專利名稱：三環(huán)取代異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?5104555.5、申請(qǐng)日為1995年4月24日、發(fā)明名稱為“三環(huán)取代異羥肟酸衍生物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及異羥肟酸衍生物。
本發(fā)明提供的異羥肟酸衍生物是通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R2代表一個(gè)通過(guò)N原子連接的5至8元飽和的單環(huán)或橋連的N-雜環(huán)，當(dāng)它是單環(huán)時(shí)，可以任意地含有NR4、O、S、SO或SO2作為環(huán)的成員，和/或可任意地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被以下基團(tuán)取代羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氧基、縮酮化的氧基、氨基、單(低級(jí)烷基)氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、羥甲基、低級(jí)烷氧基甲基、氨基甲酰基、單(低級(jí)烷基)氨基甲酰基、二(低級(jí)烷基)氨基甲?；螂炕籖3代表一個(gè)5或6元的N-雜環(huán)，該(a)通過(guò)N原子相連接，(b)可任意地含有N、O和/或S、SO或SO2作為附加的環(huán)成員，(c)在與連接原子N相鄰的一個(gè)或兩個(gè)C原子上被氧基取代，和(d)可任意地苯并稠合或者任意地在一個(gè)或多個(gè)其它碳原子上被低級(jí)烷基或氧基取代，和/或在任何附加的N原子上被低級(jí)烷基或芳基取代；R4代表氫、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或一個(gè)保護(hù)基團(tuán)；m代表1或2；n代表1至4。
式I的化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。具體地說(shuō)，它們是膠原酶抑制劑，可以用來(lái)控制或防治諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)變性病，或者用于治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽本身以及它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用；制造此類化合物及其鹽的方法；用于該方法的中間體；含有此類化合物及其鹽的藥物以及制造這些藥物的方法；以及用這些化合物及其鹽來(lái)控制或防治疾病或增進(jìn)健康，尤其是用來(lái)控制或防治關(guān)節(jié)變性病或者治療侵入性腫瘤或動(dòng)脈粥樣硬化，或者用來(lái)制造用于控制或防治關(guān)節(jié)變性病或治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化的藥物。
本說(shuō)明書(shū)中使用的“低級(jí)烷基”一詞，在單獨(dú)使用或組合使用時(shí)，是指含最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等?！暗图?jí)烷氧基”一詞，在單獨(dú)使用或組合使用時(shí)，是指含最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指可任意地被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素(即，氟、氯、溴或碘)等取代的苯基，例如對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基等。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指上面定義的低級(jí)烷基中一個(gè)或多個(gè)氫原子被上面定義的一個(gè)芳基取代，例如芐基及類似基團(tuán)。縮酮化的氧基可以是例如亞乙二氧基。
R4表示的保護(hù)基團(tuán)可以是任何常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，例如在肽化學(xué)中已知的保護(hù)基團(tuán)，如芐氧基羰基、叔丁氧在羰基、乙?；?。
R2代表的單環(huán)N-雜環(huán)的實(shí)例有1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、 4-芳基-1-哌嗪基、六氫-1-噠嗪基、嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基1-氧化物、四氫-1，4-噻嗪-4-基1，1-二氧化物、噻唑烷-3-基、六氫吖庚因基和八氫吖辛因基，它們可以接著上面給出的方式被取代，例如2-(甲基氨甲酰)-1-吡咯烷基、2-(羥甲基)-1-吡咯烷基、4-羥基哌啶子基、2-(甲基氨甲酰)哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸-8-基、六氫-3-(甲基氨甲酰)-2-噠嗪基、六氫-1-(芐氧基羰基)-2-噠嗪基、5，5-二甲基-4-甲基氨甲酰噻唑烷-3-基和5，5-二甲基-4-丙基氨甲酰噻唑烷-3-基。
R2代表的橋連的N-雜環(huán)的實(shí)例有5-氮雜雙環(huán)〔2，1，〕己烷、3-氮雜雙環(huán)〔3，1，1〕庚烷、7-氮雜雙環(huán)〔2，2，1〕庚烷、3-氮雜雙環(huán)〔3，2，1〕辛烷、2-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷和3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷。
R3代表的N-雜環(huán)的實(shí)例是以下化學(xué)式的雜環(huán)
其中R5和R6各自代表氫，或者一起代表一個(gè)附加的鍵或稠合苯環(huán)的其余部分；R7代表氫、低級(jí)烷基或芳基；X代表-CO-、CH2、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(低級(jí)烷基)2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或-O-；或者，當(dāng)R7代表低級(jí)烷基并且X代表-N(低級(jí)烷基)-時(shí)，這些低級(jí)烷基團(tuán)可以連接成一個(gè)5、6或7元環(huán)；
R8代表氫，低級(jí)烷基或芳基；R9和R10各自代表氫或低級(jí)烷基；Y代表-O-、-NH-或-N(低級(jí)烷基)；Z代表S、SO或SO2；這些環(huán)的實(shí)例有2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、 3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、 3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶子基、5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基和六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基。
一組優(yōu)選的式I的化合物包括其中的R2代表1-吡咯烷基、哌啶子基、4-芳基-1-哌嗪基、嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基1，1-二氧化物、噻嗪烷-3-基、六氫吖庚因基或八氫吖辛基的那些化合物，這些基團(tuán)可任意地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、縮酮化的氧基或單(低級(jí)烷基)氨甲?；〈绕涫强扇我獾乇涣u基取代的哌啶子基，特別是4-羥基哌啶子基或3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷。優(yōu)選的式I化合物還包括其中的R3代表一個(gè)式(b)、(c)基團(tuán)(特別是其中的R7代表低級(jí)烷基、X代表-C(低級(jí)烷基)2-，尤其是3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)或(h)基團(tuán)的那些化合物。最好是m和n都代表1。
