專利名稱：包含(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物，該藥物組合物可以作為口服或者注射使用的藥物制劑。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam)是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。本活性成分是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。機(jī)理研究結(jié)果顯示，奧拉西坦可促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，提高血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路的刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。 奧拉西坦于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg ;膠囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。研究發(fā)現(xiàn)，與外消旋體比較，(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(在本文中亦可稱為S-奧拉西坦或者左旋奧拉西坦)，具有更好的療效和更低的毒副作用。S-奧拉西坦構(gòu)型其分子式與分子量分別為C6HltlN2O3, Mr. 158. 16 ;其結(jié)構(gòu)式為
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卷
B*
I υ CH2CONH2已經(jīng)知道，原料藥物在配制成制劑時(shí)，需要有效地賦予制劑滿足藥品上市要求的性質(zhì)，例如人體可接受、藥品穩(wěn)定等。然而，左旋奧拉西坦尚不能應(yīng)用于臨床。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員期待有新的技術(shù)應(yīng)用于左旋奧拉西坦例如將其制成制劑以使其適合臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種具有良好性能的左旋奧拉西坦的藥物組合物例如藥物制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在特定條件下配制成的組合具有良好的性能。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。在本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中包含作為活性成分的左旋奧拉西坦，以及藥學(xué)可接受的輔料。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中含有用于調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可用于調(diào)節(jié)本發(fā)明組合物酸堿度的物質(zhì)的用量是，足以使該組合物酸堿度調(diào)節(jié)到所述組合物在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可用于調(diào)節(jié)本發(fā)明組合物酸堿度的物質(zhì)選自酸堿調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或其組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述用于調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的輔料包括溶劑。所述溶劑選自水、醇類溶劑、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醇類溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。在用于注射用藥物特別是直接靜脈注射給藥的情況下，本發(fā)明組合物中包括滲透壓調(diào)節(jié)劑是有利的。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可以不作特別限定，一般而言可以根據(jù)所本配制的組合物本身所產(chǎn)生的滲透壓確定滲透壓調(diào)節(jié)劑添加的量，以達(dá)到與人體血液等滲或者稍高滲即可。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的輔料包括賦形劑，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。這些賦形劑特別地可以作為冷凍干燥粉針劑中以賦予凍干產(chǎn)品基本固定的形態(tài)并且具有良好的溶解性。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是呈液體狀態(tài)的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體藥劑是注射液或者口服液。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體藥劑是大容量注射液或者小容量注射液。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體藥劑是小容量注射液。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig : (2 50)ml，例如濃度為Ig : (2 25)ml，例如濃度為Ig : (2 20)ml,例如濃度為Ig : (2 10)ml。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是呈液體狀態(tài)的藥劑，并且其中包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig : (2 50)ml，例如濃度為Ig : (2 25)ml，例如濃度為Ig : (2 20)ml，例如濃度為Ig : (2 10)ml，并且包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是呈固體狀態(tài)的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥劑在用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8。在一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥劑是先將活性成分溶解于溶劑(特別是水)中，調(diào)節(jié)該藥液的酸堿度，然后再將水除去制備得到的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥劑是注射用制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該固體藥劑是注射用的冷凍干燥粉針劑。