專利名稱：增塑的生物腐蝕型控釋給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的緩釋給藥系統(tǒng)，特別是局部眼用給藥系統(tǒng)。更具體的是，本發(fā)明涉及基于可流動的、增塑的可生物腐蝕的聚合物骨架材料的藥物緩釋給藥系統(tǒng)。
在給眼睛局部施用藥物時，其中可有種種重要的因素舒適，劑量的恒定和準(zhǔn)確，任何視覺干擾的類型和時間，給藥的容易程度及給藥時間。以前的眼用給藥介質(zhì)在一個或多個方面具有種種缺陷。
例如，水溶液或水混懸液型的滴眼劑會迅速被淚水洗去。膏劑或霜劑會使視線模糊并常引起其它副作用。明膠薄片或其它膜或片、眼內(nèi)插入劑及非水混懸劑和乳劑都會立刻引起疼痛及持續(xù)的不適，并也會干擾視線。已開發(fā)出許多給藥系統(tǒng)或制劑以試圖改善或避免前述的問題。
美國專利4，138，344(Choi等，1979年2月6日頒布)中揭示了一組在眼用中有用的聚合物。特別是，Choi等揭示了原酸酯和原碳酸酯聚合物，它們具有包括烴基和對稱性二羥基碳單元的重復(fù)單體。此類聚合物一般是高粘性的或是固體，并被制備以包封于另一種聚合物中的可生物腐蝕的插入劑形式使用。
Choi等的生物腐蝕性眼用插入劑由可生物腐蝕的聚合物構(gòu)成，是由藥物顆粒分散在其此聚合物組成的連續(xù)性骨架中組成。當(dāng)將眼用插入劑放在眼的環(huán)境中時，聚合物逐漸被生物腐蝕并向眼睛及周圍組織釋藥。至今認為由于其膠粘性及不良的手感性能，聚合物僅能作為插入劑而適于眼用給藥。
基于可流動的、增塑的、生物腐蝕性的聚合物骨架材料的本發(fā)明致力于從這類聚合物得到緩釋優(yōu)點而沒有插入劑的缺點和限制。據(jù)知在本發(fā)明前，為了一個不同的目的，即試圖在保持其為固體的同時克服其粘性，人們將極少量的聚乙二醇加至Choi等的材料中。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的緩釋給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的特定目的是為局部眼用藥物提供新穎的緩釋給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的進一步目的是提供適用于每天或更長時間間隔給藥的新穎、緩釋、局部眼用的給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一個目的是提供一個使用延長藥物釋放時間的給藥系統(tǒng)進行方便的治療處理的方法。
本發(fā)明更進一步的目的是提供新穎的制備緩釋給藥系統(tǒng)的方法。
根據(jù)本發(fā)明至少要達到某些前述目的的較佳形式，一個緩釋給藥系統(tǒng)包括用增塑的、可生物腐蝕的聚合物作為藥物載體，更好的話則必須基本上由這些物質(zhì)構(gòu)成。
當(dāng)配制成局部眼用給藥系統(tǒng)時，組合物的粘度要求的適于以帶狀形式或滴劑形式眼部給藥的范圍內(nèi)。約1，000-55，000cps的粘度為佳。對于滴眼劑，粘度較好約為5，000-30，000cps，帶劑給藥的粘度較好約為40，000-55，000cps，但是，由于處方成分和制備技術(shù)的不同，用于滴劑和帶劑的粘度范圍可有重迭。配制注射劑時，可注射液體的粘度比100，000cps大得多，但以在室溫(約20℃)下液體可通過18號或更小的針頭為佳。
給藥系統(tǒng)由增塑的生物腐蝕性的聚合物組成。這里所用的“可腐蝕的”及“可生物腐蝕的”是指聚合物通過與物理降解相對的化學(xué)分解，例如通過聚合物與水反應(yīng)或與淚液中的酶、水或其它生物物質(zhì)反應(yīng)而分解成單元結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。而較佳的生物腐蝕性聚合物是聚原酸酯。
較佳的增塑劑是聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、十六烷醇及聚乙烯醇。由于乙二醇對眼部有潛在的毒性，在制備局部眼用制劑時只能用少量乙二醇。
存在于本發(fā)明系統(tǒng)中的增塑劑較佳用量約占生物可腐蝕的聚合物和增塑劑(不包括藥物)總重量的5-70%，占約5-40%更好，對于某些處方，最好是約10-30%(按重量計)。在任何條件下，增塑劑或任何其它組份的用量必須是使給藥系統(tǒng)保持流動性并仍具有生物可腐蝕性。
生物可腐蝕的聚合物材料較好是選自由多糖類，蛋白質(zhì)類聚合物及其水溶性衍生物，多肽，聚酯，聚乳酸聚合物，聚乙醇酸聚合物，聚(乳酸/乙醇酸)共聚物及聚原酸酯所組成的組，最佳材料是增塑的和未增塑的聚原酸酯，特別是由Choi等，美國專利4，128，344所揭示的聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)，特此列出以供參考。
給藥系統(tǒng)中可流動的生物腐蝕性材料的存在量，以生物可腐蝕的聚合物及增塑劑(不包括藥物)的總重量計，最好是約30-95%的范圍，約60-95%更好。
當(dāng)制備局部眼用組合物用來改善“干眼”病癥時，這里所用的術(shù)語“藥物”可以是潤藥。當(dāng)然，所述的藥物也可以包括，且在大多數(shù)情況下是指柜臺出售或配方的藥物。通過本發(fā)明的控釋給藥系統(tǒng)使用的藥物較好的有促腎上腺素皮質(zhì)激素、胰島素、維生素、甾體類、麻醉藥拮抗劑、抗生素、抗癌藥、抗低血壓藥、氨基甾體或蛋白質(zhì)。藥物可以是游離堿或酸的形式。對于使用水溶性藥物特別有利，因為一般認為這類藥物不大可能從系統(tǒng)中擴散出來，因此，其給藥更受腐蝕所控制。
本發(fā)明也包括制備緩釋給藥系統(tǒng)的方法，它包括將增塑劑與生物可腐蝕的聚合物在足夠的溫度下混合足夠的時間以形成一個室溫時很均勻的混合物的步驟?；旌系臅r間和溫度將視諸如聚合物的分子量、粘度及組份對溫度的穩(wěn)定性等因素而定。在不影響材料穩(wěn)定性的溫度下邊攪拌混合物邊加入藥物。
根據(jù)其分子量，所用的生物可腐蝕的聚合物在室溫下可以是粘性的固體或半固體物質(zhì)，或是粘性的非常粘稠的液體。為了增加系統(tǒng)的流動性及均勻性，將生物可腐蝕的聚合物和增塑劑一起加熱。增塑可降低時熱量的需求或?qū)⑦@種需求降至最小，而熱量可能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良的作用。增塑也可降低聚合物的粘性。
對于較高分子量的較佳聚合物，聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)，特別需要在升高的溫度下加熱足夠的時間以降低其分子量。建議在140-180℃溫度下加熱30分鐘至10天可以有利于降低聚合物分子量。然后將該系統(tǒng)冷卻至室溫?；蛘?，可用低分子量的聚合物。
