專利名稱：催產素興奮劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及非肽類催產素促效劑和包含這類化合物的藥物組合物。這種組合物對治療某些生理紊亂如勃起功能障礙有用。
背景技術：
神經(jīng)生長激素神經(jīng)生長激素催產素(OT)和加壓素(VP)是由垂體后腺分泌的環(huán)狀九肽。催產素的結構如下。
催產素-環(huán)1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2加壓素不同于催產素，在于加壓素3位的苯丙氨酸代替了異亮氨酸，8位的精氨酸代替了亮氨酸。這兩種激素都可以在體內以較大的前體-后葉激素運載蛋白合成，經(jīng)過翻譯后加工釋放為成熟肽。OT和VP通過七螺旋(heptahelical)受體家族起作用。
已鑒定OT的第一靶器官是子宮和乳腺，牽涉到分娩的發(fā)作和進展，涉及到乳液分泌的調節(jié)。其他器官也表達OT受體，并且已知道，OT的生理作用范圍迄今尚未闡明。具體說已提出OT在CNS中的作用涉及男性勃起反應和女性性欲激發(fā)的調節(jié)。例如，當i.c.v給予雄性大鼠OT時，OT有勃起活性。當i.v.給予時也具有勃起活性，但需要的劑量要高兩個數(shù)量級，此與其作用的中樞模式相一致。
催產素促效劑和拮抗劑文獻中已報道了許多OT的肽類似物。這些類似物包括促效劑和和拮抗劑。例如，使用OT和其促效劑，可加速分娩和增加子宮肌內伸縮力，以控制產后出血，目前，已注冊一種拮抗劑，atosiban，治療早產。然而，這些化合物性質為肽，意味著它們口服后不可能被生物利用或有效進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。為了得到可口服的藥物并研究OT的中樞作用，人們的注意力已越來越多地轉移到非肽化合物。結果，許多出版物描述了初期開發(fā)中的非肽OT拮抗劑。然而，迄今還沒有關于非肽OT促效劑的報道。這并非出乎意料，因為一般認為找到受體拮抗劑比促效劑更容易。
因此，仍需要非肽OT受體促效劑。這類化合物應優(yōu)選針對OT受體而非VP受體。希望它們對男性和女性性功能障礙尤其是男性勃起功能障礙，促進分娩，控制產后出血，增加乳液分泌以及其他癥狀具有治療作用。
發(fā)明概述本文描述一系列有效和特異性OT受體促效劑。本發(fā)明第一方面，包括通式1的新穎化合物，及其藥學上可接受的鹽。
G1是是通式2，3，4，5，6或7中的基團。

A1是CH2，CH(OH)，NH，N-烷基；O或S；A2是CH2，CH(OH)，C(＝O)或NH；A3是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-或-CH＝N-；A4和A5各自是CH或N；A6是CH2，NH，N-烷基或O；A7和A11是C或N；A8和A9是CH，N，NH，N(CH2)dR7或S；A10是-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7或S；A12和A13是N或C，A14，A15和A16是NH，N-CH3，S，N或CH，條件是A8，A9和A10中不超過一個是NH，N-(CH2)d-R7或S；A7和A11不同時是N；如果A8，A9和A10中一個是NH，N-(CH2)d-R7或S，A7或A11都不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH和A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個是NH，N-(CH2)d-R7或S或A7和A11中一個是N；A14，A15和A16中不超過一個是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時是N；如果A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S或A12和A13中一個是N。
X1是O或NH。
R1，R2和R3各自是H，烷基，O-烷基，F(xiàn)，Cl或Br。
R4是H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，或是-(CH2)e-R8。
R5和R6各自獨立地是烷基，Ar或-(CH2)f-Ar，其中，Ar是任選取代的苯基或噻吩基。
R7和R8各自獨立地是H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，F(xiàn)，OH，O-烷基，S-烷基，O-?；琋H2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-?；琋(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN或CF3。
a是1或2，b是1，2或3，c是1或2，d是1，2或3；e是1，2或3和f是1，2或3。
本發(fā)明第二方面，內容是包含這些新穎化合物的藥物組合物，這種藥物組合物對治療男性勃起功能障礙有用。第三方面，本發(fā)明包括這類組合物在治療中的應用和采用該組合物的治療方法。
發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明包括通式1的新穎氨基甲酸芐基酯或脲。
通式1中，取代基R1，R2和R3獨立地選自氫(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)和鹵素，氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。優(yōu)選，R1，R2和R3中至少一個是H和至少一個不是H。更優(yōu)選，R1，R2和R3中一個是烷基或鹵素，且其余的是H。最優(yōu)選，R1是甲基或Cl和R2R3都是H。
連接基團X1選自氧(O)和未取代的氮(NH)。優(yōu)選，X1是NH。
整數(shù)a可以是1或2，整數(shù)b可是1，2或3。優(yōu)選，a是1和b是2，使得該環(huán)是哌嗪。
取代基R4選自H，烷基，任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基， 唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基，基團-(CO)-O-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，基團-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，其中g和h獨立地是1或2，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8，其中i和j獨立地是1或2， 和R8選自H，F(xiàn)，CF3，烷基，O-烷基，S-烷基，O-?；?，羥烷基，氨基如NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基和4-嗎啉基，NH-?；琋(烷基)-?；珻O2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任選取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基。對R4和R8中的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基和異噻唑基合適的任選取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，OH，O-烷基，羥烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-?；?，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，二唑基，噻二唑基，CN和NO2。苯基，吡啶基，噻吩基呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，噻唑基或異噻唑基可以有多達三個這樣的取代基，這些取代基可以相同或不同。基團G1是二取代的氮，使C(＝O)-G1鍵是酰氨鍵。G1選自 {通式！)，通式2的無環(huán)基團，通式3，4和5的稠合二環(huán)，和通式6和7的稠合三環(huán)， 通式2中，R5和R6獨立地選自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar，其中f是1，2或3，Ar選自噻吩基和任選取代的苯基。對苯基合適的取代基是烷基，OH，烷氧基，鹵素，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。此苯基可以被多達3個這類取代基取代，這些取代基可以相同或不同。