盡管本發(fā)明藥物組合物會(huì)因具體形態(tài)不同而與不同的輔料組合時(shí)有可能出現(xiàn)完全不同的組合，例如在配制成含水注射劑時(shí)，該藥物組合物中含有較大量的溶劑特別是水，例如左旋奧拉西坦與水的重量比可以是I :(2 50)，例如I :(2 25)，例如濃度為Ig (2 20)ml，例如濃度為Ig : (2 10)ml。而在配制成注射用的冷凍干燥粉針劑時(shí)，該粉針劑中可以只包含相對(duì)較少的凍干賦形劑例如甘露醇，例如左旋奧拉西坦與甘露醇的重量比可以是I :(0. I 2)，例如I : (O. I I. 5)，例如I :(0. I I)。在本發(fā)明的藥物組合物中，還可以含有調(diào)味劑，特別是當(dāng)該組合物作為口服藥劑的情況下。調(diào)味劑例如甜味劑、芳香劑等。調(diào)味劑的用量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)確定。在本發(fā)明的藥物組合物中，還可以含有防腐劑，特別是當(dāng)該組合物作為口服藥劑特別是作為多劑量包裝的口服藥劑的情況下。防腐劑的種類和用量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)確定。出人意料的是，本發(fā)明組合物在與防腐劑對(duì)羥基苯甲酸烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯)組合時(shí)，對(duì)于組合物中異構(gòu)體純度的保持是不利的，因此在本發(fā)明的一些實(shí)施 方案中，本發(fā)明組合物中不包含對(duì)羥基苯甲酸烷基酯。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是注射液。在一個(gè)實(shí)施方案中，該注射液中包括活性成分左旋奧拉西坦、注射用水、以及調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該注射液用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是注射用冷凍干燥粉針劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該注射用冷凍干燥粉針劑中包括I重量份的左旋奧拉西坦、O I重量份(例如O O. 5重量份)的賦形劑(例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合)、以及調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)，并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該注射用冷凍干燥粉針劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其是口服溶液劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該口服溶液劑中包括活性成分左旋奧拉西坦、水、調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)、和任選的其它藥用輔料，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該口服溶液劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8 (例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中相對(duì)于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量低于5%，例如低于2%，例如低于1%，例如低于O. 5%，例如低于O. 2% ;低于1%是優(yōu)選的，更優(yōu)選低于O. 5%。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其在50° C下密封放置90天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對(duì)含量的變化值不超過1%，例如不超過O. 5%。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其在60° C下密封放置30天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對(duì)含量的變化值不超過1%，例如不超過O. 5%。在本文中，短語“右旋奧拉西坦的相對(duì)含量”，在本文可簡稱為“右旋體相對(duì)含量”，是指該組合物中右旋奧拉西坦的量除以該組合物中左旋奧拉西坦的量再乘以100%所得到的百分?jǐn)?shù)；亦即，組合物中相對(duì)于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量；例如在一定量的組合物中，含有IOOOmg的活性成分左旋體,并且在該一定量的組合物中還含有5mg的作為雜質(zhì)的右旋奧拉西坦，則該組合物中“右旋體相對(duì)含量”為5/1000 X 100%=0. 5%。在本文中，短語“右旋奧拉西坦的相對(duì)含量的變化值”，在本文可簡稱為“右旋體相對(duì)含量變化值”，是指與未經(jīng)高溫處理(例如50° C下密封放置90天處理)樣品相比，該組合物中右旋奧拉西坦的相對(duì)含量的值；亦即，經(jīng)高溫處理樣品的右旋體相對(duì)含量減去未經(jīng)高溫處理樣品的右旋體相對(duì)含量所得的值(%);例如，如果某組合物中“右旋體相對(duì)含量”為O. 13%，該組合物經(jīng)高溫處理后經(jīng)測(cè)定，其中“右旋體相對(duì)含量”為I. 05%，則該組合物“右旋體相對(duì)含量變化值”為I. 05%-0. 13%=0. 92%。上述高溫處理可以是50° C下密封放置90天處理或者60° C下密封放置30天處理，或者也可以是其它高溫處理?xiàng)l件。本發(fā)明組合物中左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的含量可以使用許多方法測(cè)定，并且隨著技術(shù)進(jìn)步，測(cè)定方法還可以進(jìn)一步改進(jìn)，因此在本發(fā)明中對(duì)左旋體和右旋體的含量測(cè)定方法可以不作特別的限定。然而，在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的含量可以照以下HPLC條件測(cè)定色譜柱手性色譜柱(Chiralpak AD-H, 4. 