為了使在降低分子量過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(如使用較佳的聚原酸酯時所產(chǎn)生的諸如γ-丁內(nèi)酯和環(huán)己酰-二甲醇的分解產(chǎn)物)所引起的刺激(如，眼部刺激)降至最低，加熱期間抽真空有助于除去這類副產(chǎn)物，特別是除去蒸氣壓足夠高時能除去的副產(chǎn)物。
可以用許多方法加入藥物。一種方法是在加入增塑劑前將藥物與生物可腐蝕性聚合物以引導(dǎo)的可流動的狀態(tài)進行混合。生物可腐蝕的聚合物可通過加熱形成這種流動狀態(tài)。
但是，在增塑期間或增塑后加入藥物較好。其加入時間應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物對熱的敏感性而定，有的藥物在某些升高的溫度時或加熱較長的時間可能不穩(wěn)定。
在這種情況下，先加熱急劇混合生物可腐蝕聚合物和增塑劑，然后加入藥物較好，在冷卻期間或在不太高的溫度或不太長的時間條件下重新加熱時快速混合更好。
也有可能將生物可腐蝕聚合物和藥物溶于對兩者均合適的溶劑來制備處方。然后用任何適宜的方法(例如，加熱或抽真空)除去溶劑，使藥物混懸于聚合物中，溶劑對所需到達的靶組織應(yīng)當(dāng)無毒，并易于除去。溶劑也必須無水。對于聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)，適宜的溶劑是乙醇。也可單獨使用或混合使用其它的醇類溶劑、四氫呋喃、二氯甲烷等。
根據(jù)本發(fā)明制備某些“干眼”處方時，可將各別的潤藥作為藥物加入。但是，也可預(yù)料用于降低生物腐蝕性聚合物粘度的一些增塑劑，如聚乙二醇，通過成為由生物可腐蝕的材料所攜帶的潤滑劑而本身構(gòu)成藥物。
本發(fā)明的再一個方面是提供用具有持續(xù)骨架及延長藥物釋放時間的給藥系統(tǒng)進行治療的方法?？闪鲃拥慕o藥系統(tǒng)是用載藥的增塑的生物可腐蝕性聚合物配制的。載藥可流動系統(tǒng)按藥物治療的需要用于哺乳動作機體，藥物的釋放受聚合物的生物腐蝕所控制。
在局部眼用治療中，給藥系統(tǒng)的粘度調(diào)節(jié)至適合于帶劑或滴劑形式用于眼部，并能在一段延長的時間里，甚至在24小時或更長的時間內(nèi)向眼內(nèi)控制釋放藥物。該系統(tǒng)也可配成液體，通過18號或更小的針頭注入哺乳動物體內(nèi)。
也可以將本發(fā)明的給藥系統(tǒng)制成口服制劑，特別是制成粘性液體或膠囊的形式。
從下面的詳細說明中可清楚地了解本發(fā)明的其它目的優(yōu)點及其它方面。
廣泛的易生物腐蝕性聚合物可被考慮用來制備按本發(fā)明所述的控釋給藥系統(tǒng)。以下所述的可生物腐蝕性聚合物據(jù)信特別適合于本發(fā)明的方法和組合物，由于它們對人毒性低的特征并最終能完全生物降解。當(dāng)然，可以理解的是，易生物浸蝕聚合物可以最廣泛的形式用于本發(fā)明的實踐中，只要它能增塑至在室溫下可流動的狀態(tài)，且是無毒的，并且通過與體液接觸可經(jīng)化學(xué)分解而降低。而且，不同分子量的聚合物可被用在本發(fā)明的實踐中，只要能保持因生物腐蝕形成的適當(dāng)?shù)闹苿┛蒯屘卣鳌?br> 用于本發(fā)明的聚合物可取自種種來源，在生物降解的意義上，它們應(yīng)被配制成或表現(xiàn)為易生物腐蝕聚合物，即在用于哺乳動物有機體時與其所遇到的水、酶或其他生物物質(zhì)反應(yīng)而發(fā)生生物降解。這樣的聚合物包括多糖類、蛋白質(zhì)類聚合物及其可溶性衍生物、多肽類、聚酯類、聚乳酸聚合物類、聚乙醇酸聚合物類、聚(丙交酯/乙交酯)共聚物類、聚原酸酯類，等等。
多糖類可以為聚-1，4-葡聚糖，如淀粉糖原、直鏈淀粉和支鏈淀粉等。較佳的這種易生物腐蝕性聚合物為聚-1，4-葡聚糖的水溶性衍生物，包括水解支鏈淀粉、水解支鏈淀粉的羥烷基衍生物，如羥乙基淀粉、羥乙基直鏈淀粉、二醛淀粉，等等。
蛋白質(zhì)類聚合物及其可溶性衍生物包括明膠、可生物降解的合成多肽類、彈性蛋白、烷基化膠原蛋白、烷基化彈性蛋白等。
可生物降解的合成多肽類包括聚-(N-羥烷基)-L-天冬酰胺、聚-(N-羥烷基)-L-谷氨酰胺、N-羥烷基-L-天冬酰胺和N-羥烷基-L-谷氨酰胺與其他氨基酸的共聚物。提議的氨基酸包括L-丙氨酸、L-賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸等。
上述任一聚合物的限定或進一步描述在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的，參考任何標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)參考書如“Biochemistry”byAlbertL.Lehninger，WorthPublishers，Inc.和“Biochemistry”byLubert，stryer，W.H.FreemanandCompany，均可找到，本文將這兩本書結(jié)合作為參考。
在本發(fā)明實踐中，聚原酸酯是較佳的。這些聚合物在低分子量時通常是高粘度粘性物質(zhì)，在高分子量時通常是剛性粘性固體。1979年2月6日授予Choi等的美國專利No.4，138，344(全文結(jié)合于此作為參考)描述含烴基和對稱二氧碳單元及連結(jié)其上的多重有機基團的聚原酸酯類。Choi等特別揭示了含碳一氧主鏈(有二氧碳基團和結(jié)合在二氧碳上的多種有機基團側(cè)基)的聚合物。聚合物用下面的通式表示
其中，R1為二、三或四價亞烷基、亞鏈烯基、亞烷氧基、環(huán)亞烷基、被烷基、烷氧基或鏈烯基取代的環(huán)亞烷基、環(huán)亞鏈烯基、被烷基、烷氧基、鏈烯氧基、亞烷基、亞鏈烯基、亞烷氧基、亞鏈烯氧基、亞烷二氧基、亞鏈烯二氧基、芳氧基、芳亞烷氧基、芳亞鏈烯氧基、芳亞烷二氧基、芳亞鏈烯二氧基、氧或OR1O(R1定義如上)取代的環(huán)亞鏈烯基;其中，a)R1為二價，而R2和R3為烷基、鏈烯基、烷氧基或鏈烯氧基，R2或R3中至少一個是烷氧基或鏈烯氧基;b)R1為二價，而R2和R3為分子內(nèi)互相共價結(jié)合，并和同一個二氧碳原子共價結(jié)合以形成雜環(huán)，或當(dāng)R2為亞烷氧基或亞鏈烯氧基，R3為亞烷氧基、亞鏈烯氧基或亞烷基時形成被烷基、烷氧基或鏈烯基取代的雜環(huán);c)R1為二價，而R2和R3為分子內(nèi)互相共價結(jié)合，并和同一個二氧碳原子共價結(jié)合以形成稠合多環(huán)，或當(dāng)R2為氧、亞烷氧基或亞鏈烯氧基，R3為芳氧基、芳亞烷氧基、芳亞鏈烯氧基或芳亞烷基時形成被烷基、烷氧基或鏈烯基取代的稠合多環(huán);d)R1為二價，而R2或R3為通過其二氧碳基團連結(jié)的聚合物主鏈之間的OR1O橋，另一個R2或R3為烷基、鏈烯基、烷氧基或鏈烯氧基;e)R1為三價或四價，而R2和R3互相共價結(jié)合并與同一個二氧碳原子共價結(jié)合以形成雜環(huán)，或當(dāng)R2為亞烷氧基或亞鏈烯氧基，R3為亞烷氧基或亞烷基時，形成被烷基、烷氧基或鏈烯基取代的雜環(huán);f)R1為三價或四價，而R2和R3互相共價結(jié)合，并與同一個二氧碳原子共價結(jié)合，形成稠合多環(huán)，或當(dāng)R2為氧、亞烷氧基或亞鏈烯氧基，R3為芳氧基、芳亞烷氧基、芳亞鏈烯氧基或芳亞烷基時，形成被烷基、烷氧基或鏈烯基取代的稠合多環(huán)。