通式3中，A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S。A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH，c是1或2，優(yōu)選2。優(yōu)選當A2是NH時，則A1是CH2。還優(yōu)選A2是C(＝O)時，則A1是NH或N-烷基。
通式3，6和7中，A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A4和A5各自選自CH和N。在一優(yōu)選實施方案中，A3是S，A4和A5都是CH，以形成噻吩環(huán)。另一優(yōu)選實施方案，A3是-CH＝CH-，A4和A5都是CH，以形成苯環(huán)。另一優(yōu)選實施方案中，A3是-CH＝N-，A4和A5都是CH，以形成吡啶環(huán)。另一較好實施方案中，A3是-CH＝CH-，A4是CH，A5是N，也形成吡啶環(huán)。
通式4和6中，A6選自CH2，NH，N-烷基和O，A7和A11選自C和N，A8和A9選自CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，其中d是1，2或3；R7選自H，F(xiàn)，CF3，烷基，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任選取代的苯基。對R7中苯基合適的取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，O-烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-?；?，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和NO2。苯基可以有多達3個這樣的取代基，這些取代基可以相同或不同。
由A7，A8，A9，A10和A11構成的環(huán)是芳環(huán)，因此這些基團必須滿足一些要求。當A10是-CH＝CH-時，該環(huán)是一個六元環(huán)。這樣，它僅包含-C(R)＝和-N＝型的原子。故A7和A11必須都是C，而A8和A9必須是CH或N。我們發(fā)現(xiàn)，只有在A8是N和A9是CH時獲得合適的活性。當A10不是-CH＝CH-時，則該環(huán)是一個五元環(huán)。這一情況下，該環(huán)中只有一個原子必須是S或三角(trigonal)氮。本文中，“三角氮”是共價連接于三個不同原子的氮原子。這些原子中的兩個原子緊鄰該五元環(huán)中的氮原子。第三個是氫，碳或連接于該五元環(huán)的其它原子。因此，當A10不是-CH＝CH-時，則A7，A8，A9，A10和A11中一個(并且僅一個)必須是S或三角氮。因此，按照下面的限定選擇A7，A8，A9，A10和A11。
1)如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個是NH，N-(CH2)d-R7或S，或A7和A11中一個是N。
2)A8，A9和A10中不超過一個可以是NH，N-(CH2)d-R7或S。
3)A7和A11不同時是N。
4)如果A8，A9和A10中一個是NH，N(CH2)dR7或S，A7或A11都不是N。
在一個較佳實施方案中，A6是NH。另一個較佳實施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7。一更佳實施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7，A9是N和A10是CH。通式5和7中，A12和A13選自N和C，A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH。而且，這些原子構成一個五元芳環(huán)，并且，必須有一個原子并且是只有一個原子是S或三角氮。因此，按照下面的限定選擇A12，A13，A14，A15和A16。
1)A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一個是N。
2)A14，A15和A16中不超過一個是NH，N-CH3或S。
3)A12和A13不同時是N。
4)如果A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C。
本文使用的術語“烷基”是指低級烷基，即1-6個碳原子的飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)烷基?！巴榛钡睦影ǖ幌抻贑1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，異丙基，環(huán)丙基，C4-正-丁基，伯-丁基，異丁基，叔-丁基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基，甲基環(huán)丙基，C5-正-戊基，新戊基，環(huán)丙基乙基，二甲基環(huán)丙基，和C6-正-己基，環(huán)己基，二環(huán)[3.1.0]己基。
術語“烯基”指低級烯基，即2-6個碳原子的單不飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)烯基?！跋┗钡睦影ǖ幌抻贑2-乙烯基，C3-烯丙基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，C4-丁-3-烯基，丁-2-烯基，甲基烯丙基。
術語“炔基”指低級炔基，即包括碳-碳三鍵的2-6個碳原子的不飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)炔基?！叭不崩影ǖ幌抻贑2-乙炔基，C3-丙炔基，1-丙炔基。
術語“羥烷基”指上面定義的烷基，其中的一個或多個氫原子被羥基(OH)取代。一般，羥烷基內任一碳原子上連接不超過一個羥基。羥烷基的例子包括但不限于羥甲基(HOCH2)，1-羥乙基(CH3CH(OH))，2-羥乙基(HOCH2CH2)，1，2-二羥基乙基(HOCH2CH(OH))4-羥基-2-戊基(CH3CH(OH)CH2CH(CH3))，和4-羥基環(huán)己基。
術語“酰基”指R-C(＝O)基團，其中，R是H，多達7個碳原子的飽和或不飽和烴基部分或吡啶基或噻吩基。?；睦影ǖ幌抻诩柞；?，乙?；?，新戊酰基，苯甲?；蜔燉；?。
本發(fā)明的化合物一般包含一個堿性氮原子，因此能與質子酸如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，馬來酸，檸檬酸，富馬酸，甲磺酸等形成加成鹽(additionsalts)。本發(fā)明化合物還可以包含一個酸性基團，如在R7或R8上的羧酸基團。這些化合物可以內鹽(兩性離子)或鹽如鈉，鉀，鎂，鈣或四-烷基銨鹽形式存在。這樣的鹽是藥學上可接受的，它們也包含在本發(fā)明范圍之內。
本發(fā)明化合物可以有一個或多個極射赤面中心(stereogenic centre)(“不對稱碳原子”)，因此可能顯示光學異構性。本發(fā)明的范圍包括通式1化合物的所有的差向異構體，對映體和非對映體，包括單一的異構體，混合物和外消旋體。
本發(fā)明的特別優(yōu)選實施例是結合了上述兩個或多個優(yōu)選特征的那些化合物。其中一個特別優(yōu)選的實施例是通式8的脲。
通式8中，R1A是甲基或Cl。G1，R4，a和b定義如前面所述。
優(yōu)選是通式9的脲。
通式9中，R1A，R4和G1定義如前面所述。
另一個優(yōu)選實施例是通式10的化合物，該化合物對應于通式1的化合物，其中的G1是通式6的基團，其中A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N(CH2)dR7和A9是N。
通式10中，R1，R2，R3，R4，R7，A3，X1，a，b和d按照前面定義。最優(yōu)選的實施例是通式11的化合物。
通式11中，R1A，R4，R7，A3和d按照前面定義。
本發(fā)明的各優(yōu)選化合物包括5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，和5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜。