最優(yōu)選的式I化合物是
1-〔3-環(huán)丙基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，1-〔3-環(huán)丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇，3-〔3-環(huán)丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-哌啶醇，3-〔3-環(huán)丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷，1-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-哌啶醇，3-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷，和1-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?。
其它的優(yōu)選的式I化合物有1-〔3-環(huán)己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙ぃ?-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！乘臍?1，4-噻嗪，4-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物，4-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！乘臍?1，4-噻嗪，4-〔3-環(huán)己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！乘臍?1，4-噻嗪，3-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺，4-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！硢徇?，3-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺，4-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-苯基哌嗪，4-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺量┩?，8-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-甲氧基哌啶，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕八氫吖辛因，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！沉鶜溥垢?，1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔2-(六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)-1(R或S)-(羥基氨甲酰)乙基〕丙?！尺哙ぃ?-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕丙?！尺哙?。
式I的化合物與諸如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣和氫氧化鎂)、氫氧化銨等堿類形成藥學(xué)上可接受的鹽。堿性的式I化合物與酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽不僅包括與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸等氫鹵酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的鹽，也包括與有機(jī)酸(例如乙酸、油石酸、丁二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)形成的鹽。
式I的化合物含有至少兩個(gè)不對(duì)稱的碳原子，因此可以以旋光對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的形式存在。本發(fā)明將所有這些形式都包括在內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明提供的方法，用以下步驟制備式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(a)使通式II的一種酸與通式III的化合物反應(yīng)，如有必要，裂解掉反應(yīng)產(chǎn)物中存在的任何二苯基(低級(jí)烷基)甲硅烷基
式中R1、R2、R3、m和n的意義同上述，H2N-OZ(III)式中Z代表氫、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基或二苯基(低級(jí)烷基)甲硅烷基，(b)將通式(IV)的一種化合物催化加氫，
其中R1、R2、R3、m和n的意義同前，Bz代表芐基，及如有必要，將所得到的式I化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
式II的酸與式III化合物按本方法實(shí)施方案(a)的反應(yīng)可以用已知的方式進(jìn)行。例如，式II的酸可以與式III的化合物在惰性有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷、二甲基甲酰胺或類似物)中使用1-羥基苯并三唑在約0℃至約室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)中有諸如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑存在?；蛘呤?，可以將式II的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；?例如用乙二酰氯)，然后，與式III的化合物反應(yīng)。優(yōu)選的式III的化合物是其中Z代表叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的那些化合物。當(dāng)使用其中的Z代表三(低級(jí)烷基)甲硅烷基的式III化合物時(shí)，此基圓在反應(yīng)和后處理期間被裂解掉，直接得到了式I的化合物。另一方面，當(dāng)使用其中的Z代表二苯基(低級(jí)烷基)甲硅烷基的式III化合物時(shí)，此基團(tuán)保留在反應(yīng)產(chǎn)物中，并且必須隨后用已知的方法裂解掉，例如，用氟離子。
根據(jù)本發(fā)明方法實(shí)施方案(b)將式IV的化合物催化加氫可以用已知的方式進(jìn)行，例如，在惰性有機(jī)溶劑中于貴金屬催化劑存在下用氫進(jìn)行。合適的惰性有機(jī)溶劑的實(shí)例有低級(jí)鏈烷醇類，例如甲醇、乙醇等。關(guān)于催化劑，它們可以是承載在合適載體材料上的鉑、鈀或銠催化劑。鈀/碳是優(yōu)選的催化劑。對(duì)溫度和壓力無(wú)嚴(yán)格要求，雖然為方便起見(jiàn)催化加氫最好是在室溫和大氣壓下進(jìn)行。
式I化合物可以用堿處理轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，式I的堿性化合物則可用酸處理轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。這種處理可以用常規(guī)方式進(jìn)行。
在本發(fā)明方法實(shí)施方案(a)中作為起始物使用的式II的酸是新化合物，它構(gòu)成了本發(fā)明的另一目的。