考慮用在本發(fā)明實踐中的聚合物包括均聚物、單體或預(yù)均聚物和/或共聚物反應(yīng)形成的隨機嵌段型共聚物、支鏈聚合物和交聯(lián)聚合物。有用的還有熱塑性線性聚合物(R1為二價，R2和R3被非交聯(lián)基團取代或分子內(nèi)結(jié)合)，熱固性交聯(lián)聚合物(R1為二價，R2和R3是在不同的聚合物主鏈之間的分子內(nèi)結(jié)合)，及熱固性交聯(lián)聚合物(R1為三和四價，R2和R3被非交聯(lián)基團取代或分子內(nèi)結(jié)合)。
為本發(fā)明的目的，上面出現(xiàn)的并在說明書中處處用到的短語烴基包括如下所限定的R1、R2和R3所包含的術(shù)語。
在說明書中用于R1的術(shù)語亞烷基指2-10個碳原子的直鏈或支鏈二價、三價或四價亞烷基，包括如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，2，5-亞己基、1，3，6-亞己基、1，7-亞庚基、2-甲基-1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、1，10-亞癸基、2-丙基-1，6-亞己基、1，1-二甲基-1，6-亞己基等。這些亞烷基鏈得自相應(yīng)的二元醇類。
用于R1的術(shù)語亞鏈烯基指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈多價基團，如1，4-丁-2-亞烯基、1，6-己-3-亞烯基、1，7-庚-3-亞烯基、1，8-辛-3-亞烯基、1，9-壬-3-亞烯基、4-丙基-(1，6-己-3-亞烯基)、5-甲氧基-(1，6-己-3-亞烯基)、2-丙烯基-(1，6-己-3-亞烯基)等。
用于R1的術(shù)語環(huán)亞烷基包括3-7個碳原子的單環(huán)低級環(huán)亞烷基，如環(huán)亞丙基、環(huán)亞丁基、環(huán)亞戊基、環(huán)亞己基和環(huán)亞庚基。同樣，被1-7個碳原子的烷基、1-7個碳原子的烷氧基或2-7個碳原子的鏈烯基取代的環(huán)亞烷基包括取代的環(huán)亞烷基，如2-甲基-1，3-環(huán)亞丙基、2-甲基-1，4-環(huán)亞戊基、2-甲基-1，6-環(huán)亞己基、2-乙氧基-2，3-環(huán)亞戊基、2-甲基-1，6-環(huán)亞己基、2-乙氧基-2，3-環(huán)亞丙基、5-丁氧基-1，4-環(huán)亞戊基、2-甲氧基-1，4-環(huán)亞己基、2-丙烯基-1，5-環(huán)亞戊基、2-異丁烯基-1，6-環(huán)亞己基等。
典型的R1環(huán)亞鏈烯基和被1-7個碳原子的烷基、1-7個碳原子的烷氧基或2-7個碳原子的鏈烯基取代的R1環(huán)亞鏈烯基包括具有4-7個碳原子作為環(huán)成員的單環(huán)鏈烯基，如1，4-環(huán)戊-2-亞烯基、1，5-環(huán)戊-3-亞烯基、1，6-環(huán)己-2-亞烯基、1，6-環(huán)己-2-亞烯基;及取代的環(huán)，如5-甲基-(1，4-環(huán)戊-2-亞烯基)、6-乙基-(1，4-環(huán)己-2-亞烯基)、6-乙氧基-(1，5-環(huán)己-2-亞烯基)、2-丙基-(1，5-環(huán)己-3-亞烯基)、2-甲氧基-(1，4-環(huán)己-2-亞烯基)、2-甲氧基-(1，4-環(huán)庚-2-亞烯基)等。
R1亞芳基和被1-7個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基或1-7個碳原子的烷氧基取代的亞芳基包括苯型基團，如亞苯基、苯基亞烷基和苯基亞鏈烯基。典型的基團為1，4-亞苯基、1，4-苯基二亞甲基、1，4-苯基二亞乙基、2-乙基-1，4-苯基二亞甲基、2-甲基-1，4-苯基二亞甲基、2-甲氧基-(1，4-苯基二亞甲基)、2-丙基-(1，4-苯基二亞乙基)等。
對于R2和R3，并作為芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基上的取代基，文中出現(xiàn)的術(shù)語烷基包括1-7個碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其各種位置的異構(gòu)體，如異丙基、叔丁基、仲丁基、異戊基、異己基、叔庚基等。
用于R2和R3及作為芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基上的取代基的典型鏈烯基包括2-7個碳原子的直鏈和支鏈低級鏈烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基或烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-乙烯基、及相應(yīng)位置的異構(gòu)體，如1-異丁烯基、2-異丁烯基、2-仲丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基-2，3-二甲基-3-己烯基等。
用于R2和R3及作為芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基上的取代基的烷氧基包括具有1-7個碳原子的直鏈和支鏈低級烷氧基及其位置異構(gòu)體、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、2-丁氧基、異丁氧基、3-戊氧基等。
用于R2和R3的鏈烯氧基包括具有2-7個碳原子的直鏈和支鏈低級鏈烯氧基及其位置異構(gòu)體，例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、異丙烯氧基、異丁烯氧基、仲丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、2，3-二甲基-3-丁烯氧基等。
對于R1、R2和R3，通式中出現(xiàn)的亞烷氧基包括式-OR4-(其中R4為2-6個碳原子的亞烷基)的直鏈和支鏈亞烷氧基，例如1，3-亞丙氧基、1，4-亞丁氧基、1，5-亞戊氧基等。同樣，對于R2和R3，亞鏈烯氧基包括通式-OR5-(其中R5為3-6個碳原子的亞鏈烯基)的基團，如丙-1-亞烯氧基、1，4-丁-1-亞烯氧基、1，4-丁-2-亞烯氧基、1，5-戊-1-亞烯氧基，1，5-己-1-亞烯氧基等。
亞烷二氧基和亞鏈烯二氧基包括式-OR4O-(其中R4為2-6個碳原子的亞烷基)和式-OR5O-(其中R5為3-6個碳原子的亞鏈烯基)的直鏈和支鏈基團，例如亞烷二氧基有亞丙二氧基、亞丁二氧基、亞戊二氧基、亞己二氧基和亞庚二氧基、亞鏈烯二氧基有丙-1-亞烯二氧基、1，4-丁-1-亞烯二氧基、1，4-丁-2-亞烯二氧基、1，5-戊-1-亞烯二氧基、1，6-己-1-亞烯二氧基和1，7-庚-1-亞烯二氧基。對于R2和R3，5-8個碳原子的雜環(huán)指當(dāng)R2或R3是一個鍵、亞烷基或亞鏈烯基，R2或R3中至少一個是如上所定義的亞烷氧基、亞鏈烯氧基、亞烷二氧基或亞鏈烯二氧基時所形成的環(huán)。