本發(fā)明化合物可通過標準的化學操作制備。一般，可以認為通式1化合物是由下面三個組分組成·對應于G1的組分C1·對應于取代的苯甲?；鶈卧慕M分C2·對應于飽和雜環(huán)的組分C3 制備對應于這些組分的中間體，然后裝配得到最終產物。這三種組分是(i)C1，仲胺 G1-H(ii)C2，取代的苯甲酸 (iii)C3，單取代的飽和雜環(huán) 將會明白，取代的苯甲酸作為C2具有兩個官能團，其一在最終化合物的組裝期間需要臨時保護。官能團保護的原理是本領域已知的，在例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中都有描述。羧酸基團一般作為酯受到保護，如甲基，芐基或叔-丁酯。苯甲酸的伯胺(當X1＝NH時)通常作為氨基甲酸酯衍生物被保護，如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸芐酯(CBZ或簡化為Z衍生物)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc衍生物)。當X1＝O時，產生的醇官能一般作為酯如乙酸酯，或醚如甲氧基甲基，四氫吡喃基或三烷基甲硅烷基醚受到保護。其它官能團可能要求保護。例如，基團G1可包含一個或多個需要保護的伯氨基或仲氨基。在下面合成方法的概述中，假設需要時采用這樣的保護。
(i)制備C1的仲胺相應于HNR5R5的無環(huán)仲胺是眾所周知的。許多已是商品。其中一些不能按照發(fā)表的方法或這些方法的簡單改進來制備。下面列出一些特別有用的方法。
a)烷基化 (該方法僅應用于可避免進一步烷基化的情況。)b)還原性胺化 (其中，RaCHRb對應于R6)c)酰胺還原 其中，RaCH2對應于R6)起始酰胺本身可采用已知的方法制備。
對應于C1的仲胺，其中G11是通式3-7的基團一般不能購得。可按照發(fā)表的方法或通過這類方法的明顯改進來制備。特別有用的方法在下列文獻中描述Aranapakam et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico et al.，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico et al.，F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirriet al.，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald et al.，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder et al.，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois et al.，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro et al.，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright et al.，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto et al.，Tet.Lett.24，1983，4711；和國際專利申請出版物編號WO99/06403。
(ii)制備C2的取代的苯甲酸相應于C2的取代的苯甲酸一般還不是商品，但可以采用公布的方法或對這些方法明顯改動來制備。主要問題是精心安排4-位的CH2X1H官能團，下面列出一些有用的轉化。
a)溴化/取代 b)Sandmeyer反應/還原 (iii)制備C3的雜環(huán)衍生物對應于C3的一些雜環(huán)，特別是N-芳基哌嗪，已商品化。其它雜環(huán)可按照文獻中所述方法制備。有用的轉化包括如下a)烷基化或還原性烷基化
(其中PG是保護基，RACH2是R4)b)?；?還原 c)還原 對這三種組分，如果需要可適當保護，進行中，組裝最終化合物需要在C1和C2之間，C2和C3之間形成兩個鍵連接。可以任一順序進行這些鍵形成步驟。因此，提出下面的順序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)形成C1-C2鍵連接C1和C2之間的鍵是簡單的酰胺鍵。由羧酸和仲胺產生此鍵連接的化學方法是有機合成領域，尤其是肽合成領域熟知的。羧酸可轉化為活性更高的物質如?；?使用例如酰氯或亞硫酰氯)或混合酸酐(使用氯甲酸異丁酯)。然后，在堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，將該活性物質加入溶于合適溶劑，一般是質子惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的仲胺中，反應在-20℃和溶劑沸點之間的溫度下進行。根據(jù)兩種組分的活性選擇溫度和進行反應的時間。
或者，將羧酸和仲胺在上述的合適溶劑中混合，任選在堿存在下，并加入縮合劑。合適的縮合劑包括碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDC，水溶性碳化二亞胺的WSCD)，含磷試劑如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷翁(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷翁(PyBOP)和六氟磷酸溴代三吡咯烷并磷翁(PyBroP)，和脲如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HBTU)。
(ii)形成C2-C3連接鍵C2和C3間連接鍵是氨基甲酸酯(當X1＝O時)或脲(當X1＝NH時)。形成此鍵的第一步，一般是使雜環(huán)衍生物與碳酰氯或碳酰氯等價物如氯甲酸三氯甲酯，碳酸二(三氯甲酯)或羰基二咪唑(羰基二咪唑)反應。通常還使用質子惰性溶劑和叔胺堿。該步驟形成的中間體一般不分離。加入醇(X1＝O)或胺(X1＝NH)，使反應繼續(xù)進行，直接形成氨基甲酸酯或脲?；蛘?，當X1＝NH時，活性中間體可通過在合成第二部分中加入C2與碳酰氯等價物以及胺反應而形成。
本發(fā)明化合物對人類和動物治療有用。使用時，一般以合適的方式配制。因此，本發(fā)明第二方面是包含上述化合物作為活性組分的藥物制劑。本發(fā)明第三方面是第一方面的化合物在制備這種組合物中的應用。
本發(fā)明的組合物可以以本領域已知的任何方式存在。例如，此制劑可以是片劑，膠囊，粉劑，栓劑，霜劑，溶液或懸浮液，或更復雜的形式如粘合patcH。此制劑一般包含一種或多種賦形劑，如稀釋劑，增量劑，粘合劑，分散劑，溶劑，防腐劑，調味劑等。此制劑以片劑或膠囊形式存在時賦形劑可任選包括一種或多種控制活性物質釋放的試劑，如在低pH時不溶但在中性或高pH時溶解的聚合物包衣層。這樣的包衣層(稱作“腸包衣”)能防止該活性制劑在胃中釋放，但允許其在腸道中釋放。此制劑還可以包含一種或多種其它藥學上可接受的活性物質。較好的，此制劑不包含這類其它活性物質。
另一方面，本發(fā)明包括這種組合物的應用，以及本發(fā)明化合物在人類和動物治療中的應用，和涉及這些組合物和化合物應用的治療方法。本發(fā)明化合物是強力和選擇性催產素促效劑，因此這種組合物可用于治療病理生理學上與催產素類活性不足有關的疾病。這樣的疾病包括但不限于功能紊亂如男性勃起功能障礙，射精紊亂和女性性功能障礙，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨質疏松，良性前列腺肥大，產后出血和抑郁癥。此組合物還可用于誘導分娩或胎盤送出，以降低動脈血壓，降低對應激的過度反應，提高感受傷害域值。
在一較好實施方案中，此組合物用于治療男性或女性性功能紊亂，更好的用于勃起功能障礙。
本發(fā)明組合物用作治療藥劑時，可通過本領域已知的合適途徑服用。例如，通過口服，含服，舌下，直腸，陰道，鼻腔，肺或經(jīng)皮途徑。或者，可以通過注射給藥，包括靜脈，皮下和肌肉注射。由主治醫(yī)師考慮所有相應因素來決定給藥量。一般，一個劑量包含0.1mg-1000mg，較好為1mg-250mg的活性化合物。該劑量可一次給予或重復給藥。重復給藥時，可以定時給藥，每天一次、兩次或三次，或按需要，根據(jù)待治疾病服藥。
對于長期治療，重復劑量的另一種方式是服用補充劑量。對這種服用方法，此活性劑一般加入可生物降解的聚合物基質中，如乳酸和羥乙酸共聚物中，以s.c.或i.m.給予此制劑，在聚合物降解時形成沉積物，從中釋放出活性劑。
