專利名稱：蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑用于治療炎性疾病、急性肺損傷和雙相性精神障礙的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的治療策略，該策略通過施用蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，特別是膿毒癥和急性肺損傷，以及雙相性精神障礙。
背景技術：
已經知道蛙皮素/胃泌素釋放肽(GRP)受體系統(tǒng)(即蛙皮素/胃泌素、它們的受體和受體-介導的信號途徑的組分)涉及數個方面的CNS功能的調控(Yamada等，Mol. Psychiatry 7，113-117 O002))、涉及神經精神障礙如精神分裂癥(Mellar等，Peptides 25，585-588 (2004))和孤獨癥(Ishikawa-Brush 等，Hum. Mol. Genet. 6，1241-1250 (1997))、 涉及癌的發(fā)展(Schwarts-mann, G.，Lung Cancer 46,129(2004) ；Szepeshazi 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 94，10913 (1997))，以及涉及慢性支氣管炎(Meloni 等，Int. J.Tissue React. 14,195-201(1992))和肺纖維化(Lemaire 等，Neuropeptides 20， 63-72(1991))的發(fā)病機理。另外已經知道蛙皮素/GRP系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)有數種作用。例如，據報道GRP 體外誘導肥大細胞增殖和趨化性(Gennton等，American Journal of Surgefy 186， 253-258 (2003) ；Subramaniam 等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168，601-611 (2003)) 以及作為刺激物或抑制劑調控淋巴細胞、吞噬細胞和天然殺傷細胞的功能(Medina等， Mechanisms of Ageing and Development 102,249-261(1998) ；Medina等，Neuropeptides 33, 173-179 (1999) ；De Ia Fuente 等，Immu-nology 73, 205-211 (1991) ；Medjna 等， Neuropeptides 32，549-555 (1998))。而且，看上去GRP對成年小鼠的巨噬細胞的運動性、 攝入和過氧化物產生具有刺激作用，強化脂多糖(LPQ活化的肺泡巨噬細胞釋放IL-I (De Ia Fuente 等，Life Sciences 67,2125-2135 (2000) ；De Ia Fuente 等，Immunology 73, 205-211(1991) ；Lemaire 等，Neurop印tides 20,217-223 (1991)) 盡管與上述涉及GRP的作用相關的確切細胞內途徑仍未確定，已經報道GRP對鼠腹腔白細胞的某些作用是通過蛋白激酶C的活化來介導(Del Rio等，Regul.P印t.49， 185-193(1994))。而且，已知蛙皮素(GRP的一種同系物)刺激環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)在腸上皮細胞系中表達。蛙皮素刺激的C0X-2表達需要Ca2+的增加、胞外信號調節(jié)激酶(EPK)-I 和-2以及p38MAPK的活化和轉錄因子Elk-1、ATF-2、c-Fos和c-Jun的增加的激活和表達 (Guo Y. -S.等，J. Biol. Chem. 276，22941-22947 UOOl))。在過去的幾年里，蛙皮素/GRP受體系統(tǒng)已經成為抗癌療法(ktiwartsmarm， G. , Lung Cancer 46, 129(2004) ；Szepeshazi φ, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94, 10913(1997)、美國專利 5，244，883 和 5，369，094)和神經精神障礙(Ishikawa-Brush 等， Hum. Mol. Genet. 6，1241-1250 (1997)和 Mellar 等，P印tides 25,585-588(2004))的一個有希望的藥物靶標，并且以及投入了巨大的力量來開發(fā)蛙皮素/GRP拮抗劑。如今，已經知道了數種類型的蛙皮素/GRP拮抗劑，其主要屬于多肽化合物類型。其實例包括公開于美國專利5，244，883的九肽化合物、公開于美國專利5，369，094中的九肽化合物、P物質的類似物(Coy 等，J. Biol. Chem. 263, 5056 (1988))和 GRP 的類似物(20-27) (Heimbrook 等，J. Biol. Chem. 264，11258 (1989))。然而，蛙皮素/GRP拮抗劑改善炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，特別是膿毒性休克和急性肺損傷的治療潛力仍舊未知。(全身性)炎癥的出現(xiàn)是與眾多醫(yī)學疾病相關的嚴重問題并且認為是許多病例中死亡的原因。然而，目前可利用的抗炎策略僅在產生垂?