專利名稱：：用作凝血因子IXa抑制劑的酒石酸衍生物的制作方法用作凝血因子IXa抑制劑的酒石酸衍生物本發(fā)明涉及新的具有抗血栓形成活性的式I化合物，具體而言，其抑制凝血因子IXa，并涉及它們的制備及其作為藥物的用途。血液凝固是控制血流的過程，其對于哺乳動物的生存非常重要。在血管損傷后，凝固及隨后的傷口愈合發(fā)生后的凝塊溶解過程開始，并且該過程可分為以下四個階段1.血管收縮或血管緊縮階段通過這一方式，減少損傷區(qū)域中的血液損失；2.接下來是通過凝血酶的血小板活化階段。血小板粘附至血管壁損傷部位，并形成血小板聚集體。蛋白質(zhì)纖維蛋白原在此負(fù)責(zé)通過合適的表面受體的血小板的交聯(lián)。血小板還結(jié)合至損傷的血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的暴露的膠原，并且其通過這一方式被活化。在血小板活化后，許多信使物質(zhì)被分泌出來，其誘導(dǎo)其它血小板的活化。同時，一種膜脂即磷脂酰絲氨酸a小板的膜內(nèi)側(cè)被轉(zhuǎn)運至外側(cè)，凝血因子的復(fù)合物可以聚集于其上。血小板通過這一機制加快血液凝固。3，這些凝固復(fù)合物的形成導(dǎo)致凝血酶大量形成，所述的凝血酶通過切割兩個小肽將可溶解的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。纖維蛋白單體自發(fā)地形成絲狀鏈，在被凝血因子XIII交聯(lián)后，從該絲狀鏈形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)網(wǎng)。最初較杠噴的血小板聚集體被該纖維蛋白網(wǎng)穩(wěn)定；血小板聚集體和纖維蛋白網(wǎng)是血栓的兩個重要組成部分。4.在傷口愈合后，通過內(nèi)源纖維蛋白溶解系統(tǒng)的關(guān)鍵酶纖維蛋白溶酶的作用溶解血栓。兩條可選的途徑可以導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成，即內(nèi)在途徑和外在途徑。這些途徑由不同的機制啟動，但在后期，它們會聚在一起帶來常見的最后的凝固級聯(lián)路徑。在這最后的凝固路徑中，凝血因子x被活化。活化的因子x負(fù)責(zé)從在血液中循環(huán)的未活化的前體凝血酶原形成凝血酶。異常地在沒有損傷的情況下在血管壁底部形成血栓是內(nèi)在途徑的結(jié)果。作為對組織損傷或傷害作出反應(yīng)的纖維蛋白凝塊形成是外在途徑的結(jié)果。兩條途徑都包含相對大量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被稱為凝血因子。內(nèi)在途4圣需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前'激肽釋方文酶、高分子量激肽原、鈣離子和來自血小板的磷脂。當(dāng)前激肽釋放酶、高分子量激肽原、因子XI和XII結(jié)合至帶負(fù)電的表面時，內(nèi)在途徑即被啟動。該時間點稱為接觸期。暴露于血管壁膠原是接觸期的最初刺激。接觸期過程的結(jié)果是前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶，其隨后活化因子XII。因子XIIa使其它的前激肽釋放酶水解為激肽釋放酶，因此結(jié)果是致使活化。隨著增加的因子XII的活化，因子XI發(fā)生活化，其導(dǎo)致血管擴張劑緩激肽的釋放。結(jié)果，出現(xiàn)最開始的血管收縮期的結(jié)局。緩激肽是從高分子量激肽原形成的。在Ca2+離子的存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一種酶原，其含有維生素K依賴的，M谷氨酸(GLA)殘基。在Ca"結(jié)合至這些GLA殘基后，絲氨酸蛋白酶活性變得很顯著。許多血液凝固級聯(lián)的絲氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)都含有該維生素K依賴的GLA殘基。因子IXa切割因子X并致使活化為因子Xa。形成因子IXa的必要條件是由Ca"和因子VIIIa、IXa及X在激活的血小M面上形成tenase復(fù)合體?；罨难“宓姆磻?yīng)之一是磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇沿著表面呈現(xiàn)。這些磷脂的暴露首先使tenase復(fù)合體的形成成為可能。在這一過程中，因子VIII具有因子IXa和X的受體的功能。因此，因子VIII是凝固級聯(lián)中的輔因子。因子VIII的活化(其伴隨有實際受體即因子VIIIa的形成)僅需要最小量的凝血酶。隨著凝血酶濃度的增加，因子VIIIa最終被進一步切割并被凝血酶失活。凝血酶這一與因子VIII相關(guān)的雙重活性導(dǎo)致tenase復(fù)合體形成的自我限制并因此限制血液凝固。外在途徑需要組織因子(TF)和凝血因子V、VII、VIII、IX和X。在血管受傷害的情況下，組織因子(TF)與凝血因子VII聚集，并且使后者活化。TF和凝血因子VII的復(fù)合物具有兩種底物，即凝血因子X和IX。^_血因子IX可以通過內(nèi)在途徑和外在途徑的方式^:活化。因此，因子IXa的活化是凝固活化的兩條途徑之間的重要交點。因子IXa在血液凝固中具有很重要的作用。因子IXa的缺乏導(dǎo)致B型血友病，而血液中因子IXa的升高的濃度導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險顯著增加(WeltermannA等，JThrombHaemost.2003;1:28-32)。因子IXa活性的調(diào)節(jié)能在動物模型中減少血栓形成(FeuersteinGZ等，ThrombHaemost.1999;82:1443-1445)。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物適于預(yù)防性或治療性施用至患有如下疾病的人類，其中所述疾病伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變。它們可以用于二級預(yù)防，并且適于急性和長期治療。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是1)-(CVC")-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中芳基是未取4戈的或凈皮T單、二或三取代的；2)—(C3-d2)-環(huán)烷基-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(C廣C4)-烷基；R3是i)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-(C(rC4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-C4)-芳基-Q-(C6-C")-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；4)-(<:0-0:4)-亞烷基-(0:6-<:14)-芳基-(3-(<:3-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；5)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-C4)-芳基-Q-Het,其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；6)-(0<:4)-亞烷基-^-(>((:6-<:14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；或7)-(0)-<:4)-亞烷基-￡^-0-^，其中兩個Het基團在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；Q是共價鍵、畫(d隱C4)-亞烷基、-NH-、-]\((<:1-(:4)-烷基)-、-O-、-s02-或國S-;t是1)鹵素；2)-(C廣C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-(CVC3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(C廣C4)-烷基；7)-0-(C廣C3)-氟代烷基；8)-N02;9)畫CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(C3-C8)-環(huán)烷基、卣素或-(d-C6)-烷基；11)C(O)-NH陽R10;12)NH-C(O)畫R10;13)-NH-SO2-R10;14)-802-(<:1-<:4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)-S02-(d-C3)-氟代烷基；17)-8-((:廣(:4)-烷基；或18)-8-((^-0:3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨立地是氬原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、C(0)-NH-R12或-(C廣C4)-烷基，其中R12是-(d-C^l-(C3-C8)-環(huán)烷基、畫(CVd4)-芳基或Het。