前面的內容在下面實施例中進一步說明，實施例是用來說明本發(fā)明的用途，不限制本發(fā)明的范圍。
實施例使用以下縮寫B(tài)u 丁基-烷基殘基，還指n(正常的，即未分支的)，i(異)和t(叔)DIEA N，N-二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基EtOAc乙酸乙酯HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高壓液相層析h小時Me 甲基MS 質譜NMR 核磁共振-除非特別指出，NMR譜記錄在CDCl3中OVA 鳥氨酸管催產素同類物(ornithine vasotocin analogue)pet.醚 沸點在60-80℃的石油醚Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基THF 四氫呋喃WSCD水溶性碳二亞胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽實施例1-9描述中間體的合成。本發(fā)明化合物在實施例10至134中描述。
實施例11-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 1A5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將芐基肼二鹽酸鹽(4.29g，22mmol)加入到(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2eq)的乙醇(40ml)溶液中，混合物回流加熱18小時。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫液60％pet.醚/40％乙酸乙酯)，得到淡黃色固體，鑒定為5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g，88％)。
1B1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，將氫化鈉(60％油中分散液，520mg，13mmol)分批加入到5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(2.2g，9mmol)的無水THF(30ml)溶液中。加熱該混合物至室溫并攪拌2小時，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，產生深紫色懸浮液，室溫攪拌18小時。加入1M KHSO4以猝滅反應，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫液75％pet.醚/25％乙酸乙酯)，產生1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，76％)。
MS[M+H]+366.81C5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，6.8mmol)溶解在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)中，在10％Pd/C催化劑上加氫70分鐘?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾劑過濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
MS[M+H]+337.21D1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮將5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(1.75g，5.2mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸，得到脫白色固體，該固體通過硅膠柱層析純化(洗脫液35％pet.醚/65％乙酸乙酯)，得到白色固體，鑒定為1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜-4(5H)-酮(780mg，52％)。
MS[M+H]+291.11E1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜于0℃，10分鐘內將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的無水THF(15ml)懸浮液中。所得懸浮液回流加熱18小時，使之冷卻至室溫。再加入一部分LiAlH4(90mg，2.5mmol)，混合物回流加熱3小時。冷卻混合物至0℃，10分鐘內滴加35％氨水溶液(1ml)，混合物于室溫攪拌1小時。產生的懸浮液通過Celite濾器過濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為1-芐基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(450mg，60％)。
MS[M+H]+276.9實施例21-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜 2A1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，將氫化鈉(60％油中分散液，600mg，15mmol)分批加入到5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g，10mmol)的無水THF(15ml)懸浮液中。室溫攪拌混合物2小時，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)，產生的深紅色懸浮液于室溫攪拌18小時。加入1M KHSO4猝滅該反應，真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，該溶液用0.3M KHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液30％pet.醚/70％乙酸乙酯)，得到1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，67％)。
MS[M+H]+292.02B2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯將1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，6.7mmol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd/C催化劑上加氫3小時。反應混合物通過Celite濾器過濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
2C1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮將2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，5.75mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸。殘留物通過乙醇重結晶，然后硅膠柱層析(洗脫液95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)純化，得到白色固體，鑒定為1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg，45％)。
2D1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜于0℃，10分鐘內將LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的無水THF(30ml)懸浮液中。產生的懸浮液回流加熱18小時。反應冷卻至0℃，10分鐘內滴加35％氨溶液(1ml)，然后混合物室溫攪拌1小時。產生的懸浮液通過Celite濾器過濾，濾液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(410mg，78％)。
MS[M+H]+202.1.