；颊咧挟a生不大的臨床效果(BLUE Journal) 0這僅次于數種因素，包括與這些疾病相關聯(lián)的異質性炎癥應答(Hotchkiss & Karl，New Engl. J. Med. 348，138-15(^2003))和臨床前試驗的誤導性設計(Ritter 等，Lancet364，498-499 Q004) ；PoIderman 等，Lancet 363， 1721-1723(2004)) ο例如，膿毒性休克已經成為加強監(jiān)護病房中發(fā)病率和死亡率最頻繁的原因之一(Sands等，JAMA 278，234-240 (1997))。盡管一般由感染引發(fā)，膿毒癥的發(fā)病機理的特征是可引起致死性多器官衰竭的爆發(fā)性全身炎癥應答(Hotchkiss & Karl，New Engl. J. Med. 348,138-150(2003))。膿毒癥的常規(guī)治療由支持血壓、器官血流和通氣，同時加強抗生素和清除感染源組成。盡管在理解膿毒癥發(fā)病機理及其治療中有顯著進展，膿毒癥休克弓丨起的死亡率在過去數十年內改善很小。雙相性精神障礙(也稱為躁狂抑郁病)是一種腦障礙，它引起個體心境、精力和發(fā)揮功能的能力產生不同尋常的變化。與每個人經歷的正常起伏不同，雙相性精神障礙的癥狀是嚴重的。它們可以導致人際關系破壞、工作或學習表現(xiàn)下降，甚至是自殺。關于雙相性精神障礙的綜述和其它參考可以在National Institute of Mental Health (NIMH)出版物 "Bipolar disorder”(NIH出版號為02-3679，2001年印刷，2002年9月再次印刷)中找到， 其也可以從 http //www, nimh. nih. Rov/publicat/NIMHbipolar. pdf 獲得。在任何給定年份中，超過2百萬美國成人，或約百分之一的年齡18歲及以上人群具有雙相性精神障礙。雙相性精神障礙通常在青少年晚期或成年早期產生。然而，一些患者在兒童期就出現(xiàn)癥狀，而一些患者在晚年才出現(xiàn)這些癥狀。這常常不被認為是疾病，并且人們在得到正確診斷和治療前可能要忍受多年。如同糖尿病或心臟病，雙相性精神障礙是一種長期疾病，在整個人生中必須仔細看護。雙相性精神障礙引起巨大的心境波動-從明顯的“高漲”和/或易怒到悲哀和絕望，再回到先前的狀態(tài)，在這期間常常有一段正常。在心境改變的同時也會發(fā)生嚴重的精力和行為的變化。心境高漲或者低落的階段被稱作躁狂和抑郁發(fā)作。躁狂癥(或躁狂發(fā)作)的體征和癥狀包括“精力、活動和不安的增加；心境過度 “高漲”、明顯的心情好、欣快；極度易怒；思維奔溢和語速加快，思想跳躍；注意力分散，難以集中；睡眠需要減少；對于個人的能力和力量持有不現(xiàn)實的信念；判斷力差；無節(jié)制花費；異常形為持續(xù)時間增長；性欲增加；藥物濫用，特別是可卡因、酒精和睡眠藥物；煽動的、侵犯的或攻擊的行為；否認錯誤”。如果一天大部分時間(幾乎每天持續(xù)一周或更長時間)，高漲的心境伴隨三種或更多其它癥狀發(fā)生時，則診斷為躁狂發(fā)作。如果心境為易怒，則必須表現(xiàn)另外4種癥狀。抑郁(或抑郁發(fā)作)的體征和癥狀包括“持續(xù)悲傷、焦慮或者空虛；無望或悲觀的感覺；罪惡感或無價值感或無助感；對曾經喜愛的活動喪失興趣或愉快感，包括性生活；精力減退，虛弱或“遲緩”的感覺；注意力集中困難、記憶困難，或者作決定困難；不安或易激怒；睡眠過多或者無法入睡；食欲改變和/或無故的體重減輕或增加；并非軀體疾病或創(chuàng)傷引起的慢性疼痛或者其他持久的身體癥狀；死亡和自殺的想法或企圖”。如果5種或更多種這些癥狀持續(xù)一天大部分時間(幾乎每天，為期2周或更長)， 則診斷為抑郁發(fā)作。一種輕度到中度的躁狂稱作為輕躁狂(hypomania)。輕躁狂的患者會感到情況良好并且伴隨很好的生活功能和增強的工作效率。因此，即使家庭成員或朋友有感到患者的心境波動可能存在雙相性精神障礙，但患者往往否認。然而，不進行正確的治療，輕躁狂的患者可能會轉變?yōu)閲乐氐脑昕窕蛘咭钟?。有時候，嚴重的躁狂或者抑郁發(fā)作包括精神病的癥狀(或者精神病性癥狀)。常見的精神病性癥狀是幻覺(聽幻覺、視幻覺，或者其他感覺器官感受到不存在的事物)和妄想 (錯誤的、不能被邏輯推理影響或人通常的文化所解釋的強烈信念)。雙相性精神障礙的精神病性癥狀是當時極端心境狀態(tài)的反映。例如、夸大妄想(如相信某人是總統(tǒng)或者具有特殊能力或者財富)可能會在躁狂階段產生；自罪或無價值妄想(相信某人被毀滅或者貧窮或者犯有一些嚴重的罪)可能會在抑郁階段產生。具有這些癥狀的雙相性精神障礙患者有時候會被誤診為精神分裂癥(另一種嚴重的精神病)。把雙相性精神障礙的不同心境狀態(tài)考慮為一種癥狀譜或者連續(xù)狀態(tài)可能是有幫助的。在一端是嚴重的抑郁，之后是中度的抑郁，再是輕度的抑郁(短期狀態(tài)人們稱之為 “藍色憂郁”，如果是慢性的則稱為“心境惡劣”)。然后是正常的或者平衡的心境狀態(tài)，接著是輕躁狂(輕度或中度的躁狂)，以及嚴重的躁狂。然而，一些人的躁狂和抑郁癥狀可能同時發(fā)生，稱之為混合型雙相性精神障礙?；旌闲偷碾p相性精神障礙癥狀常常包括激動、睡眠障礙、明顯的食欲改變、精神病性癥狀，以及自殺觀念。患者可能感到很悲傷、無望，同時又感到極度的精力充沛。雙相性精神障礙可能會引起精神障礙之外的其他一些問題，例如，酒精或物質濫用，學習或工作表現(xiàn)下降，或者人際關系受限。事實上，這些問題可能是心境障礙的一種征象。