6*250mm);柱溫25° C ;流動(dòng)相正己烷-乙醇(4 1);流速1. Oml/min ;檢測(cè)器UV檢測(cè)(波長215nm)； 系統(tǒng)適應(yīng)性左旋奧拉西坦與作為雜質(zhì)的右旋體二者分離度不得小于4. O?？梢允褂眉兌却笥?9. 5%的左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦作為對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。在本發(fā)明中，如未特別說明，組合物或者原料藥中左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的量或相對(duì)量是通過以上HPLC條件的方法測(cè)定的。由于本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)貢獻(xiàn)的實(shí)質(zhì)在于為左旋奧拉西坦制成的組合物提供了一種獨(dú)特地酸堿環(huán)境，因此調(diào)節(jié)酸堿性的物質(zhì)的用量，以及其它物質(zhì)的用量，可以不作特別的限定。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中除溶劑以外的其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物為呈溶液狀態(tài)的藥劑時(shí)，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),而除溶劑特別是水以外的其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%ο在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物為呈固體狀態(tài)的藥劑時(shí)，其中，其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100%,例如低于75%,低于50%,低于25%，低于20%，低于10%ο本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了制備本發(fā)明藥物組合物例如本發(fā)明第一方面的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟i)將活性成分左旋奧拉西坦用溶劑溶解；ii)加入調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)，其用量為使得該組合物用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8 (例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍，任選地加入(除調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)的)其他藥學(xué)可接受的輔料，得到組合物；以及任選進(jìn)一步地，iii)將步驟ii)所得的組合物的溶劑除去，得到組合物。本發(fā)明活性成分左旋奧拉西坦可以用作腦血管病用藥，特別是可以用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。因此，本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了本發(fā)明藥物組合物例如本發(fā)明第一方面的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腦血管病的藥物中的用途，特別是可以制備用于預(yù)防或治療輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的用途。例如可以通過使用本發(fā)明提供的較高濃度溶液，使用時(shí)用O. 9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，或者使用較高濃度的口服溶液，在使用時(shí)將其用飲料稀釋后服用。本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案，可以與該方面或者其它方面的任一實(shí)施方案組合，只要這種組合物不會(huì)出現(xiàn)矛盾。在本發(fā)明中，短語“其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)”，表示本發(fā)明組合物用雙蒸水溶解(在該組合物為固體狀態(tài)的情況下)或者稀釋(在該組合物為液體狀態(tài)的情況下)，形成每20ml溶液中含有Ig活性成分左旋奧拉西坦。在本文中，術(shù)語“雙蒸水”是指至少經(jīng)過2次蒸餾得到的水。本發(fā)明使用雙蒸水的目的是因 其中離子含量低而不會(huì)影響本發(fā)明組合物酸堿度的表征；因此，為此目的，本發(fā)明雙蒸水還 可以用其它離子濃度低的水例如注射用水、超純水(例如MILLI-Q制純水；MILLIP0RE公司產(chǎn))。因此，在本發(fā)明中，術(shù)語“雙蒸水”包括經(jīng)過2次或更多次蒸餾得到的水、注射用水(例如符合中國藥典2010年版二部規(guī)定的注射用水)、超純水等的含義，它們均在本發(fā)明該術(shù)語“雙蒸水”的含義范圍內(nèi)。另外，出于本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的特殊貢獻(xiàn)，本發(fā)明組合物還包括這樣的情況，即本發(fā)明組合物呈液體劑型，并且其中活性成分濃度為Ig 20ml或者更稀，例如濃度為Ig 25ml或者Ig :30ml，在此情況下，本發(fā)明組合物不經(jīng)稀釋直接測(cè)定，其pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5.8)的范圍。因此在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為溶液，其中活性成分濃度為Ig 20ml或者更稀，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍本發(fā)明提供了一種以更高生物活性的S-奧拉西坦或其鹽為活性成分、穩(wěn)定的注射用制劑。它是以S-奧拉西坦或其鹽為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。由于S-奧拉西坦是一種左旋體，其制成藥物制劑時(shí)期待其有足夠的穩(wěn)定性，例如異構(gòu)體的量不會(huì)發(fā)生不可控的變化。旋光異構(gòu)體在某些條件下(如酸堿、高溫、光暴露)可能發(fā)生消旋化。為得到穩(wěn)定的S-奧拉西坦藥物制劑，需要采取相應(yīng)措施，抑制S-奧拉西坦消旋化，從而維持S-奧拉西坦的穩(wěn)定性以及相應(yīng)的高藥理活性。出人意料地發(fā)現(xiàn)S-奧拉西坦藥物溶液的PH是一個(gè)與消旋化密切相關(guān)的因素。