實施例34-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯 3A3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯將亞硫酰氯(11ml，150mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯(25ml)懸浮液中，混合物回流加熱2小時。真空除去溶劑，殘留物與甲苯共沸三次，然后溶解于無水THF(40ml)中，并冷卻至0℃。加入叔丁醇鋰(2.4g，30mmol)，混合物于室溫攪拌3天。加入水(5ml)，真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并真空濃縮，得到淡黃色膠體，鑒定為3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，79％)。
3B4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯將N-溴代琥珀酰亞胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中，混合物回流加熱for 18小時。真空除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液95％pet.醚/5％乙酸乙酯)，得到白色固體，鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，78％)。
3C4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯乙醇(100ml)用氨飽和，然后加入4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，18.7mmol)，混合物室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，殘留物用二乙醚粉化，得到白色固體，鑒定為4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(4.1g，91％)。
實施例44-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 4A.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯在3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)。混合物回流加熱18小時，然后使之冷卻至室溫，真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液pet.醚→5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到一油，鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.96g，84％)。
4B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸在氨的乙醇的飽和溶液(170ml)中加入實施例4A的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)?；旌衔锸覝財嚢?小時，然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化，過濾得到產生的白色結晶，并用二乙醚洗滌。在該固體的水溶液(100ml)加入二碳酸二-叔丁酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氫氧化鈉(1.86g，46.0mmol)水溶液(100ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?8小時，然后真空濃縮。用檸檬酸酸化含水殘余物，并用氯仿/2-丙醇萃取。有機層用水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。
實施例54-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)按照實施例4B方法反應，得到黃色固體，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。
實施例64-氰基-3-甲基苯甲酸 在氮氣下，于-78℃，在4-溴-2-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基鋰(4.48ml，11.2mmol)溶液?；旌衔镉?78℃攪拌1小時，然后倒入在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)上?；旌衔锛訜嶂潦覝?。加入水(200ml)，該混合物用二乙醚萃取(3次)。水層加入濃鹽酸酸化，并用氯仿萃取(3次)。合并的氯仿萃取液用水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。
實施例74-氰基-2-甲基苯甲酸 使4-溴-3-甲基芐腈(2.0g，10.2mmol)按照實施例6的方法反應。產物用己烷粉化，得到黃色固體，鑒定為4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。
實施例84-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 8A.2-氟-4-甲基苯甲酸使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)按照實施例6的方法反應，得到白色固體，鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。
8B.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亞硫酰氯(65ml，89.11mmol)?；旌衔锘亓骷訜?.5小時，冷卻并真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇(50ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?.5小時，然后真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮，得到棕褐色固體，鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，77％)。
8C.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯使2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)按照實施例4A方法反應。產物硅膠柱層析純化(洗脫液20％乙酸乙酯/80％pet.醚)，得到一油，鑒定為4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，80％)。
8D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸使4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)按照實施例4B的方法反應。產物在二噁烷/pet.醚中重結晶，得到白色結晶，鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。
實施例94-氰基-3，5-二甲基苯甲酸 9A.4-溴-2，6-二甲基芐腈將4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)吸收在水(25ml)中，加入濃鹽酸(8.0ml)。超聲處理混合物形成細的懸浮液，然后冷卻至0℃。滴加亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)水溶液(5ml)，保持反應溫度在0-5℃?；旌衔镉?-5℃攪拌30分鐘，然后加入固體碳酸氫鈉進行中和。于70℃，將產生的溶液分批加入到氰化銅(2.42g，27.0mmol)和氰化鉀(3.65g，56.1mmol)的水(25ml)溶液中。混合物70℃攪拌30分鐘，使其冷卻，然后用甲苯萃取(2次)。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到橙色固體，鑒定為4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.2g，68％)。
9B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸使4-溴-2，6-二甲基芐腈(3.20g，15.2mmol)按照實施例6的方法反應，得到棕褐色固體，鑒定為4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。
實施例104-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽 10A4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因將亞硫酰氯(5ml，68.55mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.43g，8.90mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與二氯甲烷共沸，然后溶于二氯甲烷20ml中。將產生的溶液緩慢加入到攪拌的5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.36g，8.90mmol)和三乙胺(3.70ml，26.54mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中?；旌衔锸覝財嚢?4小時，用1MKHSO4，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液25％EtOAc/pet.醚)，得到棕色固體，鑒定為4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，71％)。
10B4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，將氯化鈷(II)六水合物(2.84g，11.94mmol)加入到4-(3-甲基-4-氰基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，5.70mmol)的甲醇(70ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氫化鈉(2.22g，58.68mmol)，混合物于0℃攪拌30分鐘，然后室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨，攪拌混合物30分鐘，然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后用氯仿萃取。萃取物用鹽水洗滌，真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.12g，65％)。
10C4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因將1，1’-羰基二咪唑(234mg，1.45mmol)加入到4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(400mg，1.33mmol)和DIEA(0.3ml，1.72mmol)的DMF(20ml)溶液中，混合物于室溫攪拌30分鐘。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(281mg，1.50mmol)，混合物于室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。使殘留物吸收在氯仿中，該溶液1M KHSO4和鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液75％EtOAc/pet.醚)，得到白色固體，鑒定為4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，86％)。
10D4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽將4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，1.15mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙腈/水中，并凍干，得到白色固體，鑒定為4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因鹽酸鹽(393mg，76％)。
1H NMRd6-DMSOδ1.60-1.74(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.17(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.96-3.10(4H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.50-3.64(4H，m)，4.16(2H，s)，6.26(1H，br s)，6.85-7.10(4H，m)，7.24(1H，br s)，9.28(1H，br s)ppm.
MS[M+H]+＝413.2實施例115-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 11A5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將亞硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)中。將產生的溶液加入到攪拌的1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后真空濃縮。殘留物分配在氯仿和0.3M KHSO4之間。水相用氯仿/2-丙醇(80∶20)萃取。合并的有機相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/氯仿)，得到淡黃色固體，鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(2.4g，87％)。
11B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b]-[1，5]苯并二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(1.59g，6.7mmol)加入到冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(1.15g，3.35mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氫化鈉(1.27g，33.5mmol)，混合物室溫攪拌1小時，然后用1M KHSO4猝滅，并真空濃縮。含水殘余物用1M KHSO4(40ml)稀釋，并通過Celite濾器過濾。濾液用二乙醚(2×50ml)洗滌，然后用2M NaOH堿化，并用氯仿萃取。有機相在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(745mg，64％)。
11C5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(150mg，0.43mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(10ml)溶液中。攪拌該溶液30分鐘，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.49mmol)，繼續(xù)攪拌72小時。混合物真空濃縮，殘留物吸收在氯仿中。該溶液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液100％EtOAc，然后10％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(160mg，66％)。
11D1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽將5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(160mg，0.29mmol)的4N HCl/二噁烷(15ml)溶液室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物與二乙醚共沸，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(130mg，90％)。
11E5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入環(huán)丙烷酸酐(cyclopropanecarboxaldehyde)(14mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產生的混合物于室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，產生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，真空干燥并濃縮。通過殘留并硅膠柱層析純化(洗脫液10％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(35mg，35％)。
1H NMRd4-MeOHδ0.14(2H，q，J＝4.7Hz)，0.51-0.59(2H，m)，0.82-0.95(1H，m)，2.15(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.7Hz)，2.52(4H，t，J＝4.9Hz)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.80(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(2H，s)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.61-6.74(2H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.19-7.24(2H，m)ppm。
MS[M+H]+＝514.3實施例125-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯甲醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，制得的混合物于室溫攪拌24小時然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，產生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，真空干燥并濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(37mg，34％)。
1H NMRδ2.10(3H，s)，2.36-2.48(4H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22-4.28(2H，m)，4.61-4.68(1H，m)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，s，)6.62-6.74(2H，m)，6.82-6.96(3H，m)，6.98-7.11(2H，m)，7.19-7.34(5H，m)ppm.