流行性、高自殺風險以及社會和經濟成本使雙相性精神障礙成為一種主要的公共衛(wèi)生危害。因此需要備選的藥物用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，如膿毒癥和急性肺損傷以及雙相性精神障礙。發(fā)明概述本發(fā)明提供了蛙皮素/胃泌素釋放肽(GRP)拮抗劑，該拮抗劑適合用于制備用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病以及腦障礙，特別是雙相性精神障礙疾病的藥物組合物。本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑特別適用于治療膿毒癥和急性肺損傷和不同型和/或亞型的雙相性精神障礙，例如躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂和/或抑郁發(fā)作、精神病/精神病性癥狀(例如幻覺、妄想)、混合型雙相性精神障礙(mixed bipolar state)、I型雙相性精神障礙(bipolar I disorder)、II型雙相性精神障礙(bipolar II disorder)和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙。本發(fā)明是基于意外的發(fā)現(xiàn)，即在體內，用蛙皮素/GRP拮抗劑治療削弱了 TNF-α和IL-I β的血清水平并提高了在炎性疾病中，特別是在“建立的”膿毒癥中的存活率，甚至是在所述疾病發(fā)作后才開始治療時。而且，根據本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑在建立的急性肺損傷(ALI)模型中減小由氣管內滴入脂多糖(LPS)誘導的肺損傷。因而，本發(fā)明的蛙皮素 /GRP拮抗劑提供了一種備選的治療策略用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，特別是膿毒癥和急性肺損傷。本發(fā)明另外是基于這樣一個意外發(fā)現(xiàn)，即在體內，用蛙皮素/GRP拮抗劑治療在建立的急性躁狂癥/雙相性精神障礙的模型中防止了 d-苯丙胺誘導的過度興奮。因而，本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑提供了一種備選治療策略用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，并且特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙，例如躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂和/或抑郁發(fā)作、精神病 /精神病性癥狀(例如幻覺、妄想)、混合型雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙。根據本發(fā)明，使用的蛙皮素/GRP拮抗劑屬于多肽類化合物，并且優(yōu)選為如美國專利No. 5，244, 883和5，369，094中公開的那些九肽。最優(yōu)選地，本發(fā)明的拮抗劑是H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (下文中表示為 RC_30%)或 3-苯基-丙?；?-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Thz-NH2(下文中表示為 RC-3940-II)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，使用了兩種或多種不同的蛙皮素/GRP拮抗劑用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，使用了兩種或多種不同的蛙皮素/GRP拮抗劑用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，以及特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙。在一進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑或其可藥用鹽以每 kg體重0. Ol-IOmg的日劑量施用給患者，其中施用的優(yōu)選途徑是皮下施用。在一進一步的實施方案中，本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑適合與其它藥品組合使用以用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病。在一更進一步的實施方案中，本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑適合與其它藥品組合使用以用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，以及特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙。通過參考下面的本發(fā)明詳述，實施例和下面描述的附圖，可以更全面的理解本說明書。附圖簡述