在制備S-奧拉西坦口服溶液、注射液或者注射用凍干粉針時(shí)，可以將藥液或者凍干前藥物溶液的pH調(diào)節(jié)至特定范圍(3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)，隨后按照制劑學(xué)手段制備成制劑，有助于得到具有穩(wěn)定S-構(gòu)型的奧拉西坦藥物制劑，并維持其儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所述所有的含有活性成分S-奧拉西坦的注射劑中，藥用輔料可以至少包括調(diào)節(jié)酸堿性的物質(zhì)(例如PH調(diào)節(jié)劑)、鰲合劑中的一種或幾種。其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、硼酸、枸櫞酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種，酸性調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為鹽酸，堿性調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉。對(duì)于注射制劑中所使用的金屬螯合劑，優(yōu)選使用乙二胺四乙酸鈉鈣。特別是，當(dāng)所述的S-奧拉西坦注射劑為注射用S-奧拉西坦凍干粉針時(shí)，其中還可含有或不含藥用載體(填充劑)，可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或組合物。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與其它的左旋或右旋結(jié)構(gòu)化合物一樣，如未良好控制S-奧拉西坦注射用制劑的處方和生產(chǎn)工藝參數(shù)，S-奧拉西坦容易發(fā)生外消旋化，形成消旋體，從而導(dǎo)致S-奧拉西坦的藥理學(xué)活性優(yōu)勢(shì)喪失。通過實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制備本活性成分的注射用粉針劑時(shí)，只有當(dāng)S-奧拉西坦藥物溶液的pH在3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8，可能生產(chǎn)得到高純度S-奧拉西坦藥物溶液，并且使得最終凍干品具有可接受的長期穩(wěn)定性。
具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步具體說明，包括但并不僅限于以下實(shí)例。在下文的例子中，使用的原料左旋奧拉西坦，如未另外特別說明，其中奧拉西坦“右旋體相對(duì)含量”為 O. 13%。試驗(yàn)例I :酸堿性對(duì)左旋奧拉西坦藥物溶液的影響用注射用水配制含左旋奧拉西坦?jié)舛葹閘g/17ml的溶液，作為預(yù)制液，然后以如下方式使用調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液的PH值到規(guī)定的pH值(I)酸堿對(duì)使用IM鹽酸溶液與IM氫氧化鈉溶液，直接對(duì)所配制的預(yù)制液調(diào)節(jié)pH值到目標(biāo)值，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦?jié)舛葹閘g/20ml的溶液；必要時(shí)校驗(yàn)pH值是否與目標(biāo)值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(2)磷酸緩沖對(duì)向預(yù)制液中加入適量磷酸二氫鈉或者磷酸二氫鈉(必要時(shí)可用磷酸或磷酸鈉)，使溶液PH值調(diào)到規(guī)定的pH值，并且終溶液中磷酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內(nèi)，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦?jié)舛葹閘g/20ml的溶液；必要時(shí)校驗(yàn)PH值是否與目標(biāo)值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(3)枸櫞酸緩沖對(duì)向預(yù)制液中加入適量枸櫞酸或者枸櫞酸鈉,使溶液pH值調(diào)到規(guī)定的PH值，并且終溶液中枸櫞酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內(nèi)，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦?jié)舛葹閘g/20ml的溶液；必要時(shí)校驗(yàn)pH值是否與目標(biāo)值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(4)醋酸緩沖對(duì)向預(yù)制液中加入適量醋酸或者醋酸鈉，使溶液pH值調(diào)到規(guī)定的PH值，并且終溶液中醋酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內(nèi)，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦?jié)舛葹閘g/20ml的溶液；必要時(shí)校驗(yàn)pH值是否與目標(biāo)值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。在使用以上每種酸堿調(diào)節(jié)劑時(shí)，調(diào)節(jié)溶液目標(biāo)pH值分別為3. 5、4.0、4. 25、4. 5、
4.75,5. 0,5. 2,5. 4,5. 6,5. 8,6. 0,6. 25,6. 5,6. 75,7. 0,7. 5，即用每種酸堿調(diào)節(jié)劑分別配成16種pH值的溶液，共64個(gè)溶液。分別取以上配制的64種藥液，熔封到無色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到64種溶液樣品，作為溶液進(jìn)行高溫處理試驗(yàn)。分別取以上配制的64種藥液，分裝到西林瓶中，每瓶5ml，然后進(jìn)行冷凍干燥以除盡其中的水(至水分含量低于4%)，密封，得到64種干粉樣品，作為干粉進(jìn)行高溫處理試驗(yàn)。
將以上64種溶液樣品和64種干粉樣品置于60° C高溫條件下放置30天，然后測(cè)定各樣品相對(duì)于未經(jīng)高溫處理樣品而言其中“右旋體相對(duì)含量變化值”，以％表示，結(jié)果如下