當(dāng)R2和R3獨立地連在一起，和碳-氧聚合物主鏈的碳共同形成環(huán)時所用的術(shù)語亞烷基和亞鏈烯基包括2-6個碳的亞烷基和3-6個碳的亞烷基，如以下亞烷基1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，及以下亞鏈烯基1，3-丙-1-亞烯基、1，4-丁-1-亞烯基、1，4-丁-2-亞烯基、1，5-戊-1-亞烯基、1，6-己-2-亞烯基和1，7-庚-2-亞烯基。
用于R2和R3的術(shù)語芳氧基、芳亞烷氧基、芳亞鏈烯氧基、芳亞烷二氧基和芳亞鏈烯二氧基包括8-12個碳原子的基團，其中芳氧基為Ar-O-，亞烷氧基為-OR4-，亞鏈烯氧基為-OR5-，亞烷二氧基為-OR4O-，亞鏈烯二氧基為-OR5O-，其中，如上所定義的，R4為亞烷基，R5為亞鏈烯基，Ar為苯基。此處所用的8-12碳稠合多環(huán)定義一個取代基，其中雜環(huán)和芳環(huán)具有2個共同原子，例如，苯并呋喃基、苯并吡喃基、4，5-苯并-1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、5，6-苯并-1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，5-苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、4，5-苯并-1，3-dioxyolanyl、4，5-苯并-1，3-二氧雜環(huán)辛烷基、5，6-苯并-1，3-二氯雜環(huán)辛烷基、6，7-苯并-1，3-二氧雜環(huán)辛烷基、7，8-苯并-1，3-二氧雜環(huán)辛烷基和苯并-1，3-dioxolanyl。
本文用于聚合物、共聚物和三元共聚物的術(shù)語“基體”指聚合物的成員單位或單體單位。例如，在均聚物中，基體單位相同。在共聚物中，至少有兩種不同的基體單位。當(dāng)起始單位在普通的反應(yīng)器中共聚合時，它們可以隨機方式在聚合物鏈中排列，或當(dāng)每種不同的單體單位進行初步共聚合再結(jié)合成聚合物時，則可以嵌段方式排列。三元共聚物是至少有第三種若何單位的共聚物。
在本發(fā)明實踐中使用的較佳聚原酸酯為聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。
聚合物通過與水反應(yīng)生成無毒降解產(chǎn)物而腐蝕。聚合物對水的浸蝕起反應(yīng)，以依賴于最終配方的速度反應(yīng)而降解。聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)的主要降解產(chǎn)物為二甲醇環(huán)己烷和γ-丁內(nèi)酯。降解被堿減速，被酸加速。
聚合物系統(tǒng)有利地具有在延長的時間中以相當(dāng)恒定的速度釋放藥物的能力。根據(jù)制劑參數(shù)及所選聚合物的物理性質(zhì)，降解時間可從約幾小時至幾個月不等。當(dāng)將分散液或懸浮液給哺乳動物機體投藥并接觸水時，聚合物便發(fā)生降解。
用按本發(fā)明的聚原酸酯如聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烯二亞甲基四氫呋喃)的制劑，預(yù)期一日一次滴眼可達到局部眼內(nèi)釋放。
適于由生物腐蝕達到所需控釋效應(yīng)的聚合物量因制劑而異。但是，考慮到加熱或聚合物合成可達到的分子量降低，也考慮到加增塑劑對流動性的作用，聚合物的量不能大到使終制劑成固體形狀。在發(fā)生分子量降低時，一般認為降低到分子量約2，000至約4，000為宜，對于聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)尤為適宜。
當(dāng)配制時，聚合物必須是生物可腐蝕的，使其在用于哺乳動物機體時通過與水、酶或其它生物物質(zhì)反應(yīng)而降解。
本發(fā)明的制劑應(yīng)具有適于所選擇的給藥途徑的粘度。一般，對于局部眼內(nèi)給藥的粘度范圍為約1，000cps至約100，000cps。約5，000-30，000cps是以滴劑形式眼內(nèi)給藥的有利粘度范圍。對于以帶狀形式給藥，粘度以約40，000cps至約100，000cps為佳。對于非胃腸道給藥，制劑最好具有適于在室溫下(約20℃)經(jīng)18?；蚋♂橆^注射的粘度。
當(dāng)包裝好以作較長貯藏期限或儲存期后給藥用，則可于制劑中加入標(biāo)準(zhǔn)的或其他合適的防腐劑。
本發(fā)明的控釋系統(tǒng)是打算用來釋放藥物或其他藥劑的。藥劑一用于治療或改善疾病或病情的物質(zhì)，包括準(zhǔn)備用來治療哺乳動物機體如人的藥物，將典型地以與其他劑型給藥量相似的有效治療量摻入本發(fā)明的控釋給藥系統(tǒng)，通常此量的范圍，為制劑總量的約0.005%至約20%，約0.01%至約20%(重量)更好。因而，例如，約0.01至約1%(重量)的抗炎類固醇氟米龍可以這樣的方式給藥。
說明性而非詳盡無遺的這些藥劑的目錄包括潤藥(用于緩解“干眼”)、血管收縮劑、抗生素、抗病毒劑、類固醇、氨基取代的類固醇、甾體和非甾體抗炎劑、肽類、多肽類、強心藥、抗高血壓藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、α-和β-腎上腺素阻斷劑、眼藥如抗白內(nèi)障藥、抗青光眼藥和抗炎眼藥、眼潤滑劑、眼局部或區(qū)域麻醉劑等。
適用于本發(fā)明的特定藥物包括諸如碘苷、卡巴膽堿、氯貝膽堿、噻嗎洛爾、氨酰阿替洛爾，拉貝洛爾，美托洛爾，納多洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾，索他洛爾，倍他洛爾，醋丁洛爾，阿普洛爾，左布諾洛爾，對-氨基可樂定、地匹福林、腎上腺素、苯福林、乙磷硫膽堿、醋克利定、地美溴銨、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、毛果蕓香堿，依他尼酸，呋塞米，阿米洛利，桿菌肽，新霉素，多粘菌素，多粘菌素B，短桿菌肽，慶大霉素，青霉素，紅霉素，磺胺醋酰，妥布霉素，丙大霉素，萬古霉素，環(huán)丙沙星，全氟沙星(perfloxacin)，氧氟沙星，依諾沙星，鹽酸萘甲唑林，克林霉素，異氟磷，氟米龍，地塞米松，氫化可的松，氟輕松，甲羥松，甲潑尼龍，氟替卡松丙酸鹽，倍他米松，雌二醇，布洛芬，雙氯芬酸，氟比洛芬，萘普生，布洛芬，氟比洛芬和萘普生的酯，酮咯酸，舒洛芬，干擾素，色甘酸，gancyclovir，aminozolamide，所有的反式視黃酸(維生素A)及其無毒、藥學(xué)上可接受的鹽。對應(yīng)的前體藥物也屬于本發(fā)明的范圍。