式II的酸可以按例如下述反應(yīng)示意圖的說(shuō)明來(lái)制備，其中R1、R2、R3、m和n具有先前給出的含義，Bz代表芐基，tBu代表叔丁基
反應(yīng)示意圖
關(guān)于上述反應(yīng)示意圖，其中的各個(gè)步驟可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。例如，在第一步中，式V的氨基酸可以根據(jù)Chenault H.K，Dahmer J.和Whitesides G.M.，J.Am.Chem.Soc，1989，111，6354-6364中所述的步驟得到，將它在濃硫酸存在下用亞硝酸鈉處理，轉(zhuǎn)化成式VI的羥基酸，隨后使其與芐基溴在有機(jī)堿(例如，三乙胺等三烷基胺)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式VII芐基酯。隨后通過(guò)例如與三氟甲磺酸酐反應(yīng)將其活化，在強(qiáng)堿(例如，氫化鈉等金屬氫化物)存在下用芐基叔丁基丙二酸酯處理，得到式VIII化合物。后者再用強(qiáng)堿(例如，氫化鈉等堿金屬氫化物)處理，與式IX化合物反應(yīng)，得到式X的二芐基叔丁基丁烷三羧酸酯，然后在鈀催化劑(例如鈀/碳)存在下通過(guò)催化加氫脫芐基，得到式XI的丁烷三羧酸二氫叔丁酯。將此化合物在甲苯中與三乙胺一起加熱脫羧基化，此反應(yīng)可以原位進(jìn)行，得到式XII的丁二酸氫叔丁酯，它與式XIII的環(huán)胺按照?；确ɑ蚴褂?-羥基苯并三唑在縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下縮合，得到式XIV化合物，將其去保護(hù)(例如用三氟乙酸處理)，得到式II的酸。
在本發(fā)明方法實(shí)施方案(b)中作為起始物使用的式IV化合物是新化合物，它構(gòu)成了本發(fā)明的又一目的。
式IV化合物可以用例如式II的酸與O-芐基羥胺反應(yīng)來(lái)制備。此反應(yīng)可以按已知方式進(jìn)行，例如，在惰性有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中用1-羥基苯并三唑在縮合劑(如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下進(jìn)行。
在制造式I化合物中作為中間體或反應(yīng)物使用的其余化合物是已知化合物或是已知化合物的類似物，它們可以根據(jù)與已知化合物相類似的方式進(jìn)行。
如上所述，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是膠原酶抑制劑。這些化合物和鹽的體外抑制膠原酶活性可以用根據(jù)Dayer J-M等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1976)，73，945中的方法由得自人類滑液纖維細(xì)胞培養(yǎng)物得到的膠原酶來(lái)證實(shí)，隨后在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)內(nèi)用胰蛋白酶處理將原膠原酶活化。膠原酶活性采用Johnson-Wint，B在Anal.Biochem.(1980)，104，175中所述的微量滴板分析法使用由作為底物的鼠尾腱得到的14C-乙?；z原I型來(lái)測(cè)定。IC50是本發(fā)明的化合物或鹽在酶消化過(guò)程中將底物的裂解和加溶減少到只用酶時(shí)的50％時(shí)的濃度。
用本發(fā)明的有代表性的化合物進(jìn)行的上述實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)果列在下面表1中。
表I
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物使用，例如，以藥物制劑的形式使用。這些藥物制劑可以口服，例如，以片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式口服。但是也可以以例如栓劑的形式直腸用藥，或者以例如注射液的形式非腸道用藥。
為制造藥物制劑，可以將式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與治療上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起配制。例如，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽作為片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊的載體。適合作為軟明膠膠囊的有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，根據(jù)活性成分的本性，在軟明膠膠囊的情形一般不需要載體。適合制造溶液和糖漿的載體實(shí)例有水、多元醇、蔗糖、反轉(zhuǎn)糖、葡萄糖等。制造注射液的合適載體有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。天然油和硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)的多元醇等是制造栓劑的合適載體。
藥物制劑中還可以含有防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、用來(lái)調(diào)節(jié)滲適壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。
含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及治療上可接受的載體的藥物，以及制造這類藥物的方法，也是本發(fā)明的目的。此方法包括將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療上惰性的載體材料混合，并將該混合物制成蓋侖制劑型的服用形式。
如上所述，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用來(lái)控制或防治疾病，尤其是控制或防治關(guān)節(jié)變性病或者治療侵入性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化或多發(fā)硬化癥。藥的劑量可以在很廣的范圍內(nèi)變化，而且當(dāng)然要隨具體病例中的個(gè)別要求進(jìn)行調(diào)節(jié)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于成人服用，日劑量從約5mg到約30mg、優(yōu)選從約10mg至約15mg是適當(dāng)?shù)?，但是在需要時(shí)可以超過(guò)上限。上述日劑量可以作為單次劑量或分次服用。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。在這些實(shí)施例中所有溫度均為攝氏度。
實(shí)施例1將0.575g的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙酰〕哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)在10ml乙醇中的溶液在0.4g 5％鈀/炭催化劑存在下加氫催化6小時(shí)。過(guò)濾除掉催化劑，將溶液蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)作為洗脫液，得到0.37g 1-〔3-環(huán)丙基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫體。nmr(MeOD)3.78-3.64(m，3H)；3.62(dd，1H，J＝15，8)；3.49-3.41(m，1H)；3.39(dd，1H，J＝15，5)；3.33-3.27(m，1H)；2.95-2.87(m，1H)；2.83(s，3H)；1.74-1.46(m，7H)；1.33(s，3H)；1.31(s，3H)；1.20-1.13(m，1H)；0.61-0.50(m，1H)；0.44-0.33(m，2H)；0.06--0.05(m，2H)；MS409(M+H)+.
