專利名稱：含有三唑類抗真菌化合物的口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及增加或提高新三唑類抗真菌化合物的生物利用度的組合物。
國際專利公開號(hào)WO 95/17407(1995年6月29日公開)提出了一類新的四氫呋喃/三唑類抗真菌化合物。發(fā)現(xiàn)其中的一個(gè)特殊化合物(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羥基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(“抗真菌化合物”)在懸浮液中對(duì)機(jī)會(huì)性真菌例如曲霉菌、假絲酵母菌、隱球酵母菌及其它的機(jī)會(huì)性真菌具有有效的抗真菌活性。然而，發(fā)現(xiàn)固體組合物例如粉末劑或顆粒劑的抗真菌活性和/或生物利用度降低，推測(cè)是由于該化合物在水中的溶解度極低的緣故。因此需要提供在藥用組合物中能增加或提高抗真菌活性和/或生物利用度的該抗真菌化合物。
本發(fā)明的簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及含有下列物質(zhì)的藥用組合物ⅰ)許多珠粒；其中所述珠粒為用ⅱ)包被的；ⅱ)下式的抗真菌劑
和ⅲ)使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上的粘合劑。
該藥用組合物也可以含有其它的賦形劑例如ⅳ)表面活性劑，ⅴ)增塑劑，ⅵ)消泡劑和著色劑。該藥用組合物也可以制成其它合適的釋放體系或劑型，例如膠囊劑、片劑或復(fù)制珠粒。
也令人吃驚和出人意料地發(fā)現(xiàn)用適當(dāng)?shù)恼澈蟿?duì)珠粒用抗真菌化合物進(jìn)行包被可以增加或相當(dāng)于懸浮液中的抗真菌化合物的生物利用度。由于已知的參考文獻(xiàn)，例如Peter G.Welling(Pharmacokinetics,Processes and Mathematics,American Chemical Society,Washingtion DC,ACS Monograph 185,1986，第57頁)提出溶液和懸浮液一般比膠囊劑或片劑產(chǎn)生更令人滿意的生物利用度，所以這些結(jié)果實(shí)在令人吃驚和出乎意料。J.G.Naim(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18版，1990,Mack Publishing Co.，第83章，第1519頁)也提出由于藥物在其溶解狀態(tài)被吸收，因而常常發(fā)現(xiàn)口服劑型的吸收速率按下列順序降低水溶液＞含水懸浮液＞膠囊或片劑。
本發(fā)明具有可以提供在藥用組合物中的抗真菌化合物的優(yōu)點(diǎn)，該藥用組合物可以方便地配制成固體或“干”釋放體系或劑型，例如膠囊劑、片劑或具有有效抗真菌活性和/或生物利用度的松散珠粒。
本發(fā)明的詳述WO 95/17407(1995年6月29日公開)公開具有下式的抗真菌化合物、其酯和醚或藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為由一個(gè)或兩個(gè)羥基部分取代的直鏈或支鏈(C3-C8)烷基。在WO 95/17407的實(shí)施例24和32中提出上述化合物的特別優(yōu)選的化合物為抗真菌化合物(-)-(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羥基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(“抗真菌化合物”)，分子式為C37H42F2N9O4；分子量700.8；m.p.164-165℃,[a]D25-29℃±3°(c=1.0,CHCl3)，其結(jié)構(gòu)為
抗真菌化合物的微粉化顆?？梢栽诳拐婢衔锷a(chǎn)的最后步驟獲得，或在常規(guī)結(jié)晶步驟后用常規(guī)的微粉化技術(shù)獲得。
當(dāng)使用微粉化技術(shù)時(shí)，可以通過常規(guī)的技術(shù)例如用球形磨、超聲方法或優(yōu)選用流能磨擦磨例如由Platomer Products(Newton,Pennsylvania 18940)得到的trost流能磨，將抗真菌化合物微粉化至所需顆粒大小。當(dāng)使用流能磨擦磨時(shí)，所需顆粒大小可以通過改變向所述磨中送抗真菌化合物的速率獲得。
約99％的微粉化抗真菌顆粒長度小于或等于100μm，其中95％小于或等于90μm。優(yōu)選約99％的微粉化抗真菌顆粒長度小于或等于50μm，其中95％小于或等于40μm。更優(yōu)選約99％的微粉化抗真菌顆粒長度小于或等于20μm，其中95％小于或等于10μm。