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是1)-(<:6-(:14)-芳基-2，其中芳基選自苯基和萘基，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、M亞甲基、脒基、胍基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌咬基、吡M或^J^吡^;或2)四至十五元Het-Z，其中Het選自吖t基、氮雜革基、吖丁啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基(benzothiofuranyl)、苯并瘞汾基、苯并嘌唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噢唑基、呼唑基、4aH-吵唑基、^啉基、P-唯啉基、喹唑啉基、會啉基、全嚷基、4H-全溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、二苯并呋喃基、硫藥基、二氫呋喃[2，3-b-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二嚅烷基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)、2H，6H-l，5，2-二漆喚基、呋喃基、呋咱基、咪15唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫丐l味基、丐l嗪基、吲哚基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異會啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咪基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異P惡唑基、異^惡唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘t基、八氫異會啉基、嚅二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4-哺二唑基、1，2，5-嚅二峻基、1，3，4-哺二唑基、哺唑烷基、喝唑基、嗝唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基(oxothiolanyl)、菲咬基、菲基、菲咯啉基、汾漆基、吩蓬嚷基、吩P惡噢基(phenoxathiinyl)、汾哺喚基、酞漆基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡,基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、歧溱基、吡啶并哺唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并鑲唑基、吡啶并漆汾基、吡t基、嘧^!^基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫奮啉基、四氫吡^、6H-1，2，5-噻二溱基(thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二哇基、噻蒽基、逸噪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并吡啶基、漆喻并吡咯基、參汾并噢哇基、瘼汾并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三嗪基、1,2，3-三喳基、1，2，4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基或咕噸基，且其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的，且其中Z如上所定義；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(Q-C4)-烷基；R3是i)-(0)-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(<:0-<:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基-(3-(<:6-<:14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-((:0-(:4)-亞烷基-((:6-(:14)-芳基-(>((:3-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基16如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或4)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-d4)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價鍵、-(C廣C4)-亞烷基、-NH-、-((<:1-<:4)-烷基)-或-0-;T是1)鹵素；2)-(C廣C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-(d-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(C廣C3)-氟代烷基4)一(C:rC6)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(d-C4)-烷基；7)-0-(d-C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-((:3-(:6)-環(huán)烷基、閨素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)畫S02-(C廣C4)-坑基；15)-SO2-NH-R10;16)-SOHd-C3)-氟代烷基；17)-S-(Ci-C4)-烷基；或18)-S-(C廣C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或匪(d-C4)-烷基，其中R12是-(C廣C6)-烷基、-((:3-(:8)-環(huán)烷基、-(CVd4)-芳基或Het，其中芳基和Het如上面所定義。-勁些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中Rl是甲脒基苯基(苯甲脒基)、氨基曱基苯基或Het-Z，其中Het選自苯并咪哇基和異會啉基，且其中Z是氨基或脒基；R2和R4在每一種情況下是氫原子；R3是1)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)-苯基-Q-苯基，其中兩個苯基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；3)苯基-Q-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；或4)苯基-Q-Het-2，其中Het-2選自會啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲哚基、異會啉基、異噻唑基、異嗜、唑基、喁二唑基、哌咬基、吡唑基、喊溱基、嘧咬基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡咯基或噻吩并噻吩基，且其中苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價鍵、-CH2-、-N(CH3>^-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-(d-CO-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)CF3;4)國0畫(C廣C4)-坑基；5)-OCF3;6)-N02;187)-N(RlO)(Rll),其中RIO和Rll彼此獨立地是氫原子或-(C廣C4)-烷基；或8)-S02-CH3;R5和R6在每一種情況下是氬原子。