起始物制備如下(i)將4.9g的2(R)-氨基-3-環(huán)丙基丙酸(用類似于ChenaultH.K.，Dahmer J.和Whitesides G.M.在J.Am.Chem.Soc.1989，111，6354-6364中所述的方法制備)在含4.05ml濃硫酸的50ml水中的溶液溫?zé)嶂?5℃。在30分鐘內(nèi)逐滴加入10.5g亞硝酸鈉在20ml水中的溶液。將該溶液在45℃下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫。該溶液用三份50ml的乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。蒸走溶劑，留下3.95g含3-環(huán)丙基-2(R)-羥基丙酸的黃色油狀物，不經(jīng)純化即用于下一步驟。Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.65。(ii)將3.95g(i)中的產(chǎn)物在50ml乙酸乙酯中的溶液用5.32ml三乙胺和3.8ml芐基溴處理。將該混合物攪拌，在回流下攪拌加熱3小時(shí)，然后冷至室溫過(guò)夜。用2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗該懸浮液。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸走溶劑。殘余物用閃蒸色譜法在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫液，得到3.36g黃色油狀的3-環(huán)丙基-2(R)-羥基丙酸芐酯。nmr(CDCl3)7.39-7.28(m；5H)；5.19(d，1H，J＝14)；5.15(d，1H，J＝14)；4.31-4.24(m，1H)；2.81(br.d，1H)；1.69-1.54(m，2H)；0.87-0.74(m，1H)；0.45-0.34(m，2H)；0.08--0.07(m，2H).(iii)在30分鐘內(nèi)將3.36g(ii)中的產(chǎn)物和1.49ml吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液于0℃和攪拌下逐滴加到3.07ml三氟甲磺酸酐在15ml二氯甲烷中的溶液里，在0℃下攪拌該混合物2小時(shí)，然后用水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸走溶劑，得到5.37g橙色油狀的3-環(huán)丙基-2(R)-三氟甲磺酰氧丙酸芐酯，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。Rf〔乙烷/乙酸乙酯(4∶1)〕＝0.5。(iv)將3.8g叔丁基丙二酸芐酯在50ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用0.504g氫化鈉在礦物油中的80％分散體處理。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入5.37g步驟(iii)的產(chǎn)物在20ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌此混合物2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝胤胖眠^(guò)夜。蒸走溶劑，將殘余物溶在乙酸乙酯中。用水和飽和氯化鈉溶液洗此溶液。在用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑，得到6.54g2，3-二芐基3-叔丁基1-環(huán)丙基-2(R)，3(R，S)，3-丙烷三羧酸酯，為橙色油狀的1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物。nmr(CDCl3)7.46-7.36(m，20H)；5.19-5.07(m，8.H)；3.89(d，1H，J＝10)；3.85(d，1H，J＝10)3.37-3.26(m，2H)；1.68-1.52(m，2H)；1.52-1.38(m，2H)；1.41(s，9H)；1.39(s，9H)；0.79-0.63(m，2H)；0.49-0.38(m，4H)；0.12-0.07(m，4H).(v)將6.4g步驟(iv)的產(chǎn)物在30ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用0.446g的80％氫化鈉/礦物油分散體處理。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在15分鐘內(nèi)逐滴加入3.84g 1-(溴甲基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在室溫下攪拌該混合物36小時(shí)，蒸走溶劑，將殘余物溶在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，依次用乙烷/乙酯乙酯(7∶3)和己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脫，得到6.4g 2，3-二芐基3-叔丁基1-環(huán)丙基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)，3(R，S)，3-丁烷三羧酯酯，為透明油狀的1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物。nmr(CDCl3)7.47-7.28(m，20H)；5.31-5.03(m，8H)；4.32-4.18(m，4H)；3.19-3.15(m，1H)；3.16-3.12(m，1H)；2.86(s，6H)；2.00-1.90(m，1H)；1.89-1.79(m，1H)；1.64-1.49(m，1H)；1.48-1.38(m，1H)；1.37(s，12H)；1.36(s，9H)；1.32(s，9H)；0.9-0.8(m，2H)；0.41-0.3(m，4H)；0.15-0.05(m，2H)；0.04--0.04(m，2H).(vi)將3.0g步驟(V)的產(chǎn)物在30ml2-丙醇中的溶液于0.3g 5％鈀/炭催化劑存在下催化加氫2小時(shí)。過(guò)濾除掉催化劑，蒸發(fā)溶液。殘余物從20ml甲苯中再蒸發(fā)，然后溶在50ml甲苯中。將溶液用0.693ml三乙胺處理，該混合物回流加熱2小時(shí)。將該溶液冷至室溫，用2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸走溶劑，得到1.85g 2(R)-(環(huán)丙基甲基)-3(R或S)-〔(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基〕丁二酸氫4-叔丁酯，為黃色油狀的非對(duì)映異構(gòu)體6∶1混合物。MS383(M+H)+，Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.41。(vii)將1.0g步驟(vi)產(chǎn)物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，依次用0.665ml N-乙基嗎啉、0.481g 1-羥基苯并三唑和0.602g1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后用0.517ml派啶處理。將溶液溫?zé)岬绞覝?，攪拌過(guò)夜。用5％碳酸氫鈉溶液、2M鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗該溶液。