所述組合物中使用的抗真菌化合物的量為有效控制目的微生物或真菌的量。此量可以為所述組合物重量的約2％-約50％、更優(yōu)選為約6％-約40％、最優(yōu)選為約5-約33％(重量)。特定劑型，如膠囊劑、片劑等中組合物的量為每劑型含有約10-約300mg抗真菌化合物、優(yōu)選約50-約200mg。
通過將抗真菌化合物溶于或懸浮于含有粘合劑的適當(dāng)?shù)娜軇w系中，并任選含有一種或多種成分例如表面活性劑、增塑劑、消泡劑和/或著色劑，然后用所述溶液或懸浮液包被大小珠粒可以制備本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可以制成任何適當(dāng)?shù)膭┬?，例如膠囊劑、片劑或復(fù)制的松散珠粒。如用適當(dāng)?shù)木彌_劑(cushioning agent)例如微晶纖維素并任選崩解劑、潤滑劑、助流劑等可以將上述組合物壓制成片劑。
用下列術(shù)語描述本發(fā)明的藥用組合物、在制劑中使用的成分和評(píng)價(jià)其生物活性或生物利用度的方法。
珠?；蚓Ш藶榭蓞^(qū)分的顆粒，優(yōu)選為球狀顆?；蚯蝮w，可以用作所述抗真菌化合物包被于其上的固體基質(zhì)，并構(gòu)成所述組合物或劑型的主要部分。珠?？梢杂商侨缛樘?、蔗糖、甘露醇或脫水山梨醇制備，其它的珠?？梢匝苌孕←?、玉米和馬鈴薯制得的淀粉以及纖維素例如微晶纖維素。糖珠粒(非-pareil晶核)的來源為已知的Nu-pareil PG(Crompton和Knowles Ingredient Technology Corporation of Mahawsh的商品名，Nes Jersey)。微晶纖維素珠粒的來源為Celphere(FMCCorporation的商品名，Philadelphia,Pennsylvania)。可以使用不同目大小的珠粒，例如18/20目、25/30目和40/50目。目的大小指顆?；蛑榱５拇笮?，其直徑為約1.0mm-約0.297mm。優(yōu)選珠粒大小或直徑為在較窄的范圍，例如約1.0-0.84mm(18/20目)，或?yàn)榧s0.71-0.59mm(25/30目)，或?yàn)榧s0.42-0.297mm(40/50目)。珠粒應(yīng)為“惰性”的指珠粒本身幾乎沒有或無抗真菌有效性。組合物中珠粒的量為總組合物重量的約50-90％、優(yōu)選約60-約80％、更優(yōu)選約65-約75％(重量)。
粘合劑-指結(jié)合或“膠合”抗真菌化合物和其它的成分于所述珠粒上的物質(zhì)，從而使所述珠粒被包被。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ㄌ?，如蔗糖；得自小麥、玉米或馬鈴薯的淀粉；天然膠例如阿拉伯膠、明膠和西黃蓍膠；海藻的衍生物例如藻酸、藻酸鈉和藻酸鈣銨；纖維素物質(zhì)例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)；蛋白水解物；甲基丙烯酸和其鹽；無機(jī)化合物例如硅酸鋁鎂。用作粘合劑的商業(yè)可得制劑已知為Opadry粉(Coloron Corporation的商品名，West Point,Pennsylvania)。Opadar粉可以含有羥丙基甲基纖維素和增塑劑例如聚乙二醇和表面活性劑例如聚山梨醇酯80。組合物中粘合劑的量為組合物重量的約1-約10％、優(yōu)選約2-約8％(重量)、更優(yōu)選約3-約6％。
崩解劑-指加至所述組合物中以幫助其分解(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸?；“冷水可溶的”改良淀粉例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成膠例如蝗蟲豆(locust bean)、卡拉牙膠、瓜爾膠、西黃蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；粘土例如膨潤土；和泡騰劑混合物。組合物中崩解劑的量為組合物重量的約2-約15％、更優(yōu)選約4-約10％(重量)。
表面活性劑-指可以降低兩個(gè)不相混溶的相之間的表面張力的化合物，而此現(xiàn)象是由于其分子中含有兩個(gè)區(qū)，一個(gè)為自然親水的，另一個(gè)為疏水的。