本發(fā)明的其它主題是選自以下化合物的式I化合物(2R，3R)-N-(l-氨基異壹啉-6-基)-2，3-二羥基-N，-對甲苯基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-環(huán)己基苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(4-氨基曱基苯基)-2，3-二羥基-N'-對曱苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氟苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-氯苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-苯基酒石酰胺、(2R,3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-硝基苯基)-酒石酰胺、(2R，311)-]\-(2-#^-311-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-]\，-(4-異丙基苯基)-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-哌啶-l-基-苯基)酒石酰胺或(2R，3議)-^(2-#^-311-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基^-(4-苯氧基苯基)-酒石酰胺。術(shù)語"(d-Q)-烷基"或"(CVC6)-烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4或1至6個碳原子的烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。術(shù)語"-(Q-C4)-亞烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個碳原子的烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。"-Co-亞烷基，，是共價鍵。術(shù)語"-(C廣C4)-亞烷基，，意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個碳原子的烴基，例如亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。術(shù)語"-(QrC,2)-環(huán)烷基"意指3至12個碳原子的環(huán)，諸如衍生自在環(huán)中含有3至8個碳原子的單環(huán)的化合物，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷；衍生自二環(huán)的化合物，所述二環(huán)是二環(huán)[4.2.0辛烷、八氫化茚、十氫化萘、十氫寞、十氫苯并環(huán)庚烯或十二氫庚間三烯并庚間三烯；或衍生自橋環(huán)諸如螺2.5辛烷、螺[3.4辛烷、螺[3.5壬烷、二環(huán)[3.1.1庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷或二環(huán)[2.2.2辛烷的化合物。術(shù)語"-(QrC6)-環(huán)烷基"或"-(C3-Cs)-環(huán)烷基"意指衍生自在環(huán)中含有3至6或3至8個碳原子的單環(huán)的基團，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷。術(shù)語"-(C6-C")-芳基"意指在環(huán)中含有6至14個碳原子的芳香烴基。-(CVC")-芳基例如是苯基、萘基(例如l-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基是優(yōu)選的芳基。術(shù)語"四至十五元Het，，或"Het"意指含有4至15個碳原子的環(huán)系統(tǒng)，其以彼此相連的一、二或三環(huán)系統(tǒng)形式存在，且其中一個、兩個、三個或四個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子可以替換各個碳原子。這些環(huán)系統(tǒng)的實例是吖^^基、氮雜簞基、吖丁M、苯并咪喳啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并蓉吩基、苯并喝哇基、苯并瘞哇基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異^唑基、苯并異嘛唑基、咔唑基、4aH-呼唑基、汴啉基、p-呼啉基、喹唑啉基、會啉基、會療基、4H-會溱基、喹喔啉基、查寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫全啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2，3-b]-四氫呋喃基、二氫吹喃基、間二氧20雜環(huán)戊烯基、二喺烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二瘞溱基、呋喃基、呋咱基、咪哇烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-P引唑基、二氫丐l咪基、丐l溱基、吲味基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異會啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異瘞唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異嚅唑基、異嚅唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘t基、八氫異查啉基、嗜二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4J惡二唑基、1，2，5J惡二唑基、1，3，4-嗜二唑基、喝唑烷基、嚅唑基、^惡唑烷基、氧代;琉雜戊環(huán)基、菲t基、菲基、菲咯啉基、吩嚷基、吩瘞溱基、吩噹瘞基、吩哺嗪基、酞溱基、旅溱基、哌p定基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡喚基、吡唑烷基、吡哇啉基、吡唑基、喊-秦基、吡咬并^唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并漆唑基、吡咬并噻汾基、吡咬基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會啉基、四氫奮啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-瘞二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、瘞。秦基、噻唑基、噻吩基、瘞吩并咪唑基、噻吩并p惡唑基、噻吩并吡^、噻吩并吡咯基、噢吩并噻哇基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三嗪基、1，2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基。術(shù)語"-(d-C3)-氟代烷基，，意指部分或完全氟化的烷基，其例如來自以下基團-CF3、CHF2、CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2CHF2、-CH2-CF2-CH2F、CHFCHF-CF3、-CHFCHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、CHF-CH2-CHF2、CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。術(shù)語"卣素，，意指氟、氯、溴或碘；氟、氯或溴是優(yōu)選的；尤其是氯或溴。21術(shù)語"堿性含氮基團"是指這樣的基團，其中該基團的共輒酸具有約5至15的pKa。該堿性含氮基團的實例是氨基、氨基亞甲基、脒基(甲脒基)、胍基、吖丁梵基、吡咯烷基、哌咬基、吡咬基或氨基吡咬基。此處可以用合適的保護基團掩蔽所使用的中間體的官能團，例如^J^或M基團。氨基官能團的合適的保護基團例如是叔丁氧氛基、千氧羰基、鄰苯二曱酰或三苯甲基或甲M?；Ｗo基團。氛基官能團的合適的保護基團例如是烷基、芳基或芳基烷基酯?？梢酝ㄟ^公知的技術(shù)或此處描述的技術(shù)(參見Green，T.W.，Wutz，P.G.M.，有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(1991)，第二版，Wiley-Interscience或Kocienski，P.，保護基團(ProtectingGroups)(1994)，Thieme)引入和移除保護基團。術(shù)語保護基團還可以包括聚合物結(jié)合的保護基團。