MS[M+H]+＝550.2實施例135-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 13A3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯于0℃，將叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.00g，22.00mmol)加入到m-甲酚(2.00g，18.00mmol)和三乙胺(4ml，28.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。混合物于室溫攪拌24小時然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液10％ EtOAc/pet.醚)，得到無色油，鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，88％)。
13B3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物將N-溴代琥珀酰亞胺(2.90g，16.20mmol)和AIBN(266mg，1.62mmol)加入到攪拌的3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，16.20mmol)的四氯化碳(120ml)溶液中，混合物回流加熱24小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液環(huán)己烷)，得到無色油，鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.45g，50％)。
13C4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃，將氫化鈉(406mg，60％油中分散液，10.15mmol)分批加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的DMF(50ml)溶液中?；旌衔锛訜嶂潦覝?小時，然后滴加3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.44g，8.10mmol)的DMF(10ml)溶液，混合物于室溫攪拌24小時。加入水，攪拌混合物30分鐘，然后倒入EtOAc中。有機相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液40％EtOAc/pet.醚)，得到淡棕色油，鑒定為4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，84％)。
13D1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.94g，6.60mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫攪拌30分鐘然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化，得到白色固體，鑒定為1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(1.10g，63％)。
13E5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(15mg，0.09mmol)加入到攪拌的5-(4-(氨基甲基)-3-甲基-苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml 0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時，加入1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(27mg，0.10mmol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時。混合物真空濃縮，殘留物吸收在EtOAc中。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并-[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(45mg，90％)。
1H NMRδ2.15(3H，s)，2.41(4H，t，J＝4.7Hz)，3.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.46(2H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.62-6.79(5H，m)，6.99(2H，s)，7.03-7.27(6H，m)ppm.
MS[M+H]+＝566.1實施例145-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜
14A4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將3-(溴甲基苯甲酸)甲酯(1.23g，5.37mmol)加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)和三乙胺(1.50ml，10.74mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。該溶液于室溫攪拌24小時然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc)，得到白色固體，鑒定為4-(3-(甲基oxy羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，86％)。
14B4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氫氧化鋰一水合物(339mg，9.27mmol)加入到4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，4.63mmol)的THF(10ml)和水(2ml)溶液中。該溶液于室溫攪拌24小時，然后用0.3M KHSO4酸化至pH為5，相繼用氯仿和二氯甲烷萃取。合并的萃取液真空濃縮，得到白色固體，鑒定為4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，74％)。
14C4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氯甲酸異丁酯(0.47ml，3.64mmol)緩慢加入到冰冷卻的4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.31mmol)和N-甲基嗎啉(0.80ml，7.28mmol)的THF(15ml)溶液中。該溶液于0℃攪拌45分鐘然后過濾。將濾液加入到冰冷卻的硼氫化鈉(313mg，8.27mmol)水溶液(10ml)中。加熱攪拌的混合物至室溫2小時，然后真空濃縮。殘留物被吸收在EtOAc中，該溶液用水和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc)，得到白色固體，鑒定為4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，23％)。
14D1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.75mmol)的4N HCl/二烷(10ml)溶液室溫攪拌45分鐘，然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，得到白色固體，鑒定為1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(158mg，75％)。
14E5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時，加入1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(31mg，0.11mmol)和DIEA(54μl，0.30mmol)的DMF(2ml)溶液中，混合物室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。殘留物被吸收在氯仿中，該溶液用鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(27mg，50％)。
1H NMRδ2.00(3H，s)，2.32-2.36(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，3.46(2H，s)，3.63(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10-4.20(1H，m)，4.66(2H，s)，5.28-5.29(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.3Hz)，6.50-7.30(15H，m)ppm.
MS[M+H]+＝580.3實施例151-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-吡啶酸酐(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產生的混合物于室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥并空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液10％-30％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(33mg，30％)。
1H NMRδ2.13(3H，s)，2.34-2.49(4H，m)，3.29-3.47(4H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.8Hz)，4.25-4.27(2H，d，J＝4.7Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63-6.71(2H，m)，6.84(2H，s)，6.92(1H，s)，7.00-7.12(2H，m)，7.25(5H，s)，8.53(2H，d，J＝5.9Hz)ppm。
MS[M+H]+＝551.1實施例165-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.19mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液中。室溫攪拌此溶液1小時，加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，繼續(xù)攪拌72小時。該溶液真空濃縮，殘留物分配在氯仿和鹽水之間。分離有機層并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(22mg，48％)。
1H NMRδ2.09(3H，s)，2.42-2.59(6H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.33-3.62(6H，m)，3.67(3H，s)，3.93-3.98(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，5.00-5.03(1H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.64-7.25(9H，m)ppm.