圖1顯示了胃泌素釋放肽(GRP)受體拮抗劑RC-3045對建立的膿毒癥中的存活率的影響。讓成年雄性Wistar大鼠接受盲腸結扎和穿孔(盲腸結扎穿孔法，CLP)，并在雙盲隨機設計中分成兩組1)基本支持(每6小時30. Omg/kg頭孢曲松+每6小時25. Omg/ kg克林霉素，進行三天，在第一天每12小時加上30ml/kg鹽水重新配置)；幻基本支持加上RC-3095治療(5mg/kg—天一次，進行兩天)。所有治療在手術操作后6小時開始。在 10天期間記錄存活率。數據顯示為動物存活率百分比(組1中η = 32，組2中η = 40 ;*p < 0. 01 Kaplan-Meier 曲線；cox-回歸分析)。圖2顯示了與膿毒反應相關的主要器官中的硫代巴比妥酸反應物質含量。將大鼠進行假手術或讓其接受盲腸結扎穿孔法(CLP)。如實施例中描述的，將CLP動物分組接受 “基本支持”、有“基本支持”的RC-3095或僅接受鹽水。如實施例中描述的，CLP后M小時將心臟、回腸、肝臟、肺和腎臟摘除用以測定硫代巴比妥酸反應物質含量。值表示為平均值士S.D.(每組η = 6)。*不同于假手術，ρ < 0. 05** 不同于 CLP，ρ < 0. 05圖3顯示了與膿毒反應相關的主要器官申的蛋白質羰基含量。將大鼠進行假手術或讓其接受盲腸結扎穿孔法(CLP)。如實施例中描述的，將CLP動物分組接受“基本支持”、 有“基本支持”的RC-3095或僅接受鹽水。如實施例中描述的，CLP后M小時將心臟、回腸、 肝臟、肺和腎臟摘除用以測定蛋白質羰基含量。值表示為平均值士S.D.(每組η = 6)。*不同于假手術，ρ < 0. 05 **不同于CLP，ρ < 0. 05圖4顯示了盲腸結扎穿孔法(CLP)后M小時的組織病理學發(fā)現(xiàn)。如實施例中描述的讓大鼠接受CLP并分組接受“基本支持”或具有“基本支持”的RC-3095。如實施例中描述的，CLP M小時后摘除心臟(沒有顯示)、回腸(Α和B)、肝臟(沒有顯示)、肺(C和 D)和腎臟(Ε和F)用于組織病理學分析。代表性例子(n =幻。進行CLP的A、C和E大鼠接受“基本支持”。進行CLP的B、D和F大鼠接受“基本支持”+RC-3095(蘇木精和曙紅X 400)。圖5顯示了由脂多糖(LPS)誘導急性肺損傷后肺中的蛋白質羰基和硫代巴比妥酸反應物質含量。如實施例中描述的，讓大鼠曝露于LPS或鹽水并用RC-3095治療。如實施例中描述的，急性肺損傷誘導后M小時，摘除肺用于測定蛋白質羰基和硫代巴比妥酸反應物質含量。值表示為平均值士S. D.(每組η = 6)。*不同于鹽水，ρ < 0. 05** 不同于 LPS, ρ < 0. 05圖6顯示了在大鼠中通過RC-3095預防苯丙胺(AMPH)-誘導的過度興奮。數據為在開放區(qū)域探索過程中橫越和直立的平均值士SEM數目。給動物腹膜內注射10ml/kg的鹽水(SAL,0. 9% NaCl)或 RC-3095 (0. 1、1. O 或 10. Omg/kg)，隨后腹膜內注射 SAL 或苯丙胺 (AMPH，2mg/kg)。*p < 0. 05，顯著不同于兩次注射SAL的對照組。在附圖中，相同或相似元素用相同的參考符號表示，以易于理解本發(fā)明。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及使用蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑制備藥物組合物，所述的藥物組合物用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，優(yōu)選膿毒癥和急性肺損傷。本發(fā)明進一步涉及使用蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑制備藥物組合物，所述的藥物組合物用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，并且特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙。根據本發(fā)明，應該理解，術語“炎性疾病”或“免疫-介導的炎性疾病”在此使用時， 分別表示涉及炎性過程的任何疾病狀態(tài)，所述的炎性過程即涉及免疫系統(tǒng)的細胞如T淋巴細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、天然殺傷細胞等，同時伴隨或不伴隨白介素和/或細胞因子產生的過程。因而，在本發(fā)明上下文中，應該理解，醫(yī)學疾病“膿毒癥”和“急性肺損傷”以及“膿毒性休克”、“類風濕性關節(jié)炎”、“潰瘍性結腸炎”、“節(jié)段性回腸炎”、“癌性炎癥性浸潤(oncologic inflammatory infiltration) ”、“銀屑病關節(jié)炎”和其它疾病屬于“炎
7性疾病”或“免疫-介導的炎性疾病”的定義，因為它們全部涉及炎性反應。在膿毒癥的情況中，例如，其發(fā)病機理的特征是可以引起致死性多器官衰竭的爆發(fā)性系統(tǒng)性炎癥應答。根據本發(fā)明，應該進一步理解，術語“雙相性精神障礙”或“不同型和/或亞型的雙相性精神障礙”在此使用時，分別包括已知為雙相性精神障礙及其各種形式和/或亞型的一部分、涉及雙相性精神障礙及其各種形式和/或亞型、顯示雙相性精神障礙及其各種形式和/或亞型的癥狀等的任何狀態(tài)或疾病。