此類掩蔽的式(I)化合物(例如，其中基團U、V、x或w的官能團也可以任選地被掩蔽)，盡管任選地它們本身不是藥理學(xué)活性的，可以在施與哺乳動物后通過代謝作用任選被轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物?？梢酝ㄟ^/>知的方法或根據(jù)此處描述的方法制備本發(fā)明的化合物。I化合物生理上可耐受的鹽的方法，其包括根據(jù)流程l制備式I化合物,流程l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在流程1中使用的基團Rl、R2、R3和R4具有與它們在式I化合物中相同的含義；BOC是保護基團丁氧基羰基。在方法步驟A中，將二乙酰-L-酒石酸酐(式II化合物)溶解于溶劑中，并與適當(dāng)?shù)氖絅H(R3)-R4的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺(III)，其中所述溶劑諸如二曱基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二嚅烷或二氯甲烷。為這一目的，加入適當(dāng)?shù)膲A諸如N-甲基嗎啉或備選的其它胺堿諸如Hiinig堿、三乙胺(NEt》或4-二甲氨基吡咬(4-DMAP)。在接下來的步驟B中，將單酰胺III溶解于溶劑中并與適當(dāng)?shù)氖絅H(Rl-BOC)-R2的胺偶聯(lián)，得到相應(yīng)的二酰胺(VI)，其中所述的溶劑諸如是二甲基甲酰胺(DMF)、四氫吹喃(THF)、NMP、二"惡烷或二氯曱烷。為這一目的，如上面所描述的那才豐，應(yīng)用了慣用的偶聯(lián)劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、HATU或EDC，以及適當(dāng)?shù)膲A，諸如胺堿，諸如Hiinig堿、NEt3或DMAP。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法諸如應(yīng)用TFA-CH2Cl2移除N(R1)-R2上的保護基團(諸如Boc保護基團)，并通過堿水解(例如在室溫下應(yīng)用NaOH)移除乙?；螅玫侥繕?biāo)化合物(I)。(用于移除保護基團的備選的方法例如參見Kocienski，P.J"保護基團(尸/Yfe"/"ggw"/w)，ThiemeVerlag1994，第1-16頁)。該路線提供了其中R6-H的I型化合物。原則上可以根據(jù)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如酯形成或氨甲?；?從它們制備其中R6不是H的化合物。在備選的方法(C)中，將酒石酸單酰胺(IV)直接溶解于溶劑中并與適當(dāng)?shù)氖絅H(Rl-BOC)-R2的胺偶聯(lián)，得到相應(yīng)的二酰胺(V)，其中所述的溶劑諸如是二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、NMP、二喵烷或CH2C12。為這一目的，應(yīng)用了慣用的偶聯(lián)劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、Hatu或EDC，以及適當(dāng)?shù)膲A，諸如胺堿，諸如Htinig堿、NEt3或DMAP。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如在RT下應(yīng)用TFA-CH2Cl2)移除N(R1)-R2上的保護基團諸如BOC保護基團后，得到目標(biāo)化合物(I)。其中R6不是H的化合物原則上也可以根據(jù)該方法制備。23.明還涉及制備式I化合物和/iI化合物生理上可耐受的鹽的方法，其包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>與化合物NH(R3)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中基團R3和R4如式I中所定義;NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式VI化合物并JU吏式III與化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(vi)其中基團R1、R2、R3和R4如式I中所定義，且Boc是保護基團丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或b)^使式IV4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中基團R3、R4、R5和R6如式I中所定義，與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(V)其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義且Boc是保護基團丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或c)分離游離形式的根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或d)將根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對映體或非對映體，其中所述式I化合物或式I的前體由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體或非對映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對映體純的化合物諸如氨基酸f汴生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團?？梢酝ㄟ^以下方法將根據(jù)流程1制備的式I化合物或式I的適當(dāng)?shù)那绑w(由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體形式存在)分離為純的對映體(方法d):與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對映體純的化合物諸如氨基酸衍生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團；或根據(jù)流程1制備的式I化合物可以以游離形式分離得到，或者，在有酸性或堿性基團存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽(方法c)。在方法d)中，如果式I化合物以非對映體或?qū)τ丑w的混合物存在或者在所選擇的合成中以其混合物獲得，通過在任選的手性支持材料上的色譜法或者通過非對映鹽(應(yīng)用光學(xué)活性堿或酸作為助劑而形成的)的分步結(jié)晶(如果式I的外消旋化合物能夠形成鹽的話)，而將其分離為純的立體異構(gòu)體。用于對映體的薄層或柱色譜分離的適當(dāng)?shù)氖中怨潭ㄏ嗬缡歉男怨枘z支持物("Pirkle相，，)和高分子量碳水化合物諸如三乙酰纖維素。對于分析目的而言，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)难苌?，還可以應(yīng)用在手性固定相上的氣相色譜法。為了分離外消旋羧酸的對映體，應(yīng)用通常可商購的光學(xué)活性堿例如(-)-煙堿、(+)-和(-)-苯乙胺、查寧堿類、L-賴氨酸、L-或D-精氨酸形成具有不同溶解性的非對映鹽，以固體分離得到較難溶的成分，從母液中沉淀出較易溶的非對映體，并從如上得到的非對映鹽獲得純的對映體。用基本上相同的方法，可應(yīng)用光學(xué)活性酸諸如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)和(-)-扁桃酸將含有堿性基團諸如M基團的式I外消旋化合物轉(zhuǎn)化為純的對映體。還可以應(yīng)用適當(dāng)活化的或任選N-保護的對映體純的氨基酸類將含有醇或胺官能團的手性化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯或酰胺；或相反地，可以應(yīng)用羧基保護的對映體純的氨基酸類將手性羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺，或應(yīng)用對映體純的羥基羧酸類諸如乳酸將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性酯。然后，以對映體純的形式引入的氛基酸或醇基團的手性可以用于異構(gòu)體的分離，這是如下實現(xiàn)的通過結(jié)晶或在適當(dāng)?shù)墓潭ㄏ嗌系纳V法完成目前存在的非對映體的分離，并隨后通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ俅我瞥氲氖中圆糠?。