專利名稱：一種氟維司群的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種適合注射給藥的氟維司群制劑，以及該制劑的制備方法和應用。
背景技術：
據2011年公布的全球腫瘤統(tǒng)計報告，2008年約有1270萬癌癥發(fā)病數(shù)及760萬癌癥死亡數(shù)，其中發(fā)展中國家的病例數(shù)占56%，死亡數(shù)占64%。乳腺癌是女性發(fā)病率最高、致死比率最高的癌癥，大約占總癌癥病例數(shù)的23%，癌癥死亡數(shù)的14%。在發(fā)展中國家，乳腺癌在女性癌癥死亡中占第一位，超過了宮頸癌，乳腺癌嚴重危害人類健康。許多乳腺癌細胞中都有雌激素受體(estrogen receptor, ER),雌激素與這些受體結合后，通過一系列改變，促進細胞增殖、刺激腫瘤生長。雌激素拮抗劑類藥物能有效控制雌激素與ER的結合，達到阻止腫瘤進展的目的。氟維司群是一類新型留體類雌激素受體拮抗劑，可以在細胞水平下與雌激素受體結合、阻斷并降解雌激素受體，從而阻斷雌激素作用下的腫瘤細胞生長。由于雌激素受體有多個信號通路介入，氟維司群可以直接作用于雌激素受體，同時引起雌激素受體降解及信號通路的阻斷，阻止或延緩內分泌治療的耐藥。2002年美國FDA批準氟維司群用于治療既往抗激素內分泌治療無效、疾病進展、雌激素受體陽性(ER+)的絕經后晚期或轉移性乳腺癌。氟維司群是一種低水溶性藥物，在很多可注射用溶媒中溶解度都很低，為了提高氟維司群的溶解度，制備出適合臨床給藥的注射用溶液，人們對此進行了大量的研究。US5183814 中以40%苯甲醇和約60%蓖麻油為溶媒，制備了濃度高達50mg/ml的氟維司群制劑。US20090227552A1公布了一種含有丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)的氟維司群制劑，其組成為蓖麻油、丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)、乙醇、苯甲醇，其中藥物濃度可達50mg/ml。US20090227549A1公布了一種濃度高達40mg/ml的不含蓖麻油成分的氟維司群注射液。中國專利ZL01803546.9公布了一種濃度至少為45mg/ml的氟維司群制劑，其組成為蓖麻油酸酯賦形劑、非水性酯溶劑(選自苯甲酸芐醋、油酸乙醋、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或它們的混合物)和醇。該專利是在US5183814的基礎上調整了蓖麻油和苯甲醇的用量，避免使用高濃度苯甲醇，并增加了苯甲酸芐酯(15%)和乙醇(10%)，從而提高了藥物在混合溶劑中的溶解度(苯甲醇-乙醇-蓖麻油(約10%: 10%:加至100% ))，使氟維司群在上述混合溶劑中的溶解度由45mg/ml提高至65mg/ml。ZL01803546.9說明書指出，氟維司群在單一有機溶劑中溶解度通常很小，為了達到給藥劑量，配制溶液時往往需要較大的體積，不適合臨床應用。由表3可知，不加苯甲酸芐酯時(10%乙醇+10%苯甲醇+加蓖麻油至100% )，氟維司群的溶解度為45mg/ml，而加入15%苯甲酸芐酯時提高到65mg/ml，從而使人體肌肉注射有效量的氟維司群成為可能。
FASLODEX 為可注射用緩釋制劑，外觀為粘稠油溶液，規(guī)格為每支250mg: 5ml (氟維司群濃度為50mg/ml),通過肌肉注射給藥。為了達到有效給藥劑量500mg，F(xiàn)DA規(guī)定在使用氟維司群注射液時，需分別將250mg藥物于患者左右臀部同時注射，注射總體積為10ml。關于臨床肌肉注射給藥時人體可接受的最大藥液體積問題，一般認為對于成人身體的較大體積肌肉，單次肌肉注射體積不宜超過5mL(Berger等，F(xiàn)undamentals ofNursing !Collaborating for Optimal Health.1992 ;Newton等，Nursing,1992, 22:34-42.Rosdahl 等，Textbook of Basic Nursing,第 6 版.1995 ;Michael 等，Journal of AdvancedNursing, 2000, 31 (3)，574-582);而Beyea等認為雖然對于臨床單次注射的最大體積沒有明確結論，但其推薦最佳的標準認為，對成人身體的較大塊肌肉如臀部肌肉，單次注射體積不宜超過 4mL(Beyea 等,American Journal of Nursing.1996(1):34-35.);我國學者也認為“長期的臨床實踐證明肌肉注射的一次劑量最大不宜超過5毫升。”