因而，在本發(fā)明的上下文中，應該理解，醫(yī)學疾病 “躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂和/或抑郁發(fā)作、精神病/精神病性癥狀(例如幻覺、妄想)、混合型雙相性精神障礙、I 型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙”及其它狀態(tài)或疾病屬于“雙相性精神障礙”或“不同型和/或亞型的雙相性精神障礙”的定義，因為所有這些疾病都涉及或是雙相性精神障礙的特定類型。而且，本發(fā)明提供術語“病狀、狀態(tài)、疾病或障礙的治療”，當在此使用的，也覆蓋實際的治療以及維持治療和預防人以及哺乳動物的復發(fā)。根據本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，具有對抗蛙皮素或蛙皮素樣肽的拮抗劑性質的美國專利5，244，883、CA 2，097，192或WO 92/09626公開的多肽化合物，如GRP、神經介肽C等，可用作蛙皮素/GRP拮抗劑。本發(fā)明的這些蛙皮素/GRP拮抗劑由下面的通式(I) 表不X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Psi-A9-Q (I)其中Q是NH2或OQ1，其中Q1是氫、C1,-烷基、苯基或苯基-C7_1(1-烷基；X是氫，連接A1的α氨基至側鏈羧基(如果A2中存在)的單鍵或式R1CO-的基團， 其中R1選自(a)氫、C1,-烷基、苯基或苯基C7_1Q-烷基；(b) R2 (R3) N-，其中R2是氫、C1,-烷基、苯基或苯基-C7_1(l-烷基，R3是氫或C1,-烷基；和(c) R4-O-,其中R4是C1,-烷基、苯基或苯基-C7 -IO-燒基；A1 是 D-、L-或 DL-pGlu、Nal, Phe、Thi、Tyr、Tpi、Hca、Hpp, Mpp, Trp 或在苯環(huán)上
用一個或多個選自以下的成員取代的iTrp 鹵素、N02、NH2, OH、C1^3-烷基和Cp3-烷氧基，其中鹵素是氟、氯和溴；八2是六811、0口&、6111、圯8、]^圯8、圯8(82)、圯8(2)或式Dpa(X)、Asp(Y)、Glu[-]和 Glu(Y)的基團，其中X 同上，Y 是-OR5 或-N (R6) R7，其中，R5是氫、C1J-烷基或苯基；R6是氫或Cp3-烷基；R7 是氫、C^3-烷基或-NHCONH2,以及[-]是連接側鏈羧基(如果A2中存在)和A1的α氨基的單鍵，其中X是單鍵；A3是Nal、I^alJpi、Trp、MeTrp、Trp (R)r)或在苯環(huán)上用一個或多個選自以下的成員取代的iTrp :鹵素、NO2、NH2、0H、CV3-烷基和C^3-烷氧基，其中鹵素是氟、氯和溴；A4 是 Ala、MeAla 或 Gln ；A5 是 Val 或 MeVal ；
A6 是 Gly、Phe 或 D-Ala;A7 是 His、MeHis, His (Bz), His (Z), Lys (Z)或 Pal ；A8 是 Leu 或 Phe 的還原等排體(reduced isostere)；A9是Leu、Phe, Tpi、Trp或在苯環(huán)上用一個或多個選自以下的成員取代的Trp 鹵素、NO2, NH2, OH、C1^3-烷基和CV3-烷氧基，其中鹵素是氟、氯和溴；前提是如果A9是Leu或 Phe,則A1不是D-Nal或DL-Phe并且如果A1是D-Nal或DL-Phe,則A9不是Leu或Phe ；以及其與可藥用酸形成的鹽。在上述式(I)的化合物中，化合物H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (RC-3095)最優(yōu)選用于本發(fā)明中。根據本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案，在美國專利5，369，094中公開的多肽化合物可用作蛙皮素/GRP拮抗劑。本發(fā)明的這些蛙皮素/GRP拮抗劑用下面的通式(II)表示X-A1-A2-Trp-Al a-Val -Gl y-Hi s-Leu-p s i -A9-Q (II)其中Q是NH2或-OQ1，其中Q1是氫、C1,-烷基、苯基或苯基-C1,-烷基；X是氫，連接A1的α氨基至A2的3_丙酰基部分上的Y _羧酸部分(當A2是Glu [-] 時)的單鍵或式R1CO-的基團，其中R1選自(a)氫、C1,-烷基、苯基、苯基-C1,-烷基、 P-Hl-苯基、P-Hl-苯基-CVltl-烷基、萘基、萘基-C1,-烷基、吲哚基、吲哚基-C1,-烷基、 吡啶基、吡啶基-C1,-烷基、噻吩基、噻吩基-C1,-烷基、環(huán)己基或環(huán)己基-C1,-烷基、其中 Hl 是 F、Cl、Br、0H、CH3 或 OCH3 ； (b) R2 (R3) N-，其中 R2 是氫、C1,-烷基、苯基或苯基-C1,-烷基，R3是氫或CV1。-烷基；(c) R4-O-,其中R4是CV1。-烷基、苯基或苯基-Ch。-烷基；A1 是 D-或 L-氨基酸殘基，所述殘基選自 Phe、p-Hl-Phe、pGlu、Nal JalJpiJrp 或在苯環(huán)上由一個或多個選自鹵素、NH2或CV3烷基的成員取代的Trp ；或假如X = R1CO-, 則A1是連接R1CO-的?；罙2的α氨基的肽鍵；A2是Gin, Glu [-]、Glu (Y)或His，其中[-]是單鍵，當X是單鍵并且A2是Glu [-] 時，所述的[_]連接A2的3-丙?；糠稚系腨-羧酸部分與A1的α氨基，Y是(a)-OR5，其中R5是氫、C^ici-烷基或苯基；或(b) -N(R6) R7，其中R6是氫或C^3-烷基，R7是氫、C^3-烷基或-NHCONH2,以及Leu-psi-是Leu的還原形式，其中C = 0替換為-CH2-,這樣該-CH2-部分與鄰接的A9殘基的α氨基的鍵是假肽鍵；A9 是 Tac、MTac 或 DMTac ；以及其與可藥用酸形成的鹽。