MS[M+H]+＝504.2實施例171-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入3-(甲硫基)丙醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)，產生的混合物于室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，產生的溶液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(41mg，38％)。
1H NMRδ1.63-1.80(3H，m)，2.04-2.12(4H，m)，2.33-2.42(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.71(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.4Hz)，4.12-4.30(2H，m)，4.57-4.70(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.44(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.92-7.08(2H，m)，7.14-7.27(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝548.0實施例185-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽 18A芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯將氯甲酸芐酯(3.40ml，24.00mmol)緩慢加入到攪拌的冰冷卻的1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.60g，20.00mmol)和DIEA(7.0ml，40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加熱至室溫并攪拌24小時，真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液6％甲醇/氯仿)，得到無色膠體，鑒定為芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，91％)。
18B芐基4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸酯將四溴化碳(7.23g，21.80mmol)加入到攪拌的芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。攪拌該溶液5分鐘，加入三苯基磷(5.95g，22.70mmol)，混合物加熱至室溫并攪拌3小時。加入硅膠，真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液50％EtOAc/pet.醚)得到無色膠體，鑒定為芐基4-(2-bromo乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3.45g，58％)。
18C芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯將4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.45g，10.55mmol)加入到冰冷卻的乙醇氨飽和溶液(60ml)?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?小時，然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化。產生的固體懸浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml，16.00mmol)中。冷卻該懸浮液至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(2.40g，11.00mmol)?；旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?4小時，然后真空濃縮。殘留物吸收在EtOAc中。溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液3％甲醇/氯仿)，獲得黃色膠體，鑒定為芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，68％)。
18D2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯使氫通過脫氣的芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小時，此溶液含10％鈀碳(500mg)。通過Celite過濾反應混合物，濾液真空濃縮，得到黃色膠體，鑒定為2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，97％).
18E5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時，加入2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)，室溫繼續(xù)攪拌24小時。混合物真空濃縮，殘留物被EtOAc吸收。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(44mg，81％)。
18F5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽將5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(42mg，0.07mmol)的4NHCl/二噁烷(5ml)溶液室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物溶解于乙腈/水，并凍干，得到白色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜二鹽酸鹽(37mg，92％)。
1H NMRδ2.17(3H，s)，3.30-3.35(4H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.00(3H，s)，4.04(1H，s)，4.26(2H，s)，4.83-4.89(2H，m)，5.88(1H，d，J＝15Hz)，6.83-6.84(2H，m)，6.92-7.13(4H，m)，7.15-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝503.5實施例191-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜 將1，1’-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(75mg，0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中。攪拌該溶液1小時，加入1-甲基高哌嗪(27mg，0.24mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)的DMF(1ml)溶液，繼續(xù)攪拌24小時?；旌衔镎婵諠饪s，殘留物通過硅膠層析純化(洗脫液30/2/1-1/1/1氯仿/甲醇/濃氨)，得到白色固體，鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基perhydro-1，4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜(38mg，36％)。
1H NMRδ1.80-1.99(2H，m)，2.10(3H，s)，2.35(3H，s)，2.51-2.69(4H，m)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.68(2H，m)，3.63(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23(2H，t，J＝4.2Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.76-6.88(2H，m)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝488.2
實施例205-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜 20A5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將亞硫酰氯(0.6ml，9.00mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(322mg，2.00mmol)的甲苯(10ml)懸浮液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，使之冷卻并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸，然后被二氯甲烷(5ml)吸收。將該溶液緩慢加入到攪拌中的1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(400mg，2.00mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。混合物室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5％甲醇/氯仿)，得到橙色固體，鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(500mg，73％)。
20B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(690mg，2.90mmol)加入到冰冷卻的攪拌的5-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(500mg，1.45mmol)的甲醇(15ml)溶液中。分批加入硼氫化鈉(570mg，15.00mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。加入1M KHSO4，真空除去甲醇，含水殘余物通過Celite過濾。濾液用二乙醚洗滌，用2M氫氧化鈉堿化至pH12，并用氯仿萃取。氯仿萃取液用鹽水洗滌，真空濃縮，得到淡橙色固體，鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(400mg，79％)。
20C5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜將1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時，加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)和DIEA(18μl，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，混合物于室溫攪拌24小時，然后真空濃縮。殘留物被氯仿吸收，溶液用鹽水洗滌，真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7％甲醇/氯仿)，得到淡黃色固體，鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜(29mg，58％)。
1H NMRδ2.42(3H，br s)，2.44-2.60(7H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，4.26(2H，br s)，4.88(1H，br s)，5.80-5.95(1H，m)，6.60(1H，br s)，6.80-7.30(6H，m)，8.00(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝505.2
實施例21-134采用類似的方法制備下列化合物實施例21-30
實施例31-46
實施例47-117





實施例118-120
實施例121-128
實施例1294-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯 4-(4-羧基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因將4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1g，3.3mmol)的濃硫酸/水(1∶1，30ml)懸浮液回流加熱5小時。該溶液冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，并用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有機相用飽和NaHCO3萃取(2×20ml)。合并的水性萃取液用1M KHSO4酸化，用氯仿萃取(3×20ml)。合并這些氯仿萃取液并用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為4-(4-carboxy-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因。(225mg，23％)。