局部麻醉劑包括眼科手術(shù)和其他眼科處理中所用的那些，如利多卡因，可卡因，奧布卡因，辛可卡因，丙美卡因，丁卡因，依替卡因，普魯卡因，?？丝ㄒ颍急瓤ㄒ?，甲哌卡因，丙胺卡因，氯普魯卡因，苯佐卡因等及其酸式。
被理解為活性劑的“藥物”一詞廣泛地包括用于哺乳動物包括人和猿，鳥，有價值的家畜(家用的，玩賞的或畜牧場的)如綿羊，山羊，牛，馬等或用于實驗室動物如小鼠，大鼠和豚鼠產(chǎn)生局部或全身作用的生理或藥理活性物質(zhì)。
可施用的藥物包括可透過血管的無機和有機的藥物對此無特定限制，例如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和安眠藥和鎮(zhèn)靜劑及其混合物如戊巴比妥鈉，苯巴比妥，司可巴比妥，硫噴妥，等;雜環(huán)安眠藥如二氧哌啶類，和戊二酰亞胺類;安眠藥和鎮(zhèn)靜劑如酰胺類和脲類如二乙基異戊酰胺和溴代異戊酰脲;具催眠和鎮(zhèn)靜作用的脲烷類和二硫烷;麻醉藥拮抗劑如納洛酮和環(huán)佐辛;精神興奮劑如異卡波肼，丙酰芐胺異尼亞拉胺，苯乙肼，丙咪嗪，反苯環(huán)丙胺和Paragylene;安定藥如氯丙嗪，丙嗪，氟奮乃靜，利血平，地舍平，甲丙氨酯和苯并二氮雜
類如氯氮
;抗驚厥藥如撲米酮，苯妥英，ethytoin，苯丁酰脲和乙琥胺;肌肉松馳劑和抗震顫麻痹藥如美芬辛，美索巴莫，苯海索，比哌立登和左旋多巴，即L-多巴和L-β-3，4-二羥基苯丙氨酸;鎮(zhèn)痛藥如嗎啡，可待因，哌替啶和烯丙嗎啡;解熱藥和抗炎藥如阿司匹林，水楊酰胺和水楊酰胺鈉;局部麻醉劑如普魯卡因，利多卡因，納依卡因，哌羅卡因，丁卡因和辛可卡因;解痙藥和抗?jié)儎┤绨⑼衅罚瑬|莨菪堿，甲溴東莨菪堿，奧芬銨，罌粟堿和前列腺素類如PGE1，PGE2，PGF1a，PGE2a和PGA;抗菌劑如青霉素，四環(huán)素，土霉素，金霉素，和氯霉素;磺胺類;抗瘧藥和如4-氨基喹啉類，8-氨基喹啉類和乙胺嘧啶;抗病毒劑如碘苷，激素如潑尼松龍，醋酸潑尼松龍，可的松，氫化可的松和曲安西龍，甾體類雄激素，如甲睪酮和氟甲睪酮，甾體類雌激素，如17β-雌二醇和炔雌醇;甾體孕激素，如17α-羥孕酮乙酸酯，19-去甲孕酮，炔諾酮和孕酮;擬交感神經(jīng)藥和腎上腺素，苯丙胺，麻黃堿，和去甲腎上腺素;心血管藥物，如普魯卡因酰胺，亞硝酸戊酯，硝酸甘油，雙嘧達莫，硝酸鈉，和甘露六硝酯;利尿劑，例如氯噻嗪，和氟甲噻嗪;抗寄生蟲藥如芐芬寧羥萘酸鹽，雙氯酚，氨苯砜和enitabes;抗腫瘤藥如氮芥，烏拉莫司汀，5-氟尿嘧啶，6-硫鳥嘌呤，和丙卡巴肼;降血糖藥如胰島素，低精旦白胰島素混懸劑，魚精蛋白鋅胰島素混懸劑，珠蛋白鋅胰島素，長效胰島素鋅混懸液，和其它得自動物和合成的胰島素類似物包括甲苯磺丁脲，醋磺己脲，妥拉磺脲和氯磺丙脲;營養(yǎng)劑，如維生素如抗壞血酸，必需氨基酸，必需元素如鐵，和必需脂肪;眼用藥物如毛果蕓香堿，鹽酸毛果蕓香，毛果蕓香堿硝酸，毒扁豆堿，水楊酸毒扁豆堿，硫酸阿托品，后馬托品，優(yōu)卡托品，和蛋白質(zhì)或肽類如人體表皮生長因子(hEGF)，aFGF，bFGF，IL-Ira，TGF-β和γ-干擾素。上述藥物的進一步說明是在“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”中，由Goodman和Gilman編寫，TheMacmillanCompany出版。
在前述的藥物中，促腎上腺皮質(zhì)激素，胰島素，維生素，特別是維生素B12，甾體類，例如睪酮，孕酮和曲安西龍，麻醉藥拮抗劑，如納曲酮，環(huán)佐辛和納洛酮，抗生素，如妥布霉素，抗癌藥，如環(huán)磷酰胺，阿霉素和順鉑，抗高血壓藥和蛋白質(zhì)特別考慮用于本發(fā)明實踐。
另一組藥物也特別考慮用于本發(fā)明實踐。這些藥物是C20-C26氨基取代的甾體，具有下式Ⅺ結(jié)構(gòu)，已在WO87/01706中闡明，在此引入以供參考，特別是，顯示出抗氧作用的那些藥物
其中(A-Ⅰ)R6是α-R61β-R62，R10是α-R101β-R102以及R7是α-Hβ-H，其中R61和R62之一是H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5聯(lián)在一起成為-(CH2)2-C-(-R33)-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-Hβ-OR34或α-OR34β-H，其中R34是-H，-P(＝0)(OH)2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
(A-Ⅱ)R5是α-R53β-R54，R6是α-R63β-R64，R10是α-R103β-R104以及R7是α-Hβ-H，其中R63和R64之一是-H，另一個則與R53和R54之一聯(lián)在一起形成C5和C6間的第二根鍵，R104是-CH3，R103與R53和R54之中的另一個聯(lián)在一起成為-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-或-(CH2)2-C〔H〕〔OP(＝0)-(OH)2〕-CH2-;
(A-Ⅲ)R10和R5聯(lián)在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝其中R3是-H，-P(＝0)(OH)2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4鏈烷酰基(alkanoyl)或芐基，R6是α-R65β-R66其中R65和R66之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基，R7是α-Hβ-H。
(A-Ⅳ)R5是α-R57β-R58，R6是α-R67β-R68，R7是α-Hβ-H以及R10是α-R107β-R108，其中R57和R58之一是-H，R107和R57與R58的另一個聯(lián)在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH2，其中R33如上所定上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基;
(A-Ⅴ)R6是R69R610，R7是R79R710，R10是α-R109R1010，其中R69和R610之一是-H，另一個與R79和R710之中的一個形成C6和C7之間的第二個鍵，R79和R710的另一個是-H，R1010是-CH3，R109和R5聯(lián)在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定義如上;其中(C-Ⅰ)R11是α-R111β-R112，其中R111和R112之一與R9聯(lián)在一起形成C9和C11之間的第二鍵，R111和R112的另一個是-H;
(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是＝0或α-Hβ-R114其中R114是-Cl或-OH;
(C-Ⅲ)R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一個是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