此外，在一些本發(fā)明化合物的情況中，應(yīng)用非對映體或?qū)τ丑w純的起始產(chǎn)物用于制備環(huán)結(jié)構(gòu)是可能的。通過這一方法，可以應(yīng)用其它或簡化的方法純化終產(chǎn)物。根據(jù)從文獻中得知的方法以對映體或非對映體純的形式預(yù)先制備這些起始產(chǎn)物。具體而言，這可以意味著，在合成骨架結(jié)構(gòu)中，可以使用對映選擇性的方法，或在合成的早期而不是只在終產(chǎn)物的階段進行對映(或非對映)分離。同樣地，通過在兩至多個階段中進行可實現(xiàn)分離的簡化。式I化合物的酸性或堿性產(chǎn)物可以以它們的鹽形式或游離形式存在。生理上可耐受的鹽是優(yōu)選的，例如堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能的磷酸鹽以及氨基酸類、生物堿類或羧酸類的鹽。以本身已知的方法根據(jù)方法步驟c)從能夠形成鹽的式I化合物(包括它們的立體異構(gòu)形式)制備生理上可耐受的鹽。用堿性試劑，諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和氨，或有機堿例如三曱胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基丁三醇或備選的堿性氨基酸，例如賴氨酸、鳥26氨酸或精氨酸，式I化合物可以形成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選取代的銨鹽。如果式I化合物含有堿性基團，也可以應(yīng)用強酸制備穩(wěn)定的酸加成鹽。對此目的而言，無機和有機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙^A適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明還涉及藥物，其包含有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽和/或式I化合物的任選的立體異構(gòu)形式，以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)及輔助劑。由于它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明的化合物例如適于預(yù)防、二級預(yù)防和治療所有通過抑制凝血因子IXa可治療的那些疾病。因此，本發(fā)明的化合物適于作為用于預(yù)防性和治療性施用至人類的抑制劑。它們適于急性治療和長期治療。式I化合物可以在患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的病癥或疾病的患者中應(yīng)用。這些包括心M^塞、心絞痛和所有其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成、血管成形術(shù)以及類似的介入諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄。此外，式I化合物可以用于所有導(dǎo)致血液與外來表面接觸的介入中，如在透析患者和帶有留置導(dǎo)管的患者中。還可以應(yīng)用式I化合物以降低外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險。式I化合物適于治療患有彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件的患者。此外，式I化合物適于預(yù)防和治療患有動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥的患者。止血系統(tǒng)的病癥(例如纖維蛋白沉積)與導(dǎo)致腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的機制、以及與炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病相關(guān)。式I化合物適于阻止或預(yù)防此類過程。式I化合物適用的其它適應(yīng)征是肺的纖維化改變，諸如慢性阻塞性肺);以及眼睛的纖維化改變，諸如眼睛手術(shù)后的纖維蛋白沉積。式I化合物還適于預(yù)防和/或治療瘢痕形成。本發(fā)明的藥物可以通過口服、吸入、直腸或經(jīng)皮施用，或者通過皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、^M內(nèi)或靜脈內(nèi)注射施用?？谠耹施用是優(yōu)選的。用式I化合物涂覆支架(stents)和其它將與體內(nèi)血液接觸的表面是可行的。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，其包括應(yīng)用藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體以及任選的其它適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)、添加劑或輔助劑將至少一種式I化合物制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问?。適當(dāng)?shù)墓腆w或蓋侖氏制劑形式例如是粒劑、散劑、包衣片、片劑、(微)膠嚢、栓劑、糖漿劑、液汁劑(juices)、混懸劑、乳劑、滴劑或可注射溶液劑和含有延長釋放的活性物質(zhì)的制劑，在這些制劑中，應(yīng)用了常規(guī)的賦形劑，諸如載體、崩解劑、粘合劑、包衣材料、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、增甜劑和增溶劑?？梢蕴峒暗慕?jīng)常使用的輔助劑是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其它糖類、滑石、乳糖、明膠、淀粉、纖維素及其衍化物、動植物油(諸如魚肝油、向日葵、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和單或多元醇類諸如甘油)。優(yōu)選地，藥物制劑以劑量單位制備和施用，其中每一單位含有作為活性成分的一定劑量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。在固體劑量單位諸如片劑、膠嚢、包衣片或栓劑的情況中，這一劑量可以是約1000mg，但優(yōu)選約50至300mg,并且在安瓿形式的注射溶液的情況中，其約為300mg，但優(yōu)選約10至100mg。對于治療體重約70kg的成年患者而言，取決于式I化合物的效力，推薦約2mg至1000mg活性物質(zhì)、優(yōu)選約50mg至500mg的日劑量。然而，在某些情況下，更高或更低的日劑量也是適當(dāng)?shù)?。日劑量可以通過以單個劑量單位或許多較小的劑量單位的形式單次施用以及通過在特定時間間隔分劑量多次施用來給藥。式I化合物可以作為單一療法以及與所有抗血栓形成藥(抗凝血劑和血28小板聚集抑制劑)、血松溶解劑(任何類型的纖溶酶原活化劑)、其它致纖溶活性物質(zhì)、降血壓藥、血糖調(diào)節(jié)劑、降脂劑和抗心律不齊藥聯(lián)合或一起施用。實施例通常通it^語法(FAB，ESI-MS)和^-NMR來確定終產(chǎn)物，在每種情況下，標(biāo)出了主峰或兩個主峰。溫度數(shù)據(jù)是攝氏度，YId是產(chǎn)率。解釋了所用的縮寫形式或其與習(xí)慣約定一致。如果沒有另外指出，在硅膠上進行色i普分離，并應(yīng)用乙酸乙酯/庚烷混合物作為洗脫劑。如果沒有另外指明，在反向(RP)硅膠(HPLC)上的制備分離按照以下條件進4亍柱MerckHibarRT250-25Lichrospher100RP-18e5jtm，默克(MerckKGaA)，德國，生命科學(xué)和分析(LifeScience&Analytics),64293Darmstadt;流動相A:H2O+0.1%TFA，相B:80%乙腈+0.1%TFA，流速25ml/分鐘，0至7分鐘100%A，7至22分鐘至100%B，22至30分鐘100%B，30至33分鐘至100%A，33至35分鐘100%A。溶劑蒸發(fā)通常在減壓下在35"C至45。C在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進行。