(蔡藕珍，國際護理學雜志，1981，05:33-36.)。因此，為了達到FDA規(guī)定的500mg的給藥量，不得不使用多個注射位置給藥，給患者用藥帶來的極大的不便，而且在生產氟維司群注射液時，不得不將一次注射給藥的所需劑量500mg分成兩支注射液獨立分裝，也大大增加了產品的制造、運輸、存儲成本。此外，苯甲酸芐酯是一種具有刺激作用的藥用輔料，對皮膚、眼睛、粘膜均具有刺激作用，對接觸該物質的操作需進行防護，如眼部保護、手部保護和呼吸口罩或防毒面具(Raymond C Rowe, et al.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Sixth edition,《藥用輔料手冊》，第六版)。因此使用苯甲酸芐酯不僅會增加肌肉刺激的風險，而且對生產時操作人員的身體健康形成潛在威脅，從而對操作中安全防護提出了更高了要求，增加了生產成本。因此，尋找一種刺激性小、安全有效、使用方便、適合肌肉注射用的制劑成為人們追求的目標，而目前市售的產品無法滿足該要求。進一步提高氟維司群在注射液中的溶度，進而方便患者用藥、減少用藥次數(shù)、減輕患者用藥痛苦，在降低產品制造、運輸、存儲成本的同時，確保產品的安全性，避免藥品生產中潛在的危險，具有重要的實用價值。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種氟維司群的藥物組合物，其含有:(I)氟維司群；(2)至少一種藥學上可接受的醇；(3)中鏈甘油三酯(Medium-chain Triglycerides) ； (4)蓖麻油基質。其中所述中鏈甘油三酯在組合物中的量(w/v)為3% 20%，優(yōu)選為5% 20%，較優(yōu)選為8% 20%，更優(yōu)選為8% 15%，最優(yōu)選為10% 15%。其中所述氟維司群濃度為45 115mg/ml,優(yōu)選為50 110mg/ml,進一步優(yōu)選為78 110mg/ml,最優(yōu)選為 100mg/ml。其中所述至少一種藥學上可接受的醇，選自乙醇、苯甲醇或兩者的混合物，優(yōu)選乙醇和苯甲醇的混合物。所述至少一種藥學上可接受的醇的用量(w/v)為15% 30%，優(yōu)選用量為15% 25%，更優(yōu)選為15% 20%。當上述至少一種藥學上可接受的醇為乙醇和苯甲醇的混合物時，乙醇與苯甲醇的質量比1: 0.5 1: 2，優(yōu)選為1: 0.8 1: 1.2，更優(yōu)選為1:1 1:1.2。
本發(fā)明所述的乙醇應符合藥典標準，如中國藥典2010版規(guī)定，乙醇中含有約95%乙醇和約5%水分。本發(fā)明同時提供了上述組合物的制備方法，包括以下步驟:(I)氟維司群與至少一種藥學上可接受的醇、中鏈甘油三酯混合；(2)加入適量蓖麻油基質至預先設定的體積。視需要，該制備方法還包括(3)對步驟(2)的產品進行過濾除菌和/或高溫滅菌，(4)分裝樣品。本發(fā)明提供的上述組合物可進一步含有藥學可接受的其他賦形劑，如抗氧劑、防腐劑、表面活性劑等。本發(fā)明提供一種氟維司群藥物組合物，包括以下部分:(I)氟維司群；(2) 10% (w/V)苯甲醇和10% (w/v)乙醇；(3) 15% (w/v)中鏈甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基質。本發(fā)明還提供一種氟維司群藥物組合物，包括以下部分:(1)10% (w/v)的氟維司群；(2) 10% (w/v)苯甲醇和10% (w/v)乙醇；(3) 15% (w/v)中鏈甘油三酯；(4)加至所需