在用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑，得到1.01g 1-(2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙?！尺哙?，為黃色膠狀物，是大約6∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。MS450(M+H)+，Rf〔二氯甲烷/甲醇(95∶5)〕＝0.51。(viii)將1.0g步驟(vii)的產(chǎn)物在2ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。蒸走溶劑，殘余物再?gòu)募妆街姓舭l(fā)。將殘余物溶在乙醚中。該溶液用2份5％的碳酸氫鈉水溶液萃取。將合并的萃取液用濃鹽酸酸化至pH 2，該產(chǎn)物用2份二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取相用水和飽和氯化鈉溶液洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸走溶劑，得到0.634g含1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙?！尺哙さ陌咨菽瓲钗?，為6∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，不經(jīng)純化直接用于下一步驟中。Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.31。(ix)將0.634g步驟(viii)的產(chǎn)物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。將該溶液依次用0.41ml N-乙基嗎啉、0.296g 1-羥基苯并三唑和0.371g 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入0.238g 0-芐基羥胺在2ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。依次用2份5％的碳酸氫鈉水溶液、2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗該溶液。在用無(wú)水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得到0.592g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)7.45-7.31(m， 5H)；4.87(d，1H，J＝13)；4.79(d，1H，J＝13)；3.78-3.65(m，3H)；3.63(dd，1H，J＝15，8)；3.53-3.45(m，1H)；3.44(dd，1H，J＝15，5)；3.34-3.27(m，1H)；2.87(s，3H)；2.84-2.78(m，1H)；1.78-1.49(m，7H)；1.49-1.40(m，1H)；1.36(s，3H)；1.32，(s，3H)；1.12-1.04(m，1H)；0.61-0.50(m，1H)；0.48-0.37(m，2H)；0.07--0.06(m，2H).MS499(M+H)+.
實(shí)施例2按照與實(shí)施例1的第一段所述的類似方式，由用實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.391g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙?！?4-哌啶醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.33g 1-〔3-環(huán)丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-哌啶醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.22-4.02(m，2H)；3.90-3.81(m，1H)；3.69-3.56(m，1H)；3.49-3.38(m，2H)；3.37-3.18(m，2H)；3.11-3.01(m，1H)；2.97-2.86(m，1H)；2.83(d，3H，J＝5)；2.01-1.78(m，2H)；1.68-1.36(m，3H)；1.33(s，3H)；1.31(d，3H，J＝5)；1.24-1.13(m，1H)；0.62-0.50(m，1H)；0.49-0.33(m，2H)；0.09--0.05(m，2H)；MS425(M+H)+實(shí)施例3按照與實(shí)施例1第一段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.822g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.496g 3-〔3-環(huán)丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.0-3.1(m，5H)；3.48-3.31(m，2H)；2.96-2.86(m，1H)；2.82(s，3H)；2.14-2.03(m，2H)；1.80-1.68(m，4H)；1.68-1.53(m，5H)；1.32(s，3H)；1.31(s，3H)；1.21-1.12(m，1H)，0.64-0.52(m，1H)；0.45-0.33(m，2H)；0.08--0.05(m，2H)；MS449(M+H)+.
實(shí)施例4按照與實(shí)施例1第一段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.6g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.5g1-〔3-環(huán)丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)3.67(dd，1H，J＝15，10)；3.64-3.46(m，4H)；3.34(dd，1H，J＝15，8)；3.12(td，1H，J＝13，3)；2.92-2.84(m，1H)；2.82(s，3H)；2.22-2.09(m，1H)；2.07-1.93(m，2H)；1.90-1.42(m，12H)；1.33(s，3H)；1.32(s，3H)；MS423(M+H)+.
實(shí)施例5按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照類似于實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的方法制得的0.4g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！?4-哌啶醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.294g 1-〔3-環(huán)丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-哌啶醇，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.15-4.05(m，1H)；4.04-3.90(m，1H)；3.90-3.80(m，1H)；3.72-3.57(m，1H)；3.45-3.30(m，2H)；3.18-3.06(m，2H)；2.94-2.85(m，1H)；2.84(d，3H，J＝5)；2.21-1.36(m，13H)；1.33(d，3H，J＝3)；1.31(d，3H，J＝6)；MS439(M+H)+.