非離子表面活性劑-指缺少凈離子電荷的表面活性劑，并且在含水介質(zhì)中不分離為可覺察的程度。非離子表面活性劑的性質(zhì)主要取決于其分子中的親水和疏水基團(tuán)。親水基團(tuán)包括氧亞乙基(-OCH2CH2-)和羥基。通過改變疏水分子例如脂肪酸中這些基團(tuán)的數(shù)目，可以獲得強(qiáng)疏水性且水不溶性化合物例如甘油單硬脂酸酯至強(qiáng)親水性且水溶性化合物例如大粒凝膠(macrogol)等物質(zhì)。這兩種極端類型的化合物包括其中親水和疏水部分更加平衡的物質(zhì)，例如大粒凝膠酯和醚以及脫水山梨醇衍生物。適當(dāng)?shù)姆请x子表面活性劑可以在Martindale的The ExtraPharmacopoeia(28版，1982,The Pharmaceutical Press,Lotdon,GreatBritain，第370-379頁)發(fā)現(xiàn)。此類非離子表面活性劑可以包括環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、甘油和脂肪酸的甘油酯以及它們的衍生物、脂肪酸的聚氧乙烯酯(大粒凝膠酯)、脂肪酸的聚氧乙烯醚和它們的衍生物(大粒凝膠醚)、聚乙烯醇和脫水山梨醇酯。優(yōu)選，所述非離子表面活性劑為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物在類別上稱為“泊咯沙姆”，包括由下面化學(xué)結(jié)構(gòu)代表的物質(zhì)
其中a為約10-約110的整數(shù)、優(yōu)選約12-101；更優(yōu)選約12-80；且b為約20-約60的整數(shù)、更優(yōu)選約20-約56；也優(yōu)選約20-27。最優(yōu)選，a為80,b為27，也稱為PluronicF68的表面活性劑(BASF Corporation,Mount Olive,New Jersey,USA)。PluronicF68的表面活性劑也已知為泊咯沙姆188。該表面活性劑的平均分子量為8400，在20℃時(shí)為固體，在77℃時(shí)粘度(Brookfield)為1000cps。其它適當(dāng)?shù)沫h(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物包括Pluronic F87，也已知為泊咯沙姆237，其中a為64,b為37；Pluronic F127，也已知為泊咯沙姆407，其中a為101,b為56。
適當(dāng)?shù)母视秃椭舅岬母视王ゼ捌溲苌锇ǜ视突鶈斡退狨ズ皖愃频乃苄匝苌?；適當(dāng)?shù)闹舅岬木垩跻蚁?大粒凝膠酯)包括聚氧乙烯蓖麻油和氫化蓖麻油衍生物；適當(dāng)?shù)闹舅岬木垩跻蚁┟鸭捌溲苌?大粒凝膠醚)包括Cetomacrogel 1000、Lauromacrogols(不同鏈長的大粒凝膠的十二烷基醚系列)如Laureth 4、Laureth 9和Lauromacrogol 400。
適當(dāng)?shù)拿撍嚼娲减?脫水山梨醇中的一個(gè)或多個(gè)羥基與脂肪酸例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸或月桂酸形成的酯)，包括例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、山梨醇單月桂酸酯、山梨醇單油酸酯、山梨醇單棕櫚酸酯、山梨醇單硬脂酸酯、山梨醇倍半油酸酯、山梨醇三油酸酯和山梨醇三硬脂酸酯。
組合物中表面活性劑的量為組合物總量的約0.5-約25％、優(yōu)選為約5-約15％(重量)。
陰離子表面活性劑-指具有凈陰離子電荷的表面活性劑，且在水溶性介質(zhì)中可以游離為可檢測(cè)的程度。任選，本發(fā)明的組合物中也可以含有陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，其量可以為組合物總量的約1-約10％、更優(yōu)選約3-約8％(重量)。
增塑劑-指使粘合劑柔軟的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌ū?、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、氫化甘油酯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、甘油三乙酸酯等。組合物中增塑劑的量可以為約1-2至約5％(重量)。
消泡劑也稱為抗泡沫劑，為用于減少由于機(jī)械攪拌或通氣產(chǎn)生的泡沫、含氮物質(zhì)或其它在加工中可能干擾的其它物質(zhì)。其實(shí)例包括金屬鹽，例如氯化鈉；C6-C12醇例如辛醇；磺化油；硅酮醚例如二甲基硅酮；有機(jī)磷酸酯等。組合物中消泡劑的量可以為約0.05-約5％(重量)、優(yōu)選約0.1-2％(重量)。
助流劑(Glidents)-防止結(jié)塊，提高顆粒流動(dòng)特性以使流動(dòng)流暢且均勻的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)闹鲃┌ǘ趸韬突?。組合物中助流劑的量可以為組合物重量的約0.1％-約5％(重量)、優(yōu)選約0.5-約2％(重量)。