(C-Ⅳ)R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117β-H，其中R117是(A)C1-C3烷基，(B)C1-C12烷氧基，(C)呋喃基，(D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一個是-H，C1-C4烷基或苯基，(E)-X3-X1，其中X3是-O-或化合價健，其中X1是苯基，其任意取代有1-2個-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氧基，二(C1-C3)烷氧基，其中烷基基團是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，1-七亞甲基亞氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中(D-Ⅰ)R16是R161R162和R17是R171R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一個與R171和R172之一聯(lián)在一起形成C16和C17之間的第二個鍵，R171和R172之中的另一個是-Cl(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中(A)是R21是(1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 〔A〕(a)吡啶-2-，3-或4-基或任意被1個R212或2個相同或不同的R212取代的N-氧化物，其中R212是(ⅰ)-F;
(ⅱ)-Cl;
(ⅲ)-Br，(ⅳ)C1-C5烷基，
(ⅴ)-CH2-CH＝CH2，(ⅵ)-X1，其中X1定義如上，(ⅶ)-NR213R213其中二個R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，(ⅷα)＊CH2-(CH2)q-CH2-N-＊其中標(biāo)有星號(＊)的原子互相聯(lián)成一個環(huán)，其中q是1-5，(ⅷβ)＊CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N＊-其中標(biāo)有星號(＊)的原子互相聯(lián)成一個環(huán)，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定義如上，其中c和d相同或不同且0-2條件是環(huán)中碳原子總數(shù)4，5或6; 〔a〕(ⅸ)3-吡咯啉-1-基，〔b〕(ⅹ)吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， 〔c〕(ⅹⅰ)哌啶-1-基，任意取代有1或2個C1-C3烷基， 〔d〕(ⅹⅱ)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基，〔e〕(ⅹⅲ)1-六亞甲基亞氨基，含有一個3-或4-雙鍵或3-和5-雙鍵，〔f〕(ⅹⅳ)1，4-二氫-1-吡啶基，4-位取代有二個相同或不同的C1-C3烷基， 〔g〕(ⅹⅴ)-OH，(ⅹⅵ)C1-C3烷氧基，(ⅹⅶ)-NR217-(CH2)e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， (1)(ⅹⅷ)吡啶-2-，3-或4-基，(b)1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，在2-和/或6-位任意取代有定義如上的R212(4)
(c)嘧啶-4-基或其N-氧化物，在2-和/或6-位任意取代有定義如上的R212， (5)(d)嘧啶-2-基，在4-和/或6-位任意取代有1或2個定義如上的R212， (6)(e)吡嗪-2-基，任意取代有1或2個定義如上的R212， (7)(f)咪唑-2-基，在1-位任意取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (8)(g)1，3，4-三唑-2-基，在1-位任意地取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (9)(h)咪唑-4-或5-基，在1-位任意地取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定義如上、并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (10)(i)苯基〔b〕噻吩-2-基(12a)(j)吲哚-2-基，(12b)(k)苯并〔b〕噻唑-2-基，(12c)(l)苯并咪唑-2-基，(12d)(m)4-〔2-〔4-〔2，6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基〕-1-哌嗪基〕乙基〕哌嗪基，(13)(n)1，2，4-三唪-3-基，在5-和/或6-位任意地取代有定義如上的R212， (14)(2)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，在4-位任意地取代有定義如上的X1或-X2， 〔B〕(3)-X2，定義如上 〔O〕(4)-(CH2)m-X4，其中m定義如上且其中X4是(a)-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團相同或不同，C3-C6亞烷基亞氨基，任意地取代有1或2個C1-C3烷基，(b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定義如上，(c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g(shù)是2，3或4，其中R220和X2定義如上，〔H〕(5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定義如上的-X1，或-X2，或R222和R223與相連的氮原子聯(lián)在一起成為含單氮的飽和C3-C6雜環(huán)，其中m定義如上， 〔I〕(6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3個-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226取代其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或與相連的氮原子聯(lián)在一起成為C4-C7氨基環(huán)， 〔J〕(7)-(CH2)\｜i-X2，其中i是1-4且X2定義如上， 〔K〕(8)(1-哌嗪基)乙?；?，在4-位取代有定義如上的X2， 〔L〕(9)(1-哌嗪基)羰甲基，在4-位取代有定義如上的X2，且 〔M〕(B)R210是(1)-H，(2)C1-C3烷基，(3)C5-C7環(huán)烷基，(4)-(CH2)m-NR211-X2，其中M，R211和X2定義如上， 〔H〕(5)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，在4-位任意取代有定義如上的-X1或-X2， 〔B〕