在上述式(II)的化合物中，化合物3-苯基-丙?；?Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Thz-M^ (RC-3940-II)最優(yōu)選用于本發(fā)明中。根據本發(fā)明，根據式(I)或(II)的化合物可以以可藥用鹽或酸的形式存在。其實例包括酸加成鹽，所述的加成鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選醋酸鹽、 撲酸鹽和三氟醋酸鹽。在本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施方案中，一種或多種如上定義的蛙皮素/GRP拮抗劑， 特別是RC-3095用于制備藥物組合物，所述的藥物組合物用于預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，并且特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙如躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂癥和/或抑郁癥發(fā)作、精神病 /精神病性癥狀(例如幻覺、妄想)、混合型雙相狀態(tài)、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙，其中所述的蛙皮素/GRP拮抗劑，并且特別是 RC-3095用作情緒穩(wěn)定劑，特別是抗躁狂劑，其也可以預防雙相性精神障礙(例如躁狂癥和 /或抑郁癥和/或其不同亞型)的新發(fā)作。在本發(fā)明的一個另外優(yōu)選的實施方案中，如上定義的兩種或多種不同的蛙皮素/ GRP拮抗劑的混合物可用于制備藥物組合物，所述的藥物組合物用于對抗炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病和/或腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，和/或特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙。例如，在炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病的治療和/或腦障礙(優(yōu)選雙相性精神障礙)和/或特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙的治療或預防中， 施用的蛙皮素/GRP拮抗劑可以是與或不與根據本發(fā)明的一種或多種其它蛙皮素/GRP拮抗劑一起的RC-3095或RC-3940-II，其中所述的拮抗劑也可作為醫(yī)藥試劑盒施用。取決于要治療的炎性疾病和/或腦障礙，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有用于相同疾病或其它疾病的其它活性成分/藥物。本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑適合與其它藥品組合使用以用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病。這類藥品在用本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑治療前和/或期間和/ 或之后施用。所述的藥品也可以與所述蛙皮素/GRP拮抗劑一起作為醫(yī)藥試劑盒施用。這類其它藥品可以是-非類固醇抗炎藥(NSAID)。它們可以選自(但不限于)阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬和C0X-2抑制劑如塞來考昔和伐地考昔。-止痛藥。它們可以選自(但不限于)對乙酰氨基酚、右丙氧芬、哌替啶、嗎啡。-糖皮質激素或潑尼松。-緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)。它們可以選自(但不限于)硫唑嘌呤、青霉胺、氯喹、羥氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、可注射和口服金。-牛物反應調節(jié)劑。它們可以詵自(但不限于)阿那白滯素、阿達木單抗 (adaliumumab)、依那西普、英夫利昔單抗。本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑進一步適合與其它藥品組合使用以用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙和/或特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙。這類藥品在用本發(fā)明的蛙皮素/GRP拮抗劑治療前和/或期間和/或之后施用。所述的藥品也可以與所述蛙皮素/GRP拮抗劑一起作為醫(yī)藥試劑盒施用。在這方面，這類其它藥品可以是例如通常用來幫助控制雙相性精神障礙的“情緒穩(wěn)定劑”。數種不同類型的情緒穩(wěn)定劑可以利用。通常，雙相性精神障礙患者持續(xù)用情緒穩(wěn)定劑長期(數年)治療。當需要時加入其它藥物，通常在較短時期內，用于治療盡管使用了所述情緒穩(wěn)定劑仍產生的躁狂癥或抑郁癥發(fā)作。