專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑及其制備方法，及其在制備治療中晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。
背景技術(shù)：
原發(fā)性支氣管肺癌為目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的發(fā)達(dá)地區(qū)肺癌已居惡性腫瘤之首；從近年來(lái)的資料看，肺癌是歐美等工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家死亡率最高的惡性腫瘤，其中幾乎80%以上的肺癌是非小細(xì)胞肺癌。已經(jīng)有資料表明，我國(guó)的上海、北京等大中城市的肺癌發(fā)病率已居各種惡性腫瘤之首。腫瘤國(guó)際協(xié)作研究會(huì)已經(jīng)把患者行為狀態(tài)、病期和體重作為明確的預(yù)后因素。特定的預(yù)后因素可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，有利的預(yù)后因素包括診斷時(shí)為早期， 行為狀態(tài)良好，無(wú)顯著體重下降，以及女性。年齡和組織學(xué)亞型對(duì)預(yù)后的影響很小。鹽酸吉西他濱是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞。其在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)核苷激酶轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。 dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了 DNA的合成和修復(fù)所必需的脫氧核苷酸的量， 尤其是dCTP。dFdCTP能與dCTP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA，引起掩蔽鏈終止，DNA斷裂，細(xì)胞凋亡。鹽酸吉西他濱單藥治療非小細(xì)胞肺癌有效率為12% 45%，和順鉬聯(lián)合應(yīng)用有效率為 39. 8% 71. 5t%。由于鹽酸吉西他濱穩(wěn)定性較差，易降解，產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，影響藥物使用的安全性與有效性。現(xiàn)有公知技術(shù)也沒(méi)有改善以上缺陷的建議。CN200910032906教導(dǎo)了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，提高鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的穩(wěn)定性，使其在制備、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性更好，臨床使用時(shí)配伍溶液可以較長(zhǎng)時(shí)間放置，使臨床使用變得方便，同時(shí)也大大減小了因雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))增加給患者用藥安全帶來(lái)的隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，其包含鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉，其特征在于，還包含乳糖，其中鹽酸吉西他濱甘露醇乳糖醋酸鈉的重量比為 1 (0.5 3) (0.1-0.5) (0. 1-0. 6)，優(yōu)選比例為 1 1. 5 0. 2 0.15。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的方法，該方法包括溶解、定容、裝瓶和凍干。本發(fā)明的另一目的在于提供上述鹽酸吉西他濱凍干粉針劑在制備治療中晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，發(fā)明人對(duì)處方開(kāi)展了進(jìn)一步的研究篩選，最終篩選出一種新的鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，可以極大地提高鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的穩(wěn)定性，使其在制備、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性更好，臨床使用時(shí)配伍溶液可以較長(zhǎng)時(shí)間放置，使臨床使用變得方便，同時(shí)也大大減小了因雜質(zhì)增加給患者用藥安全帶來(lái)的隱患。
具體實(shí)施例方式為了詳盡具體的說(shuō)明本發(fā)明，特提供以下實(shí)施例，但不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1處方鹽酸吉西他濱220g甘露醇330g乳糖44g醋酸鈉33g注射用水加至6000ml共制成1000瓶稱(chēng)取甘露醇、乳糖與醋酸鈉，加80%量注射用水，溶解并攪拌均勻，再加入鹽酸吉西他濱，溶解并攪拌均勻，用0. lmol/L鹽酸或0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至2. 7，經(jīng)中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)蠕動(dòng)泵送至無(wú)菌室中，經(jīng)0. 22μπι的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，按每瓶6ml的裝量灌裝于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)。將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)，打開(kāi)循環(huán)泵、壓縮機(jī)和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達(dá)到-30°C后繼續(xù)冷凍，使制品溫度達(dá)到-40°C左右時(shí)，關(guān)閉板冷閥，開(kāi)啟電加熱和摻冷閥自動(dòng)設(shè)置，保持該制品溫度3小時(shí)，而后開(kāi)啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達(dá)到_45°C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20 以下時(shí)，開(kāi)始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為30°C，保持該溫度3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著破壞后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例2處方鹽酸吉西他濱220g甘露醇440g乳糖IlOg醋酸鈉66g注射用水加至6000ml共制成1000瓶稱(chēng)取甘露醇、乳糖與醋酸鈉，加80%量注射用水，溶解并攪拌均勻，再加入鹽酸吉西他濱，溶解并攪拌均勻，用0. lmol/L鹽酸或0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至2. 7，經(jīng)中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)蠕動(dòng)泵送至無(wú)菌室中，經(jīng)0. 22μπι的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，按每瓶6ml的裝量灌裝于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)。