實(shí)施例6按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.642g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.348g 3-〔3-環(huán)丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)3.92 3.83(m，2H)；3.76(dd，H，J＝15，13)；3.67-3.57(m，2H)；3.34(dd，1H，J＝15，5)；3.28-3.21(m，1H)；2.96-2.87(m，1H)；2.83(s，3H)；2.23-2.13(m，1H)；2.12-1.92(m，4H)；1.91-1.48(m，14H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H).MS463(M+H)+.
實(shí)施例7按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.5g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙酰〕-4-哌啶醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.4g1-〔3-環(huán)戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-哌啶醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)4.20-4.02(m，2H)；3.91-3.83(m，1H)；3.76-3.64(m，1H)；3.48-3.32(m，2H)；3.26-3.08(m，3H)；2.05-1.42(m，12H)；1.38-1.25(m，7H)；1.18-1.01(m，3H)；MS453(M+H)+.
實(shí)施例8按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.57g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.48g 3-〔3-環(huán)戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?3-氮雜雙環(huán)〔3，2，2〕壬烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)3.88-3.67(m，5H)；3.39-3.31(m，2H)；2.92-2.85(m，4H)；2.15-2.06(m，2H)；1.83-1.45(m，16H)；1.36-1.28(m，7H；1.16-1.02(m，2H).MS477(M+H)+.
實(shí)施例9按照與實(shí)施例1(i)-(viii)中所述的類似的方式制備的0.421g1-〔2(R)-〔1(R或S)-羥基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙酰〕哌啶的非對(duì)映異構(gòu)體1與非對(duì)映異構(gòu)體2的6∶1混合物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。用0.211g 1-羥基苯并三唑、0.24g 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.22ml N-甲基嗎啉處理該溶液。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。加入0.295g O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺和0.22ml N-甲基嗎啉在5ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。用2份5％碳酸氫鈉水溶液洗上述溶液，隨后用2M鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗。在用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫，得到0.123g白色泡沫狀的1-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.74-3.66(m，3H)；3.53-3.45(m，2H)；3.34(dd，J＝14，7，1H)；3.23(dt，J＝4，14，1H)；2.90-2.84(m，4H)；1.80-1.45(m，14H)；1.38-1.23(m， 7H)；1.15-1.01(m，2H)；MS427(M+H)+.
實(shí)施例10按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.328g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)己基丙酰〕哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.269g1-〔3-環(huán)己基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)3.87-3.77(m，2H)；3.7(dd，J＝14，9，1H)；3.64-3.56(m，2H)；3.38-3.28(m，2H)；2.9-2.83(m，4H)；1.84-1.45(m，12H)；1.35(s，3H)；1.33(s，3H)；1.25-1.05(m，5H)；0.98-0.78(m，2H).MS451(M+H)+.
實(shí)施例11按照與實(shí)施例9中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)相似的方法制得的0.8g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙?！?四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.3g 4-〔3-環(huán)戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.02-3.96(m，2H)；3.92-3.85(m，2H)；3.7(dd，J＝13，9，1H)；3.37(dd，J＝13，6，1H)；3.25-3.18(m，1H)；2.9-2.84(m，4H)；2.82-2.75(m，1H)；2.7-2.55(m，3H)；1.78-1.45(m，8H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；1.18-1.04(m，2H).MS455(M+H)+.
實(shí)施例12按照與實(shí)施例1中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.3g 4-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙?！?四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.2g 4-〔3-環(huán)戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色固體。nmr(MeOD)4.45-4.3(m，2H)；4.0-3.93(m，1H)；3.78-3.65(m，2H)；3.55-3.39(m，2H)；3.30-3.21(m，2H)；3.14-3.03(m，2H)；2.9-2.85(m，4H)；1.78-1.45(m，9H)；1.36(s，3H)；1.34(s，3H)；1.18-1.0(m，2H).MS487(M+H)+.
實(shí)施例13按照與實(shí)施例9中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(viii)類似的方法制得的0.8g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.24g 4-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色固體。nmr(MeOD)3.98-3.75(m，4H)；3.64(dd，J＝13，8，1H)；3.35(dd，J＝15，6，1H)；3.07(td，J＝10，4，1H)；2.9-2.83(m，1H)；2.82(s，3H)；2.78-2.72(m，1H)；2.66-2.52(m，3H)；2.18-2.08(m，1H)；2.05-1.93(m，2H)；1.85-1.45(m，6H)；1.13(s，3H)；1.11(s，3H).MS441(M+H)+.
實(shí)施例14按照與實(shí)施例9中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(viii)相似的方法制得的1.22g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)己基丙?！?四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.45g 4-〔3-環(huán)己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?四氫-1，4-噻嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色固體。nmr(MeOD)4.12-4.03(m，2H)；3.95-3.88(m，1H)；3.75-3.65(m，2H)；3.38(dd，J＝14，6，1H)；2.88-2.82(m，4H)；2.78-2.72(m，1H)；2.68-2.55(m，3H)；1.82-1.53(m，7H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；1.26-0.8(m，8H)；MS469(M+H)+.