權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中包含作為活性成分的左旋奧拉西坦，以及藥學(xué)可接受的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求I至2的藥物組合物，其中含有用于調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)；進(jìn)一步地，該可用于調(diào)節(jié)本發(fā)明組合物酸堿度的物質(zhì)的用量是，足以使該組合物酸堿度調(diào)節(jié)到所述組合物在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig :20ml的溶液時(shí)，該溶液的PH值為31 ;進(jìn)一步地，其中所述用于調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉等。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3的藥物組合物，其中 所述藥學(xué)可接受的輔料包括溶劑；進(jìn)一步地，所述溶劑選自水、醇類溶劑、或其組合；例如，所述醇類溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合； 所述藥學(xué)可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合；和/或 所述藥學(xué)可接受的輔料包括賦形劑，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4的藥物組合物，其特征在于 其是呈液體狀態(tài)的藥劑，并且其中包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合；進(jìn)一步地，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig (2 50)ml ;和/或 其是呈固體狀態(tài)的藥劑；進(jìn)一步地，該固體藥劑在用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8 ;進(jìn)一步地，該固體藥劑是先將活性成分溶解于溶劑(特別是水)中，調(diào)節(jié)該藥液的酸堿度，然后再將水除去制備得到的；進(jìn)一步地，該固體藥劑是注射用制劑；進(jìn)一步地，該固體藥劑是注射用的冷凍干燥粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5的藥物組合物，其特征在于 其是注射液；進(jìn)一步地，該注射液中包括活性成分左旋奧拉西坦、注射用水、以及調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml，并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該注射液用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的PH值為3 8 ； 其是注射用冷凍干燥粉針劑；進(jìn)一步地，該注射用冷凍干燥粉針劑中包括I重量份的左旋奧拉西坦、(Tl重量份的賦形劑、以及調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)，并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該注射用冷凍干燥粉針劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8 ;和/或 其是口服溶液劑；進(jìn)一步地，該口服溶液劑中包括活性成分左旋奧拉西坦、水、調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)、和任選的其它藥用輔料，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/πιΓΟ. 5g/ml，并且調(diào)節(jié)該組合物酸堿度的物質(zhì)的量是可以使該口服溶液劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6的藥物組合物，其特征在于 其中除溶劑以外的其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100% ； 當(dāng)該組合物為呈溶液狀態(tài)的藥劑時(shí)，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml,而除溶劑特別是水以外的其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100% ;和/或當(dāng)該組合物為呈固體狀態(tài)的藥劑時(shí)，其中，其它藥用輔料的量相對(duì)于活性成分的量而言低于100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7的藥物組合物，其特征在于 其中相對(duì)于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量低于5% ;和/或 其在60° C下密封放置30天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對(duì)含量的變化值不超過1%。
9.制備權(quán)利要求I至8的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟 i)將活性成分左旋奧拉西坦用溶劑溶解； )加入調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)，其用量為使得該組合物用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時(shí)，該溶液的pH值為3 8的范圍，任選地加入除調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)的其他藥學(xué)可接受的輔料，得到組合物；以及任選進(jìn)一步地，iii)將步驟ii)所得的組合物的溶劑除去，得到組合物。
10.權(quán)利要求I至8的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腦血管病的藥物中的用途，特別是可以在制備用于預(yù)防或治療輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物。具體地，本發(fā)明涉及包含呈左旋形式的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物，其中包含活性成分，以及藥學(xué)可接受的輔料。本發(fā)明藥物組合物具有良好的性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102872011SQ201210363950
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月31日
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