如果沒有另外指明，LC/MS分析按照以下條件進行方法A:柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn;德國；填料4jwn溶劑ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA(流速1.3ml/分鐘)梯度5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3.0分鐘)電離ESI+方法B柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;填料4溶劑ACN+0.05%TFA:H20+0.05%TFA(流速1ml/min)梯度5:95(0分鐘)至95:5(3.4分鐘)至95:5(4.4分鐘)電離ESI+方法D:柱YMCJ'shereODSH8020x2,1mm;填料4jam溶劑ACN:H20+0.05%TFA(流速1ml/分鐘)梯度4:96(0分鐘)至95:5(2分鐘)至95:5(2.4分鐘)至96:4(2.45分鐘)電離ESI+應(yīng)用以下方法進行制備HPLC:柱WatersAtlantisdC18OBD30x100mm5拜；WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn，德國溶劑ACN:H20+0.1%TFA(流速60ml/分鐘)梯度10:90(0分鐘)至卯:IO(10分鐘)所使用的縮寫:ACNBocDCM(DHQ)2PHALDIPEADMFDMSOEDCHATUHOAt乙腈丁氧基羰基二氯甲烷l-[(R)-((4S，5R)-5-乙基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)甲氧基-4-[(11)-((411，58)-5-乙基-1-氮雜二環(huán)-[2.2.2]辛-2-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基酞溱N，N-二異丙基乙胺(Htinig堿)二甲基甲酰胺二甲亞砜N，誦(3-二甲基絲丙基)-N畫乙基碳二亞胺0隱(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲陽離l羥基-7-氮雜苯并三唑30K2[Os02(OH)4]二7jC合鋨酸鉀LC/MS液相色鐠-質(zhì)語MeOH甲醇應(yīng)MN-甲基嗎啉PyBop1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基錛六氟磷酸鹽PyBrop溴代三吡咯烷錸六氟磷酸鹽Rt保留時間TDBTU0(3,4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嘹-3-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽TFA三氟乙酸TOTUO-((乙氧基羰基)氰基甲亞胺基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽RT室溫(21。C至24"C)實施例1(2R，3R)-N-(l-氨基異會啉-6-基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基酒石酰胺；三氟乙酸鹽方法步驟1苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯o在0X:將118mg從方法步驟1中得到的化合物(0.3mmol)和110plN-甲基嗎啉溶解于2mlDMF中。加入115mgTDBTU(0.33mmol)并將混合物再攪拌30分鐘。加入82mg2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.33mmol)并在0。C將混合物攪拌4h。用乙酸乙酯稀釋混合物，用碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液洗滌有W目，在^l酸鈉上干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。得到為油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+62234方法步驟3:(2R，3R)-2-乙酰氧基-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(4-環(huán)己基-苯基氨基甲?；?乙基乙酸酯；三氟乙酸鹽o將來自方法步驟2的化合物溶解于3mlDCM和1.5mlTFA中，并在RT下將混合物攪拌2h。得到為油狀物的標(biāo)題化合物。方法步驟4:(2R，3R)-N-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-環(huán)己基苯基)-2，3-二羥基-酒石酰胺；三氟乙酸鹽將來自方法步驟3的油狀物溶解于3ml甲醇中，并用500jul5NNaOH處理過夜。在減壓下蒸餾掉溶劑，并將殘留物溶解于2mlTFA中，并蒸發(fā)。通過HPLC純化殘留物，得到7mg標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MS(方法A)437.21(R產(chǎn)1.39分鐘，100%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.16-1.42(m,5H),1.68-1.83(m，5H)，4.49(dd，2H)，5.99(dd，2H)，7.17(d，2H)，7.25(dbr，1H)，7.45(d，1H)，7.62(d，2H)，8.02(sbr,1H)，8.36(sbr，2H)，9.53(s，1H)，9.78(s，1H)實施例4:(2R，3R)-N-(4-氨基甲基苯基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽HNOH手性的0NH，HO、0HO0方法步驟l:4-((2R，3R)-2，3-二羥基-3-對曱苯基氨基甲酰基丙?；被?芐基-氨35基甲酸叔丁酯手性的HN\、0HH八/N1h/。。Hw^H〇OnO類似于實施例1方法步驟1，將33mg(0.15mmol)(4-氨基爺基)氨基甲酸叔丁酯和36mg(0.15mmol)(2R，3R)-2，3-二羥基-N-對甲苯基-琥珀酸溶解于1mlDCM和1mlDMF中，并連續(xù)用78piDIPEA(0.45mmol)、22.5mgHOAt(0.165mmol)和76.9mg(0.165mmol)PyBrop處理。沒有進一步后處理，即過濾所得到的批次，并通過HPLC純化。凍干^^有產(chǎn)物的流分。方法步驟2:(2R，3R)-N-(4-氨基甲基苯基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽H手性的ff「NOHu^~^>~"(N.-、，、/^入O)——^v=yNH2HO、0HO、O類似于實施例1方法步驟2，使來自步驟1的產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，然后濃縮混合物，用水處理，并凍干。產(chǎn)率15.5mg(23%，經(jīng)2個階段)LC/MS(方法A)M-NH2=327.36(R產(chǎn)0.88分鐘，93%)&醒R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.25(s，3H)，3.98(sbr，2H)，4.49(m，2H)，5.99(d，IH)，6.09(d,IH)，7.12(d，2H)，7.39(d，2H)，7.62(d，2H),7.79(d，2H)，8.12(sbr，3H)，9.51(s，IH)，9.72(s，IH)。實施例5:(2R，3R)-N-(4-曱脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對曱苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方法步驟l:PR，3R)-2，3-二乙酰氧基-N-(4-曱脒基苯基)琥珀酸；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>手性的將500mg(2.39mmol)4-氨基苯曱脒二鹽酸鹽和519mg(2.40mmol)(3R，4R)-4-乙酰氧基-2,5-二氧代四氫呋喃-3-基乙酸酯溶解于2ml吡啶和2mlDMF中，并用25mg4-DMAP處理。然后在100。C加熱混合物1h。過濾混合物，并用HPLC純化。合并含有產(chǎn)物的流分，并凍干。產(chǎn)率130mg(12%)方法步驟2:(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將52mg(0.11mmol)在方法步驟1中得到的衍生物溶解于1mlDMF中，并隨后用15mg(0.13mmol)甲苯胺、62mg(0.13mmol)PyBrop、18mg(0.13mmol)HOAt和65(0.58mmol)NMM處理。在RT下攪拌1h后，加入2mlMeOH和90mg甲醇鈉。在轉(zhuǎn)化完成后，過濾混合物，并通過HPLC純化。產(chǎn)率19mg(36%，經(jīng)2個階段)20LC/MS(方法A)357.43(R產(chǎn)0.88分鐘，100%)，HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):2.26(s，3H)，4.48(m，1H)4.53(m，1H)，6.01(m，1H)，6.16(m，1H)，7.13(d，2H)，7.63(d，2H)，7.81(d2H)，8.01(d，2H)，8,86(sbr，2H)，9.20(sbr，2H),9.53(s,1H)，10.13(s，1H)下表l中的化合物以類似于以上實施例的方法制備。