(6)-(CH2)m-X4，其中m和X4定義如上， 〔H〕(7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222，和R223定義如上， 〔I〕(8)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b，f和R224定義如上 〔J〕(C)R21和R210與相連的氮原子聯(lián)在一起成為選自下列基團的雜環(huán)(1)2-羧基-1-吡咯烷基，任意為C1-C3烷基酯或為藥學(xué)上可接受的鹽， 〔C-1〕(2)2-羧基-1-哌啶基，任意為C1-C3烷基酯或藥學(xué)上可接受的鹽， 〔C-2〕(3)2-羧基-1-六亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學(xué)上可接受的鹽， 〔C-3〕(4)2-羧基-1-七亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學(xué)上可接受的鹽， 〔c-4〕(5)1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-(CH2)j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定義如上， 〔D〕(6)1-哌嗪基，4-位取代有X2-(CH2)j-;其中X2和j定義如上， 〔E〕(7)1-哌嗪基，4-位取代有X1-(CH2)j-，其中X1和j定義如上， 〔F〕(8)4-羥基-1-哌啶基，4-位取代有定義如上的X1， 〔G〕(9)1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO(CH2);-，其中X2，R229和i定義如上; 〔N〕
(D-Ⅱ)R16是α-R163β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一個是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定義如上;
(D-Ⅲ)R16是α-R165β-R166且R17是α-R175β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，條件是R165和R166中至少一個是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7鏈烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定義如上，其中R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定義如上;
(D-Ⅳ)化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166是-H，R175是-OH，R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定義如上;
及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其水合物和溶劑化物;
總體條件是如下(Ⅰ)R161和R162之一與R171和R172之一相聯(lián)在C16和C17間形成第二個鍵，僅當(dāng)R10是α-R101β-R102，α-R103β-R104，α-R107β-R108或α-R109β-R1010，(Ⅱ)R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，僅當(dāng)R10是α-R101β-R102，α-R103β-R104，α-R107β-R108或α-R109β-R1010，(Ⅲ)R5和R1聯(lián)在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝，僅當(dāng)R17是α-R175β-R176或化合物的16，17-丙酮化物，其中R16是α-OHβ-H，R17是α-OHβ-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，以及(Ⅳ)R5是α-R57β-R58，僅當(dāng)R17是α-R175β-R176或α-OHβ-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
更好地是式Ⅺ的C21氨基甾體，特別是能抑制脂肪過氧化的那些。最好的是21-〔4-(取代-4-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-甾族化合物，如U-74006(21-〔4-(2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，和21-〔4-(取代-2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-甾族化合物，如U-74500(21-〔4-〔5，6-雙(二乙氨基)-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)和U-75412(21-〔4-(3-乙氨基-2-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，所有這些在未配制時，較好的為固態(tài)，較好的是結(jié)晶，較好的是相對非吸濕的和藥學(xué)上可接受的鹽，U74006甲磺酸鹽，U-74500(U-74500A)的鹽酸鹽，U-75412(U-75412A和U-75412E，分別地)的鹽酸或馬來酸鹽。
這些藥物和其它藥物也可呈種種形式，如無電荷的分子、分子絡(luò)合物組份、藥理上可接受的鹽、諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽及水楊酸鹽，對于酸性藥物，可采用金屬鹽、銨或有機陽離子鹽例如季銨鹽。此外，諸如酯、醚及酰胺的藥物簡單的衍生物，當(dāng)其溶解性能適用于本發(fā)明也可被使用。進一步的是，水不溶的藥物可以使用其水溶性衍生物的形式使該類藥物能有效地溶解并從系統(tǒng)中釋放出來，該藥物被酶所轉(zhuǎn)化，在人體pH條件下水解或通過代謝過程形成原來的形式或生物活性形式。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指母體化合物的那些鹽，它們對母體化合物的藥學(xué)性質(zhì)(例如，毒性、有效性等)無明顯的或不良的影響。通過本發(fā)明的分散劑或混懸劑來使用的藥學(xué)上可接受的鹽，包括氯化物、碘化物、溴化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽(pamoate)、磷酸鹽、硼酸鹽及硫酸鹽。有時需要用適當(dāng)?shù)柠}形式來增加游離藥物的水溶性或極性。