這類情緒穩(wěn)定劑的非限制性實例是 鋰 抗驚厥藥物，例如丙戊酸鹽(Depakote )或卡馬西平(Tegretol ) 更新的抗驚厥藥物，包括拉莫三嗪(Lamictal )、加巴噴丁(Neurontin )和托卩比酯(Topamax )。 非典型抗精神病藥物，包括氯氮平(Clozaril )、奧氮平 (Zyprexa )、利培酮(Risperdal )、喹硫平(Seroquel )和齊拉西酮 (Geodon )。參苯二氮雜萆類藥物如氯硝西泮(Uonopin )或勞拉西泮 (Ativan )。 鎮(zhèn)靜藥物，如唑呲坦(Ambien )。本發(fā)明的藥物組合物適合用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，如膿毒癥、急性肺損傷、膿毒性休克、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、癌性炎癥性浸潤、銀屑病關節(jié)炎和/或用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，以及特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙如躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂和/或抑郁發(fā)作、精神病/精神病性癥狀(例如幻覺、 妄想)、混合型雙相狀態(tài)、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙，其含有如上提及的至少一種蛙皮素/GRP拮抗劑作為活性成分。除了至少一種蛙皮素/GRP拮抗劑，本發(fā)明的藥物組合物可以含有合適的可藥用載體、稀釋劑和/或佐劑，所述的載體、稀釋劑和/或佐劑有助于將活性成分加工成制劑和/或有助于測定藥物動力學。關于配制藥物制劑的技術的進一步細節(jié)是本領域技術人員所熟知的。所述的蛙皮素/GRP拮抗劑包含于本發(fā)明的藥物組合物中，所述的藥物組合物適合以治療有效量用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病和/或腦障礙以達到期望的目的。包含于要施用用于治療的藥物組合物中的各種蛙皮素/GRP拮抗劑的實際總劑量取決于，例如，上述疾病的性質和階段、患者的年齡和性別、施用的特點和治療的持續(xù)時間。對于本發(fā)明的藥物組合物，每千克體重0. 01-10mg、優(yōu)選每千克體重0. 015-1. 5mg、更優(yōu)選每千克體重0. 03-0. 3mg的日劑量的至少一種蛙皮素/GRP拮抗劑是合適的，其中所述蛙皮素/ GRP拮抗劑的日劑量可以一次施用或兩次或多次亞劑量施用。根據本發(fā)明的藥物制劑可以作為液體、半固體或固體藥物劑型、作為溶液劑、懸浮劑、乳劑、凝膠劑、軟膏劑、泡沫劑、糊劑、氣霧劑、粉劑等施用。合適的施用途徑可以，例如， 包括經皮膚、靜脈內、肌內、皮下、intrasanally等施用。優(yōu)選的施用途徑是皮下施用。優(yōu)選地，受治療的受試者是動物，優(yōu)選哺乳動物，并且最優(yōu)選是人。本發(fā)明化合物如根據通式⑴或通式(II)的化合物的作用周期可以根據實際的治療需要通過合適的方法延長。該目標可以通過化學或制藥手段達到。獲得延長作用周期的實例是使用移植片和脂質體、生成低溶解性的鹽和絡合物或使用結晶懸浮劑。本發(fā)明通過以下實施例的方式更詳細的解釋，然而卻不限于以下實施例。實施例I)在此，本發(fā)明的發(fā)明人證明了所述蛙皮素/GRP拮抗劑RC-3095用于治療炎性疾病類風濕性關節(jié)炎的治療潛力。他們進一步證明了所述蛙皮素/GRP拮抗劑RC-3095用于治療兩種炎性疾病即膿毒癥和急性肺損傷的治療潛力。針對RC-3095對巨噬細胞的作用的試驗揭示，RC-3095削弱活化的巨噬細胞釋放促炎細胞因子TNF-α和IL-I β。在充分建立的試驗性膿毒癥的模型中，在體內，甚至是當所述疾病發(fā)作后才開始治療時，使用蛙皮素/GRP受體拮抗劑RC-3095的治療削弱了 TNF-α和IL-I β的血清水平并提高了炎性疾病中，特別是在“建立的”膿毒癥中的存活率。而且，發(fā)現(xiàn)蛙皮素/GRP拮抗劑RC-3095在建立的急性肺損傷(ALI)模型中減小了由氣管內滴入脂多糖(LPS)誘導的肺損傷。而且，據顯示，所述的蛙皮素/GRP拮抗劑RC-3095削弱了與膿毒癥反應相關的數種器官中的氧化損傷和ALI中肺的氧化損傷。眾所周知，活性氧簇(ROS)展示了數種與膿毒性休克相關的促炎特性(Salvemini 等，Br. J. Pharmacol. 127，685-692 (1999)； Fantone & Ward， Am. J. Pathol. 107，395—418(1982) ；Ritter 等，Oxidative parameters and mortality in sepsis induced by cecal ligation and perforation,Int. Care Med. (2003))0除了其促炎作用，ROS具有許多細胞毒性機制，并且誘導核酶聚(腺苷-5' -二磷酸-核糖)聚合酶的活化、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和三磷酸腺苷(ATP)的損耗，這導致如膿毒性休克中表現(xiàn)的不可逆轉的細胞損傷6zab0等，Trends Pharmacol. Sci. 19,287-298(1999))?？