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>在軟件Grafit4(ErithacusSoftware,UK)的幫助下，從測試物質(zhì)的稀釋系列的平均值(雙份確定)計算IC50。根據(jù)ChengPrusoff等式Kj=IC5o/(l+(S/Km)計算抑制常數(shù)(Ki)，其中S-在測試中的測試物質(zhì)的濃度，且Km=米夏埃利斯-門滕(Michaelis-Menten)常數(shù)。表2顯示了結(jié)果。表2來自實施例因子IXa酶實驗來自實施例因子IXa酶實驗的化合物ic50.的化合物IC50,10.22120.3750.1740權(quán)利要求1.式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，其中R1是1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C3-C12)-環(huán)烷基-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團，且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(C1-C4)-烷基；R3是1)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或7)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-Het，其中兩個Het基團在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價鍵、-(C1-C4)-亞烷基、-NH-、-N((C1-C4)-烷基)-、-O-、-SO2-或-S-；T是1)鹵素；2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-(C1-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(O)-(C1-C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(C1-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-環(huán)烷基；5)-OH；6)-O-(C1-C4)-烷基；7)-O-(C1-C3)-氟代烷基；8)-NO2；9)-CN；10)-N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此獨立地是氫原子、-(C3-C8)-環(huán)烷基、鹵素或-(C1-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10；12)-NH-C(O)-R10；13)-NH-SO2-R10；14)-SO2-(C1-C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10；16)-SO2-(C1-C3)-氟代烷基；17)-S-(C1-C4)-烷基；或18)-S-(C1-C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子、-C(O)-R12、-C(O)-O-R12、-C(O)-NH-R12或-(C1-C4)-烷基，其中R12是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。2.權(quán)利要求1所迷的式I化合物，其中Rl是1)-(C6-C")-芳基-Z,其中芳基選自苯基和萘基，且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、M亞甲基、脒基、胍基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌咬基、吡^或M吡^&;或2)四至十五元Het-Z，其中Het選自吖t基、氮雜蕈基、吖丁淀基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并瘞吩基、苯并嚅唑基、苯并噻峻基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異瘞唑基、啼唑基、4aH-呻唑基、啼啉基、p-啼淋基、喹唑啉基、會啉基、*喚基、4H-會溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2,3-b-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二哺烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二漆喚基、呋喃基、呋咱基、咪峻烷基、咪峻啉基、咪唑基、lH-吲唑基、二氫吲咮基、吲嗪基、吲咮基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異會啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咮基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異嘈、唑基、異"惡唑烷基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、嚅二哇基、1,2，3-哺二喳基、1，2，4-伊惡二唑基、1，2，5隱嗜、二唑基、1，3，4-喝二喳基、喝唑烷基、哺唑基、哺唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基、菲咬基、菲基、菲咯啉基、吩喚基、吩瘞喚基、吩嗜瘞基、吩哺嗪基、酞嗪基、艱溱基、旅M、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、峻嚷基、吡咬并哺唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并瘞唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異壹啉基、四氫會啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二漆基、1，2，3-噢二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-蓬二唑基、噻蒽基、噻嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、瘞吩并喁唑基、噻吩并吡1^、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基，且其中Het是未取代的或被t單、二或三取代的，且其中z如上所定義；R2和R4是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(CrC4)-烷基；R3是1)-(0)-(:4)-亞烷基-(0<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:6-0:14)-芳基-(>(<:6-<:14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；3)畫(Co-C4)-亞烷基畫(CVCw)-芳基畫Q-(C3-d2)畫環(huán)烷基，其中芳基如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被t單、二或三取代的；或4)-((:0-(:4)-亞烷基-(<:6-0:14)-芳基-(>1^1,其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被t單、二或三取代的；q是共價鍵、-(<:1-<:4)-亞烷基、-nh-、-]\((<:1-(:4)-烷基)-或-0-;t是1)鹵素；2)-(d-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-(C廣C3)-氟代烷基、-n-c(O)-OH或-n-c(0)-(c廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基4)畫(C3-C6)畫環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(d-C4)-烷基；7)-0-(d-C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(CVC6)-環(huán)烷基、囟素或-(C廣C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10;12)畫NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)-802誦((:1-(:4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)、02-((:1-0:3)-氟代烷基；17)-8-((^-(:4)-烷基；或18)-S畫(d-C3)-氟代烷基；R5和R6是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或畫(C廣C4)-烷基，其中Ri2是-((:廣<:6)-烷基、-(<:3-<:8)-環(huán)烷基、-(<:6-(:14)-芳基或Het，其中芳基和Het如上面所定義。