潤滑劑-指加至劑型中通過減少磨擦或磨耗使片子、顆粒等在被壓制后能夠從模具或沖模中釋放的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ń饘俚挠仓猁}，例如鎂、鈣或鉀的硬脂酸鹽；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；以及水溶性潤滑劑例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d’1-亮氨酸。潤滑劑通常在壓制前最后一個(gè)步驟加入，因?yàn)樗鼈儽仨毚嬖谟陬w粒的表面，顆粒與壓片機(jī)部件之間。組合物中潤滑劑的量可以為組合物重量的約0.2％-約5％(重量)、優(yōu)選約0.5-約2％(重量)。
著色劑-為組合物或劑型提供顏色的賦形劑。此類賦形劑包括食用級(jí)顏料和吸附于適當(dāng)?shù)奈絼├缯惩粱蜓趸X上的食用級(jí)顏料。組合物中著色劑的量可以為組合物重量的約0.1％-約5％(重量)、優(yōu)選約0.1-約1％(重量)。
劑型-制成釋放體系例如含有非活性成分的片劑、膠囊劑、口服凝膠、復(fù)制粉末劑或懸浮液的含有抗真菌化合物的組合物。
膠囊劑-指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制備的用于保存或容納含有所述活性抗真菌化合物的組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊一般由相對(duì)高膠凝力的骨和豬皮明膠的混合物制備。膠囊本身可以含有少量的顏料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-指含有所述活性成分(抗真菌化合物)和適當(dāng)稀釋劑的壓制或模制固體劑型。通過將混合物或由濕法制粒、干法制粒獲得的顆粒壓制、壓縮或壓制含有包被的活性珠粒的混合物可以制備片劑。
用于復(fù)制的珠粒指可以懸浮于水、汁或果醬如蘋果醬中的松散、包被的珠粒。
生物利用度-指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ障啾人龌钚运幬锍煞只蛑委煵糠謴慕o藥的劑型中被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速率和程度。
Cmax值指血漿中檢測(cè)到的所述抗真菌化合物的最大濃度(“峰濃度”)。
AUC(0-72hr)值指指定時(shí)間內(nèi)所述抗真菌化合物的血漿/血清濃度-時(shí)間曲線下的面積。
制備片劑的常規(guī)方法是已知的。此類方法包括干法，例如直接壓片或?qū)νㄟ^壓縮產(chǎn)生的顆粒壓片或濕法或其它特殊方法。
下列實(shí)施例描述含有抗真菌化合物的本發(fā)明的組合物，但是它們不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例1．膠囊劑中的包被珠粒成分g/批％(wt)總量微粉化抗真菌化合物 135 20.3Opadry YS-1-700630 4.5二甲基硅酮 1.420.2純凈水，USP(蒸發(fā)) 700ml -非-Pareil晶核(25/30目) 500 75666.42 100％實(shí)施例2．膠囊劑中的包被珠粒成分mg/批 ％(wt)總量微粉化抗真菌化合物 75 11.0Opadry YS-1-700630 4.4Pluronic F68表面活性劑 75 11.0二甲基硅酮 0.7 0.1純凈水，USP(蒸發(fā)) 500ml -非-Pareil晶核(25/30目) 500 73.5680.7 100％實(shí)施例1、2和5膠囊劑中包被珠粒的制備將Opadry YS-l-7006、Pluronic F68或十二烷基硫酸鈉溶于水中。攪拌下加入二甲基硅酮。攪拌下、緩慢加入所述抗真菌化合物直至形成均勻懸浮液。通過25目手動(dòng)篩將懸浮液過篩。用流化床涂膜機(jī)將懸浮液包被于非Pareil晶核上。將包被的珠粒干燥過夜，測(cè)定包被珠粒以檢測(cè)抗真菌化合物的量。將包被的珠粒填充入適當(dāng)大小的膠囊中至所需的填充量。
對(duì)照實(shí)施例3的懸浮水溶液的制備在4ml蒸餾水甲制備含有59.8mg Pluronic F68的懸浮液。向上述溶液中加入200mg抗真菌化合物，混合得到均勻的懸浮液。
對(duì)照實(shí)施例4的在膠囊中的粉末混合物的制備成分 mg/膠囊％(wt)總量微粉化抗真菌混合物 100.0 28.6十二烷基硫酸鈉表面活性劑 22.5 6.4微晶纖維素 178.0 50.9羥乙酸淀粉鈉 45.0 12.8硬脂酸鎂 4.51.3350100將抗真菌混合物、十二烷基硫酸鈉(表面活性劑)、微晶纖維素和羥乙酸淀粉鈉在混合機(jī)中混合10分鐘。加入硬脂酸鎂并混合5分鐘形成均勻粉末。將所述粉末填充于適當(dāng)大小的膠囊中得到所需的填充量。