4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，將氯甲酸異丁酯(250μl，2mmol)加入到4-(4-羧基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(470mg，1.48mmol)和N-甲基嗎啉(230μl，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，攪拌混合物1小時。于0℃，將產生的懸浮液過濾，濾液加入硼氫化鈉(131mg，3.45mmol)水溶液(15ml)。室溫攪拌該溶液2小時，然后加入飽和NH4Cl(5ml)，真空除去THF。剩余溶液用水稀釋，用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有機相用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮，得到淡棕色固體，鑒定為4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(330mg，74％)。
4-(4-(1=咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因在氮氛中，將1，1’-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)加入到4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液中，該溶液于室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液97％氯仿/3％甲醇)，得到無色膠體，鑒定為4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，45％)。
4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氫-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯將4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.0eq)，1-環(huán)丙基甲基-哌嗪(1.0eq)和DIEA(1.05eg)的混合物回流加熱48小時。混合物真空濃縮并通過硅膠柱層析純化(洗脫液甲醇/氯仿)。
MS[M+H]+＝468
實施例131-132 實施例133和134采用類似的方法制備實施例133 MS[M+H]+＝622
實施例134 MS[M+H]+＝586.2實施例135體外試驗測試化合物，以確定其模擬OT刺激完整細胞的細胞結果的能力。此試驗中，本發(fā)明化合物在30μM或更低濃度導致明顯的細胞激活。優(yōu)選的化合物在300nM或更低濃度就能導致明顯的細胞激活，并能誘導與OT相同的最大效應。優(yōu)選化合物在加壓素活性的試驗中活性明顯較低或完全無活性。
實施例136體內試驗測試了代表性化合物在大鼠子宮收縮模型中的活性，該模型是OT激動的識別試驗。在劑量低于50mg/kg時這些化合物增強了子宮收縮的強度和頻率。選擇的化合物經(jīng)i.c.v.或i.v.給予雄性大鼠，并測定勃起反應。
實施例137口服片劑從下列組分制備含100mg實施例11化合物作為活性制劑的片劑實施例11化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g
羧甲基纖維素鈣13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總量 500.0g將上述材料混合然后壓片，得到2000片，每片重250mg，含有100mg實施例11化合物。
上述內容證明本發(fā)明化合物可作為催產素受體的促效劑，因此，這些化合物可用作治療性功能紊亂，包括男性勃起功能障礙、射精障礙和女性性功能障礙，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨質疏松，良性前列腺肥大，產后出血和抑郁癥的藥物。這些化合物還可用于誘導分娩或胎盤排出，降低動脈血壓，降低對應激的過度反應，提高感受傷害域值。
本發(fā)明范圍在以下權利要求書中進一步明確。
權利要求
1.一類通式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽 一類其中G1選自 通式2表示的基團，通式3表示的基團，通式4表示的基團，通式5表示的基團，通式6表示的基團和通式7表示的基團； A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；A3選自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A4和A5各自選自CH和N；A6選自CH2，NH，N-烷基和O；A7和A11選自C和N；A8和A9選自CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A12和A13選自N和C；A14，A15和A16選自NH，N-CH3，S，N和CH；X1選自O和NH；R1，R2和R3各自選自H，烷基，O-烷基，F(xiàn)，Cl和Br；R4選自H，烷基，烯基，炔基，任選取代的苯基，任選取代的噻吩基，任選取代的呋喃基，任選取代的吡啶基，-(CO)-O-(CH2)eR8，-(CH2)eR8，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8和 R5和R6獨立地選自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar；R7選自H，烷基，任選取代的苯基，F(xiàn)，OH，O-烷基，O-?；?，S-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN，CF3，任選取代的吡啶基，任選取代的噻吩基和任選取代的呋喃基；R8選自H，烷基，烯基，炔基，?；芜x取代的苯基，任選取代的吡啶基，任選取代的噻吩基，任選取代的呋喃基，任選取代的pyrollyl，任選取代的吡唑基，任選取代的咪唑基，任選取代的唑基，任選取代的異唑基，任選取代的噻唑基，任選取代的異噻唑基，F(xiàn)，OH，羥烷基，O-烷基，O-?；琒-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，NH-?；?，N(烷基)-?；琋3，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；Ar選自任選取代的噻吩基和任選取代的苯基；a是1或2；b是1，2或3；c是1或2；d是1，2或3；e是1，2，3或4；f是1，2或3；g，H，i和j各自獨立地是1或2；條件是A8，A9和A10中不超過一個是NH，N(CH2)dR7或S；A7和A11不同時是N；如果A8，A9和A10中一個是NH，N(CH2)dR7或S，則A7或A11不是N；如果A10是-CH＝CH-，則A8是N，A9是CH，A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，則A8，A9和A10中一個是NH，N(CH2)dR7或S或A7和A11中一個是N；A14，A15和A16中不超過一個是NH，N-CH3或S；A12和A13不同時是N；如果A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S，則A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一個是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一個是N。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1，R2和R3中至少一個是H，至少一個不是H。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1，R2和R3中一個選自烷基，F(xiàn)，Cl和Br，其余是H。
4.如前述任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1選自甲基和Cl，和R2和R3是H。
5.如前述任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，X1是NH。
6.如前述任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，a是1和b是2。
7.如前述任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于G1是通式3表示的基團。
8.如權利要求7所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于c是2。
9.如權利要求7或8所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，A1是CH2和A2是NH。
10.如權利要求7或8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于A1是NH或N-烷基和A2是C(＝O)。
11.如權利要求7-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
12.如權利要求7-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
13.如權利要求7-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
14.如權利要求7-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
15.如權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式6或7表示的基團。
16.如權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
17.如權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
18.如權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
19.如權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
20.如權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式4或6表示的基團。
21.如權利要求20所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A6是NH。
22.如權利要求20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A8是NH或N-(CH2)d-R7。
23.如權利要求22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，A9是N和A10是CH。
24.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH。
25.如權利要求1或24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1和b是2。
26.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，G1是通式6表示的基團，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8N-(CH2)d-R7和A9是N。
27.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1，b是2，G1是通式6表示的基團，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N-(CH2)d-R7和A9是N。
28.如權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?；?-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮雜，5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?；?-1-甲基-4，10-二氫吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜。
29.如前述任一權利要求所述的化合物或其鹽的至少一種光學異構體。
30.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-29中任一項所述的化合物、其鹽或異構體作為活性組分。
31.如權利要求30所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為口服片劑或膠囊。
32.如權利要求30或31所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物用于治療男性勃起功能障礙。
33.如權利要求1-29中任一項所述的化合物、鹽或異構體的應用，用作制備藥物組合物中的組分。
34.如權利要求33所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物用于治療男性勃起功能障礙。
35.一種治療男性或女性性功能紊亂的方法，其特征在于，該方法包括給需要治療的人服用治療有效量的權利要求1-29中任一項所述的化合物、鹽或異構體。
全文摘要
提供新穎的通式1表示的化合物，其中，G
文檔編號A61K31/551GK1543467SQ02816006
公開日2004年11月3日 申請日期2002年8月6日 優(yōu)先權日2001年8月16日
發(fā)明者P·J·胡德森, G·R·W·皮特, D·P·洛克, A·R·巴特, C·M·S·海尼, M·B·羅, P J 胡德森, S 海尼, W 皮特, 巴特, 洛克, 羅 申請人:凡林有限公司