寡趸瘎┮种芓NF的釋放、促炎細胞因子的活化、細胞凋亡和壞死(Peristeris 等，Cell Immunol. 140，390-399 (1992))。而且，RC-3095可以削弱炎性浸潤、腸道細菌移位，并且這些作用可以，部分地，負責證明了的保護作用。試驗數據暗示，RC-3095沒有體現(xiàn)出直接的抗氧化劑或抗生物劑效^ ο因而，以下試驗結果表現(xiàn)了新的治療策略，所述的治療策略是用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，特別是膿毒癥、急性肺損傷、膿毒性休克、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、癌性炎癥性浸潤、銀屑病關節(jié)炎等疾病。1.1.示例性實施方案RC-3095 組合物
權利要求
1.由H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 氨基酸序列組成的 RC-3095或其可藥用鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療炎性疾病或免疫-介導的炎性疾病或用于預防或治療腦障礙，其中所述的炎性疾病或免疫-介導的炎性疾病選自急性肺損傷、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、癌性炎癥性浸潤和銀屑病關節(jié)炎；和所述腦障礙選自雙相性精神障礙和躁狂癥。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于所述的藥物組合物進一步含有至少另一藥品， 其中所述的藥品選自非類固醇抗炎藥、止痛藥、糖皮質激素、緩解疾病的抗風濕性藥物、生物反應調節(jié)劑和情緒穩(wěn)定劑。
3.根據權利要求2的用途，其特征在于所述非類固醇抗炎藥選自阿司匹林、噴哚美辛、 布洛芬和C0X-2抑制劑，所述止痛藥選自對乙酰氨基酚、右丙氧芬、哌替啶、嗎啡，所述糖皮質激素是潑尼松，所述緩解疾病的抗風濕性藥物選自硫唑嘌呤、青霉胺、氯喹、羥氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、可注射和口服金，以及生物反應調節(jié)劑選自阿那白滯素、阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗。
4.根據權利要求2的用途，其特征在于所述情緒穩(wěn)定劑選自鋰、抗驚厥藥物、非典型抗精神病藥物、苯二氮雜革類藥物和鎮(zhèn)靜藥物。
5.根據權利要求4的用途，其特征在于抗驚厥藥物選自丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁和托吡酯，非典型抗精神病藥物氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平和齊拉西酮， 苯二氮雜革類藥物選自氯硝西泮和勞拉西泮，以及鎮(zhèn)靜藥物是唑吡坦。
6.根據權利要求1的用途，其特征在于所述含有RC-3095的藥物組合物與至少另一藥物組合物包裝為藥物試劑盒，其中所述的另一藥物組合物含有選自如下的藥物非類固醇抗炎藥、止痛藥、糖皮質激素、緩解疾病的抗風濕性藥物、生物反應調節(jié)劑和情緒穩(wěn)定劑。
7.根據權利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可藥用鹽的藥物組合物適于以每kg體重0. Ol-IOmg RC-3095的日劑量施用。
8.根據權利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可藥用鹽的藥物組合物適于以每kg體重0. 015-lmg RC-3095的日劑量施用。
9.根據權利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可藥用鹽的藥物組合物適于以每kg體重0. 03-0. 3mg RC-3095的日劑量施用。
10.根據權利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095的藥物組合物適于皮下施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑用于治療炎性疾病、急性肺損傷和雙相性精神障礙的用途。具體而言，本發(fā)明涉及蛙皮素/胃泌素釋放肽拮抗劑在制備藥物組合物中的用途，所述的藥物組合物用于治療炎性疾病和免疫-介導的炎性疾病，特別是膿毒癥、急性肺損傷和類風濕性關節(jié)炎以及用于治療或預防腦障礙，優(yōu)選雙相性精神障礙，并且特別是不同型和/或亞型的雙相性精神障礙如躁狂癥、急性躁狂癥、嚴重躁狂癥、輕躁狂、抑郁癥、中度抑郁癥、心境惡劣、嚴重抑郁癥、躁狂和/或抑郁發(fā)作、精神病/精神病性癥狀(例如幻覺、妄想)、混合型雙相狀態(tài)、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和/或快速循環(huán)型雙相性精神障礙。
文檔編號A61P37/02GK102441157SQ201110396520
公開日2012年5月9日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權日2004年12月17日
發(fā)明者F·戴爾皮佐爾, F·考普欽斯基, G·施瓦特曼, J·L·克韋多, R·勒斯勒爾 申請人:比爾全球公司