實(shí)施例15按照與實(shí)施例9中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(viii)相似的方法制得的1.164g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙?！?5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺的非對(duì)映異構(gòu)體混合物出發(fā)，得到0.329g 3-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色固體。nmr(MeOD)5.09-4.72(m，2H)；4.51 and 4.46(both s，total 1H)；3.84 and 3.64(both dd，J＝14，8，1H)；3.40-3.05(m，4H)；2.90-2.73(m，4H)；1.94-1.25(m，23H)；1.23-1.01(m.2H)；0.99-0.85(m，3H)；MS554(M+H)+.
實(shí)施例16按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似的方法制得的0.223g 4-〔2(R)-〔(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙?！?嗎啉(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.112g白色固體狀的4-〔3-環(huán)戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！硢徇?非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.83-3.56(m，9H)；3.41(dd，J＝14，6，1H)；3.19(dt，J＝4，11，1H)；2.91-2.81(m，4H)；1.77-1.42(m，8H)；1.38-1.23(m，7H)；1.19-0.99(m，2H)；MS439(M+H)+.
實(shí)施例17按照與實(shí)施例9中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(viii)中所述的相似方法制得的1.289g 3-〔2(R)-〔1(RS)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)戊基丙?！?N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺的非對(duì)映體混合物(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.629g白色固體狀的3-〔3-環(huán)戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)4.09-4.51(m，2H)；4.47 and 4.43(both s，total 1H)；3.82 and 3.62(both dd，J＝14，10，total 1H)；3.37 and 3.17(both dd，J＝14，5，total 1H)；3.13-2.70(m，8H)；1.96-1.25(m，21H)；1.23-0.99(m，2H)；MS526(M+H)+.
實(shí)施例18按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)相似的方法制得的0.289g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕-4-苯基哌嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.121g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-〔(羥基氨甲酰)甲基〕-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-苯基哌嗪(非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)7.25(m，2H)；7.00(m，2H)；6.85(m，1H)；3.94-3.73(m，4H)；3.66(dd，J＝14，7，1H)；3.43(dd，J＝14，6，1H)；3.23-3.09(m，4H)；2.96-2.84(m，1H)；2.84(s，3H)；2.27-2.13(m，1H)；2.09-1.95(m，2H)；1.90-1.48(m，6H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS499(M)+.
實(shí)施例19按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.455g 4-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！硢徇?非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.194g白色固體狀的4-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！硢徇?非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.80-3.51(m，9H)；3.42(dd，J＝14，6，1H)；3.14-3.06(dt，J＝4，11，1H)；3.04-2.86(m，1H)；2.85(s，3H)；2.23-2.11(m，1H)；2.06-1.95(m，2H)；1.91-1.73(m，2H)；1.71-1.46(m，4H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS425(M)+.
實(shí)施例20按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.625g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！尺量┩?非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.384g白色固體狀1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！硢徇?非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.77-3.69(m，1H)；3.61(dd，J＝14，6，1H)；3.53-3.44(m，2H)；3.39-3.31(m，2H)；2.93-2.85(m，2H)；2.84(s，3H)；2.26-2.13(m，1H)；2.07-1.71(m，8H)；1.69-1.46(m，4H)；1.36(s，3H)；1.33(s，3H)；MS409(M+H)+.
實(shí)施例21按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由用與實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的相似方法制得的0.176g 8-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！?1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.084g白色固體狀8-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷(非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)4.02(s，4H)；3.81-3.60(m，5H)；3.99(dd，J＝14，6，1H)；3.20-3.10(m，1H)；2.93-2.85(m，1H)；2.84(s，3H)；2.21-2.09(m，1H)；2.06-1.93(m，2H)；1.80-1.46(m，10H)；1.35(s，3H)；1.33(s，3H)；MS481(M+H)+.
實(shí)施例22按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由0.443g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！?4-甲氧基哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)得到0.319g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！?4-甲氧基哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.96-3.80(m，2H)；3.69-3.59(m，1H)；3.54-3.23(m， 7H)；3.18-3.09(m，1H)；2.93-2.80(m，4H)；2.21-2.09 (m，1H)；2.07-1.41(m，12H)；1.41-1.38(m，6H)；MS453(M+H)+.
起始物制備如下(i)將0.925g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丙基丙?！?4-羥基哌啶在8ml二甲基甲酰胺中的溶液用1.08g甲基碘和1.79g氧化銀處理。將該混合物在室溫于暗處攪拌2天。然后加入補(bǔ)加的0.54g甲基碘和0.895g氧化銀，該混合物再攪拌3天。蒸走溶劑，殘余物懸浮在乙酸乙酯中，過(guò)濾。將乙酸乙酯溶液濃縮，殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。得到0.61g無(wú)色膠狀的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶。
(ii)按照與實(shí)施例1(vii)-(ix)中所述的類似方式，由0.61g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶出發(fā)，得到0.443g無(wú)色膠狀的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！?4-甲氧基哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)。
實(shí)施例23按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的相似方法制得的0.94g 1-〔2(R)-〔1(RS)-(芐氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！嘲藲溥剐烈?非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.663g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！嘲藲溥剐烈?非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)3.77(dd，J＝14，10，1H)；3.66-3.43(m，4H)；3.33(dd，J＝14，5，1H)；3.07(dt，J＝10，4，1H)；2.91-2.81(m，4H)；2.29-2.16(m，1H)；2.10-1.95(m，2H)；1.90-1.46(m，16H)；1.34(s，6H)；MS451(M+H)+.