將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)，打開(kāi)循環(huán)泵、壓縮機(jī)和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達(dá)到-30°C后繼續(xù)冷凍，使制品溫度達(dá)到-40°C左右時(shí)，關(guān)閉板冷閥，開(kāi)啟電加熱和摻冷閥自動(dòng)設(shè)置，保持該制品溫度3小時(shí)，而后開(kāi)啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達(dá)到_45°C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20 以下時(shí)，開(kāi)始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為30°C，保持該溫度3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著破壞后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例3處方鹽酸吉西他濱220g甘露醇176g乳糖44g醋酸鈉44g注射用水加至6000ml共制成1000瓶稱(chēng)取甘露醇、乳糖與醋酸鈉，加80%量注射用水，溶解并攪拌均勻，再加入鹽酸吉西他濱，溶解并攪拌均勻，用0. lmol/L鹽酸或0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至2. 7，經(jīng)中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經(jīng)蠕動(dòng)泵送至無(wú)菌室中，經(jīng)0. 22μπι的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，按每瓶6ml的裝量灌裝于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)。將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)，打開(kāi)循環(huán)泵、壓縮機(jī)和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達(dá)到-30°C后繼續(xù)冷凍，使制品溫度達(dá)到-40°C左右時(shí)，關(guān)閉板冷閥，開(kāi)啟電加熱和摻冷閥自動(dòng)設(shè)置，保持該制品溫度3小時(shí)，而后開(kāi)啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達(dá)到_45°C時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20 以下時(shí)，開(kāi)始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為30°C，保持該溫度3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著破壞后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。試驗(yàn)例1鹽酸吉西他濱凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)測(cè)定按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以醋酸按緩沖液(取醋酸按3. 85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸調(diào)pH值至5. 7，加水至IOOOml)-甲醇 (90 10)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為268nm。取鹽酸吉西他濱對(duì)照品及胞嘧啶各適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每Iml含吉西他濱0. lmg、胞嘧啶0. Img的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按鹽酸吉西他濱峰計(jì)應(yīng)不低于2000，鹽酸吉西他濱峰與胞嘧啶峰的分離度應(yīng)大于2. 0。取鹽酸吉西他濱凍干粉針劑內(nèi)容物適量，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每 Iml中約含吉西他濱Img的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相稀釋制成每Iml 中含10 μ g的溶液，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度， 使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20% 30%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各 20μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄供試品的色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取除輔料峰外各雜質(zhì)峰面積之和，計(jì)算即得鹽酸吉西他濱凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)百分含量。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。試驗(yàn)例2鹽酸吉西他濱凍干粉針劑含量測(cè)定按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以醋酸按緩沖液(取醋酸按3. 85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸調(diào)pH值至5. 7，加水至1000ml)-甲醇(90 10)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為沈8歷。 取鹽酸吉西他濱對(duì)照品及胞嘧啶各適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每Iml含吉西他濱0. lmg、胞嘧啶0. Img的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按鹽酸吉西他濱峰計(jì)應(yīng)不低于2000，鹽酸吉西他濱峰與胞嘧啶峰的分離度應(yīng)大于2. 0。取鹽酸吉西他濱凍干粉針劑內(nèi)容物，混勻，精密稱(chēng)取適量，加水溶解并稀釋成每 Iml中約含吉西他濱0. Img的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng) 105°C干燥至恒重的鹽酸吉西他濱對(duì)照品適量，加水溶解并稀釋成每Iml中約含吉西他濱 0. Img的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1鹽酸吉西他濱凍干粉針劑檢查結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，其包含鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉，其特征在于，還包括乳糖，其中鹽酸吉西他濱甘露醇乳糖醋酸鈉的重量比為1 (0.5 3) (0. 1-0. 5) (0. 1-0. 6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉西他濱凍干粉針劑，其中所述重量比為的 1 1. 5 0. 2 0. 15。
3.一種制備如權(quán)利要求1 2任意一項(xiàng)所述的吉西他濱凍干粉針劑的方法，包括溶解、 定容、裝瓶和凍干。
4.如權(quán)利要求1 2任意一項(xiàng)所述的吉西他濱凍干粉針劑在制備治療中晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述凍干粉針劑的制備方法，及其在制備治療中晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102525964SQ20121004188
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者宋陽(yáng), 張春紅 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司