3.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Rl是曱脒基苯基、氨基甲基苯基或Het-Z,其中Het選自苯并咪唑基和異壹啉基，且其中Z是氨基或脒基；R2和R4在每一種情況下是氫原子；R3是1)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)-苯基-Q-苯基，其中兩個苯基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；3)苯基-Q-(CVC6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；或4)苯基-Q-Het-2，其中Het-2選自會啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲咪基、異會啉基、異噻唑基、異嚙唑基、哺、二唑基、旅咬基、吡唑基、喊"秦基、嘧咬基、吡咬基、嘧夂基、吡咯基、噢二唑基、噻唑基、噢吩基、塞汾并吡咯基或嚷吩并噢吩基，且其中苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價鍵、-CH2-、-]\(<:113)-或-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-(d-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或獨立地被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)-CF3;4)-0-(<:1-<:4)-烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子或-(d誦C4)-烷基；或8)-S02-CH3;且R5和R6在每一種情況下是氫原子。4.如權(quán)利要求1至3中的一項或多項所述的式I化合物，其是化合物(2R，3R)-N-(l-氛基異會啉-6-基)-2，3-二羥基-N，-對甲苯基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-對曱苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基)-N，-(4-環(huán)己基苯基)-2,3-二羥基-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(4-氨基曱基苯基)-W-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2，3-二羥基-N'-對甲苯基琥珀酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氟苯基)-2，3-二羥基-酒石(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氯苯基)-2，3-二羥基-酒石(2R，3R)-N-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-苯基酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-硝基苯基)-酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-異丙基苯基)畫酒石酰胺、(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N，-(4-哌啶-l-基畫苯基)酒石酰胺或(2R，3R)-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二羥基-N'-(4-苯氧基苯基)-酒石酰胺。5.制備如權(quán)利要求1至4中的一項或多項所述的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中基團R3和R4如式I中所定義，并且使式III與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與化合物NH(R3)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中基團R1、R2、R3和R4如式I中所定義，且Boc是保護基團丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或b)使式IV化合物其中基團R3、R4、R5和R6如式I中所定義，與化合物NH(R2)(Rl)-Boc反應(yīng)，得到式V化合物其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I中所定義且Boc是保護基團丁氧基羰基，并且隨后反應(yīng)得到式I化合物；或c)分離游離形式的根據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或d)將才艮據(jù)方法a)或b)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對映體或非對映體，其中所述式I化合物或式I的適當(dāng)前體由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體或非對映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對映體純的化合物諸如M酸衍生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團。6.藥物，該藥物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中的一項或多項所述的式I化合物以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)那疑砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)和輔助劑。7.權(quán)利要求1至4中的一項或多項所述的式I化合物在制備用于預(yù)防、二級預(yù)防和治療所有那些伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的疾病的藥物中的用途。0-R68.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述疾病是心肌梗塞、心絞痛和其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺松塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成和血管成形術(shù)以及類似的介入諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄，或外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險的降低，或彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件、動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥、肺瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病、止血系統(tǒng)的疾病諸如纖維蛋白沉積、肺的纖維化改變諸如^t性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、或眼睛手術(shù)后的眼睛中的纖維蛋白沉積、或瘢痕形成的預(yù)防和/或治療。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗血栓活性的式(I)化合物，其尤其抑制凝血因子IXa，以及涉及其制備方法和其作為藥物的用途。文檔編號A61K31/165GK101516833SQ200780033973公開日2009年8月26日申請日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日發(fā)明者H·施泰因哈根,H·施羅伊德,J·格利策,M·弗爾曼申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司