量的蓖麻油基質。本發(fā)明還提供一種所述組合物在制備治療激素受體陽性腫瘤的藥物中的應用，激素受體陽性腫瘤進一步是指乳腺癌。除非另有說明，本發(fā)明中所涉及各組分含量用“w/v”表述，其含義為單位體積內含有按重量計的某一組分的量，例如用量20%是指每IOOml體積內含有20g所述組分。特別的，凡是涉及蓖麻油的用量時，如所述的“預先設定的體積”或“加至所需量”，是按體積計算的，即指“加至設定體積的100%”。本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)， 在“10% (w/v)乙醇+10% (w/v)苯甲醇+加蓖麻油至100%含醇蓖麻油”中加入中鏈甘油三酯即可極大的提高氟維司群的溶解度至110mg/ml以上。僅需加入3% (w/v)中鏈甘油三酯即可高于市售產品中的藥物濃度(50mg/ml)，達到78.5mg/ml ;加入5% (w/v)中鏈甘油三酯,溶解度即可很容易的提高至95.8mg/ml,7.5% (w/v)中鏈甘油三酯即可達到100mg/ml,進一步提高中鏈甘油三酯加入量至10%和15% (w/v)時，溶解度分別提高至103.lmg/ml和114.2mg/ml。按100mg/ml的藥物濃度配制注射液，即可達到每次用藥時一次注射完成，改善患者用藥順應性的目的。而且本發(fā)明使用的中鏈甘油三酯，是一種高度安全、無毒無刺激的藥用輔料，可用于靜脈制劑、口服制劑和局部用藥制劑，對眼睛無刺激作用。無論是在動物還是人體的急性毒性試驗中，均未發(fā)現(xiàn)任何刺激性或其他副作用。在慢性毒性試驗中，無論是吸入給藥、腹腔注射、口服給藥甚至注射給藥，中鏈甘油三酯都未表現(xiàn)出任何毒副作用。從而生產過程中更加安全，并且臨床用藥的安全性也得到提高，徹底消除了因苯甲酸芐酯引起肌肉刺激的風險。綜上所述，本發(fā)明的突出優(yōu)勢在于:1、使用少量的中鏈甘油三酯，顯著提高了氟維司群的溶解度，使得在達到有效治療量的前提下，減少注射體積和/或注射次數(shù)成為可能，可方便醫(yī)生用藥，改善患者用藥順應性。2、不含苯甲酸芐酯，消除了目前上市處方中所含苯甲酸芐酯引起肌肉刺激的風險，避免生產過程中操作人員接觸具有刺激作用的苯甲酸芐酯，提高了生產安全性。3、含有中鏈甘油三酯的制劑產品，高度穩(wěn)定。加速試驗結果顯示產品能耐受高溫加速試驗，含量穩(wěn)定。4、含有中鏈甘油三酯的制劑產品，體內用藥安全無刺激，不會發(fā)生注射部位不適或藥物結晶析出，高度安全可靠。
具體實施例方式本發(fā)明通過以下實施例作出進一步闡述，但并不限制本發(fā)明的內容。實施例1 100mg/ml氟維司群注射液制備
權利要求
1.一種氟維司群的藥物組合物，其含有:(1)氟維司群；(2)至少一種藥學上可接受的醇；(3)中鏈甘油三酯；(4)蓖麻油基質。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中中鏈甘油三酯在組合物中的含量為3% 20%。
3.權利要求2所述的藥物組合物，其中中鏈甘油三酯在組合物中的含量為8% 15%。
4.權利要求3所述的藥物組合物，其中中鏈甘油三酯在組合物中的含量為10% 15%。
5.權利要求1所述的藥物組合物，其中至少一種藥學上可接受的醇的含量為15% 30%。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其中至少一種藥學上可接受的醇的含量為15% 20%。
7.—種氟維司群的藥物組合物，其含有:(I)氟維司群；(2) 10%的苯甲醇和10%的乙醇；(3) 15%的中鏈甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基質?！?br> 8.一種氟維司群的藥物組合物，其含有:(I) 10%的氟維司群；⑵10%苯甲醇和10%乙醇；(3) 15%中鏈甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基質。
9.一種氟維司群的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:(I)氟維司群與至少一種藥學上可接受的醇、中鏈甘油三酯混合；(2)加入適量蓖麻油基質至預先設定的體積。
10.權利要求1-9任一所述的藥物組合物在制備治療激素受體陽性腫瘤的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氟維司群的藥物組合物，其含有(1)氟維司群；(2)至少一種藥學上可接受的醇；(3)中鏈甘油三酯；(4)蓖麻油基質。
文檔編號A61P35/00GK103070871SQ20111032799
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權日2011年10月26日
發(fā)明者張勇, 徐宏江, 陳智林, 姜力勛 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司