中的不合意味道、釋放藥物、外觀、硬度、穩(wěn)定性等方面優(yōu)越的性質(zhì)。此外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為1．與普通的掩蓋顆粒劑不同，不需要單獨(dú)制備粘合液或涂料組成。從而，可以大大縮短生產(chǎn)時(shí)間，使用簡(jiǎn)單的設(shè)備可以以高收率生產(chǎn)具有一致的質(zhì)量的顆粒劑，不需要嚴(yán)格和復(fù)雜的制備條件。
2．不使用溶劑。從而，由于使用有機(jī)溶劑而造成的安全、衛(wèi)生、環(huán)境污染和產(chǎn)品中的殘留溶劑等問(wèn)題均不涉及。藥物的穩(wěn)定性不受損害。
3．通過(guò)改變低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的粒度可以容易地控制所述產(chǎn)品的粒度。例如，在熔融?；惺褂镁哂衅骄６葹?50-250μm的甘油單硬脂酸酯，得到粒度為250-500μm的細(xì)顆粒；使用具有平均粒度為300-850μm的甘油單硬脂酸酯，得到粒度為500-1400μm的顆粒。
4．通過(guò)調(diào)節(jié)低熔點(diǎn)油性物質(zhì)或疏水性及吸油性高聚物的用量或稀釋劑的種類或用量可以控制所述藥物的掩蓋性質(zhì)和釋放。
權(quán)利要求
1．含有通過(guò)粉末狀低熔點(diǎn)油性物質(zhì)和粉末狀藥物的熔融?；苽涞念w粒，并用疏水性和吸油性聚合物細(xì)粉經(jīng)熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑。
2．制備顆粒劑的方法包括熔融?；勰畹腿埸c(diǎn)油性物質(zhì)和粉末狀藥物，并用疏水性和吸油性高聚物細(xì)粉經(jīng)熔融涂層給所形成的顆粒包衣。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒劑，其中所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)為脂肪或油。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的顆粒劑，其中所述脂肪或油為甘油單硬脂酸酯。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒劑，其中所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素。
6．根據(jù)權(quán)利要求3、4和5中任一項(xiàng)的顆粒劑，其中所述藥物為奈非西坦(Nefilacetam)。
7．根據(jù)權(quán)利要求3、4和5中任一項(xiàng)的顆粒劑，其中所述藥物為左旋氧氟沙星(Levofloxacin)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1、3、4、5、6和7中任一項(xiàng)的顆粒劑，其中所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)具有的平均粒度為100-850μm。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的顆粒劑，其中所述藥物具有的平均粒度不大于50μm。
10．混合物包括含有通過(guò)粉末狀低熔點(diǎn)油性物質(zhì)和粉末狀藥物的熔融粒化制備的顆粒，并用疏水性和吸油性聚合物細(xì)粉經(jīng)熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑；及助流劑(glidant)和/或涂層劑。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的混合物，其中所述藥物為奈非西坦，所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)為甘油單硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素，所述助流劑為硅酸酐及所述涂層劑為二氧化鈦。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的混合物，其中所述藥物為左旋氧氟沙星，所述低熔點(diǎn)油性物質(zhì)為甘油單硬脂酸酯，所述疏水性和吸油性聚合物為乙基纖維素，所述助流劑為硅酸酐及所述涂層劑為二氧化鈦。
全文摘要
含有通過(guò)粉末狀低熔點(diǎn)油性物質(zhì)和粉末狀藥物的熔融?；苽涞念w粒,并用疏水性和吸油性高聚物細(xì)粉(如需要,與稀釋劑細(xì)粉一起)經(jīng)熔融涂層將所述顆粒包衣的顆粒劑及其生產(chǎn)方法。所述制劑甚至在高溫和潮濕條件下不結(jié)塊,并且能夠有效地掩蓋藥物的苦味。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1207674SQ96196993
公開(kāi)日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月21日
發(fā)明者中上博秋, 山尾忠直, 鮒田有生 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社