實(shí)施例24按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照實(shí)施例1(v)-(ix)中所述的類似方法用3-(溴甲基)-5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮代替1-(溴甲基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮制得的0.37g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.13 1g 1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)，為白色固體nmr(MeOD)3.72-3.53(m，5H)3.39(dd，J＝14，6，1H)，3.14(dt，J＝10，4，1H)；2.95-2.86(m，1H)；2.23-2.11(m，1H)；2.08-1.94(m，2H)；1.90-1.44(m，18H)；MS410(M+H)+.
實(shí)施例25按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.42g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕六氫吖庚因(非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.197g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙?！沉鶜溥垢?非對(duì)映異構(gòu)體1)nmr(MeOD)3.77-3.64(m，2H)；3.62-3.45(m，3H)；3.33(dd，J＝14，5，1H)；3.07(dt，J＝10，4，1H)；2.91-2.81(m，4H)；2.24-2.13(m，1H)；2.09-1.95(m，2H)；1.90-1.47(m，14H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS437(M+H)+.
實(shí)施例26按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法用2-(溴甲基)-六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑制得的0.37g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(六氫-1，3-二氧代吡唑〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)乙基〕-3-環(huán)丁基丙?！尺哙?非對(duì)映異構(gòu)體1)出發(fā)，得到0.118g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔2-(六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)-1-(R或S)-(羥基氨甲酰)乙基〕丙?！尺哙?。nmr(MeOD)3.68-3.56(m，8H)；3.52-3.39(m，2H)；3.17-3.09(m，1H)；2.97-2.90(m，1H)；2.35-2.27(m，2H)；2.21-2.11(m，1H)；2.07-1.95(M，2H)；1.88-1.44(m，12H)MS422(M+H)+.
實(shí)施例27按照與實(shí)施例1第1段中所述的類似方式，由按照實(shí)施例1(i)-(ix)中所述的類似方法用N-(溴甲基)苯二甲酰亞胺制得的0.222g 1-〔2(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕-3-環(huán)丁基丙酰〕哌啶出發(fā)，得到0.013g白色固體狀的1-〔3-環(huán)丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕丙酰〕哌啶(非對(duì)映異構(gòu)體1)。nmr(MeOD)7.87-7.75(m.4H)；3.83(dd，J＝14.8，1H)；3.66-3.58(m，3H)；3.53-3.45(m，1H)；3.35-3.25(m，1H)；3.20-3.12(m，1H)；3.04-2.97(m，1H)；2.23-2.11(m，1H)；2.08-1.95(m，2H)；1.89-1.41(m，12H)；MS428 (M+H)+以下實(shí)施例示例說(shuō)明了含有本發(fā)明提供的異羥肟酸衍生物的藥物制劑。
實(shí)施例A含以下成分的片劑可以用常規(guī)方式制造成分 每片異羥肟酸衍生物10.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石粉4.0mg
硬脂酸鎂1.0mg總重215.0mg實(shí)施例B含以下成分的膠囊可以用常規(guī)方式制造成分每只膠囊異羥肟酸衍生物 10.0mg乳糖165.0mg玉米淀粉20.0mg滑石粉 5.0mg膠囊內(nèi)含物重量 200.0mg
權(quán)利要求
1.通式II化合物
其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R2代表一個(gè)通過(guò)N原子連接的5至8元飽和的單環(huán)的或橋連的N-雜環(huán)，當(dāng)它是單環(huán)時(shí)，可以任意地含有NR4、O、S、SO或SO2作為環(huán)的成員，和/或可任意地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被以下基團(tuán)取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基、縮酮化的氧基、氨基、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基、氨基甲酰基、單(C1-6烷基)氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；螂炕?；R3代表一個(gè)5或6元的N-雜環(huán)，該(a)通過(guò)N原子相連接，(b)可任意地含有N、O和/或S、SO或SO2作為附加的環(huán)成員，(c)在與連接原子N相鄰的一個(gè)或兩個(gè)C原子上被氧基取代，和(d)可任意地苯并稠合或者任意地在一個(gè)或多個(gè)其它碳原子上被C1-6烷基或氧基取代，和/或在任何附加的N原子上被C1-6烷基或芳基取代；m代表1或2；n代表1至4；其中所述的芳基是任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基和/或鹵素取代的苯基。
2.通式IV化合物
其中R1、R2、R3、m和n的意義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅱ)化合物及通式(Ⅳ)化合物,其中各式中R
文檔編號(hào)A61K31/454GK1270166SQ0010197
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期2000年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月25日
發(fā)明者M·J·布羅德赫斯特, P·A·布朗, W·H·約翰遜 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司