生物利用度試驗(yàn)以兩個(gè)膠囊或懸浮液的形式給予狗200mg劑量的抗真菌化合物。在選定的時(shí)間收集血清樣品，用配有紫外檢測(cè)器的高壓液相層析儀通過HPLC/UV檢測(cè)方法進(jìn)行分析。在下表中，Cmax和AUC(0-72hr)值為抗真菌化合物的生物利用度的指標(biāo)。AUC值越大，在72小時(shí)內(nèi)血漿中積聚的抗真菌化合物的總量越大。
以上結(jié)果表明，與對(duì)照的實(shí)施例3的含水懸浮液比較，尤其是與對(duì)照的實(shí)施例4的膠囊中的粉末混合物比較，實(shí)施例1和2的膠囊顯示出升高的生物利用度。
實(shí)施例5．膠囊劑中的包被珠粒成分 g/批％(wt)總量微粉化抗真菌化合物75.011.80Opadry YS-1-7006 30.04.72十二烷基硫酸鈉30.04.72二甲基硅酮1.0 0.16純凈水，USP(蒸發(fā)) 500ml -非-Pareil Seeds(25/30目) 500 78.60636.0 100％
權(quán)利要求
1．含有下列物質(zhì)的藥用組合物ⅰ)許多珠粒；其中所述珠粒為用ⅱ)包被的；ⅱ)下式的抗真菌劑
ⅲ)使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上的粘合劑。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述珠粒由糖、淀粉或微晶纖維素制備。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中所述珠粒由糖制備。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中所述珠粒目的大小為約18/20-45/50。
5．權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗真菌化合物在所述組合物中的量為約5％-約33％(重量)。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中所述粘合劑為羥丙基甲基纖維素。
7．權(quán)利要求1的組合物還包括ⅳ)表面活性劑。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中所述表面活性劑為非離子表面活性劑。
9．權(quán)利要求7的組合物，其中所述表面活性劑為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
10．權(quán)利要求7的組合物，其中所述表面活性劑為陰離子表面活性劑。
11．權(quán)利要求10的組合物，其中所述陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
12．權(quán)利要求7的組合物還包括ⅴ)增塑劑。
13．權(quán)利要求12的組合物，其中所述增塑劑為聚乙二醇。
14．權(quán)利要求13的組合物還包括ⅵ)消泡劑。
15．權(quán)利要求14的組合物，其中所述消泡劑為二甲基硅酮。
16．為膠囊劑型的權(quán)利要求1的組合物。
17．權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗真菌化合物在膠囊中的量為約50-300mg。
18．權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗真菌化合物在膠囊中的量為約50-200mg。
19．權(quán)利要求1的藥用組合物還包括約11-20％(重量)的抗真菌化合物；約73-75％(重量)的珠粒；約0.5-15％(重量)的表面活性劑；約4.7-5％(重量)的為羥丙基甲基纖維素的粘合劑；和約0.5-1.5％(重量)的消泡劑。
全文摘要
含有下列物質(zhì)的藥用組合物:i)基本為惰性的珠粒;其中所述珠粒為用ii)包被的;ii)為(－)－(2R－順式)－4－[4－[4－[4－[[5－(2,4－二氟苯基)－四氫－5－(1H－1,2,4－三唑－1－基甲基)呋喃－3－基]甲氧基]苯基]－1－哌嗪基]苯基]－2,4－二氫－2－[(S)－1－乙基－2(S)－羥基丙基]－3H－1,2,4－三唑－3－酮抗真菌劑;iii)粘合劑,以使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上。該組合物能使具有極低水溶性的抗真菌化合物在哺乳動(dòng)物例如人體中提高其生物利用度。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1228693SQ97197432
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者S·A·桑格卡, W·A·瓦迪諾, P·I·李 申請(qǐng)人:先靈公司