Choi等所揭示的使用表明可使用藥物的游離堿形式，因為酸形式是極其水溶性的，它可在聚合物的酸水解降介中起自動催化劑的作用。另一方面，本發(fā)明可用藥物的酸形式或堿形式，酸形式常比堿形式更穩(wěn)定。當(dāng)使用藥物的酸形式時，需要加入少量的緩沖液(如基于最后配方總重量的2%NaH2PO4)。
本發(fā)明使用水溶性藥物特別當(dāng)藥物懸浮或溶解于生物腐蝕聚合物時也特別地利。一般它們不容易從聚合物骨架中擴散出來，因此需通過生物腐蝕釋放藥物。
本發(fā)明的控釋給藥系統(tǒng)可通過各種技術(shù)來制備。需作出的基本決定包括生物可腐蝕性的聚合物的選擇、增塑劑或增塑劑的構(gòu)型的選擇以及藥物的選擇。根據(jù)服用途徑的需要決定系統(tǒng)粘度，因它會影響所用增塑劑的選擇和用量。
組份的選擇及組份合并的次序可以不同，特定的選擇或次序?qū)τ谔囟ǖ哪康母鼮橛欣?，例如，?dāng)使用在升高溫度下不穩(wěn)定的藥物時，可在一定的時間使用一量的增塑劑以保證足夠的流動性或采用較低分子量的聚合物，以便可在較低的溫度下加入藥物。
在選擇增塑劑時，特別是在與較佳的聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)聚合物相配時，特別適用的是低分子量的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。PEG或PPG的分子量在約200至400為佳。PEG最佳分子量約為300。低分子量的PEG或PPG用作增塑劑，使聚合物能更容易、均勻地分散于最后制劑中。十六烷醇也可用作增塑劑，它可單獨使用或與聚乙二醇或甘油合用更好。
增塑劑的用量應(yīng)當(dāng)是足以使聚合物可流動，而對聚合物的控釋特征無不良干擾，增塑劑的總量一般占由生物可腐蝕的聚合物和增塑劑(不包括藥物)構(gòu)成的可流動的生物可腐蝕給藥系統(tǒng)總重量的5-70%(重量)，5-40%(重量)更好，對某些制劑最好是10-30%(重量)。
為了使藥物在必要的生物可腐蝕性給藥系統(tǒng)中能更均勻摻入最大量，最好在聚合物已增塑后將藥物與增塑的可流動性的生物可腐蝕的聚合物混合?；旌闲枰獎×业臄嚢瑁缈梢约訜峒觿嚢琛Ｄ承┧幬锖苋菀妆槐匦璧纳锟筛g性聚合物溶解。其它藥物可用諸如攪拌的步驟分散以得到基本均勻的分散體(即混懸液)。根據(jù)藥物與聚合物和增塑劑的相配性也可出現(xiàn)部分溶解及部分分散。
在大多數(shù)情況下，需要一定程度加熱增塑的必需生物可腐蝕性的聚合物，使其更具流動性。這在加藥階段進行比較有利。假如最初加熱時未加入藥則后加藥物時補充加熱比較有利。
加熱也有助于使粘度達到所需的范圍。就此而言，高分子量的聚原酸酯材料在140至180℃溫度下加熱30分鐘至幾天以降低分子量并使其粘度為100，000cps，增塑時更低。達到所需粘度的加熱溫度及持續(xù)時間視所選的增塑劑、聚合物分子量及聚合物的濃度而定，也可用低分子量的聚合物。
本發(fā)明的制劑最好能在幾個月或更長時間內(nèi)保持穩(wěn)定，若需要，可在制劑制備的任何階段加入標(biāo)準(zhǔn)的或其它防腐劑。但是，也考慮采用在單劑量或限定劑量的非重復(fù)使用型容器內(nèi)不加防腐劑的包裝。由于水與聚合物是可以反應(yīng)的，故而這里所用的容器須用鋁制容器全部包住以防水汽透過。
當(dāng)使用防腐劑時，可從諸如RemingtonsPhaMnaceuticalSaences的藥物配制參考書中來選擇決定使用該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的典型的防腐劑。這些防腐劑包括氯代丁醇，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等，其使用的典型范圍為最后制劑重量的約0.001-0.5%(重量)。
在配制全過程中，應(yīng)盡可能減少或完全避免暴露于水或水蒸汽。
雖然在某些條件下，制備本發(fā)明的控制給藥系統(tǒng)的全過程可在高溫下進行。但如上所述，在制備過程中，或許在加入每種組份時進行加熱則更為有利。由于不同的聚合物有不同的熔點，加熱溫度可根據(jù)所選擇的聚合物而定。用于每個步驟中的溫度稍高于合并組份的軟化溫度為佳。若使用最后的加熱步驟，即，一旦所有的組份都已加入，加熱的典型溫度范圍約為50-80℃。
在與藥物的熱穩(wěn)定性相適的溫度下將藥物加至增塑的生物腐蝕性聚合物中。藥物一般可在20-80℃溫度下加入，在40-80℃溫度下加入更好。
用于注射型制劑適宜的載體是該技術(shù)領(lǐng)域的人員已知的，例如枸櫞酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，磷酸鹽緩沖液和其他。需要加至非胃腸道制劑的其他添加劑包括氯化鈉、亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉及苯甲醇。用于肌內(nèi)注射型制劑的適當(dāng)輔助劑是該技術(shù)領(lǐng)域人員中已知的，諸如聚山梨醇酯80、甲基纖維素和其它潤滑劑。加至肌內(nèi)注射制劑中的其它添加劑包括氯化鈉和亞硫酸氫鈉。最后，適于口服給藥的制劑包括流體制劑(溶液劑、懸浮劑、酏劑等等)，它們含有該技術(shù)領(lǐng)域人員已知的添加劑及輔助劑。可用適當(dāng)?shù)妮o助劑作載體以提供潤濕性及穩(wěn)定性。若需要也可使用其它的添加劑包括乙二胺四乙酸二鈉、矯味劑和著色劑。可用一定量的酸或堿通過加快或減慢水解速率來控制腐蝕速率以調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。在本發(fā)明的一些制劑中可用前述的任何一個或所有的物質(zhì)，只要給藥系統(tǒng)能保持前述的基本性質(zhì)即可。
常規(guī)的膠囊材料可用于本發(fā)明的膠囊系統(tǒng)以得到適于口服的膠囊制劑，對于本發(fā)明口服用的制劑，也可以配制成液體劑，粘稠的液體更好。
下列實施例是用來闡述本發(fā)明的實質(zhì)，它們并非是用來限制本發(fā)明的范圍的，因為，本發(fā)明的各種補充方法對該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員是很顯而易見的。
實施例1-15在實施例1-15中，聚合物是分子量約為17，000的聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)的極粘液體。將聚合物和增塑劑，例如聚乙二醇和十六烷醇和/或甘油稱重置入含有磁性攪拌的干燥小瓶中，小瓶沖氮加蓋，在約1-5mmHg真空下于140-180℃漸度將其持續(xù)加熱攪拌約0.5-8小時。除去加熱源后，在持續(xù)攪拌下將混合物冷至室溫。再加入藥物，并讓小瓶在約1-5mmHg的真空下于40-80℃繼續(xù)攪拌加熱30-120分鐘?；旌虾髮⑿∑坷鋮s至室溫。
整個配制工作在充氮帶蓋的小瓶中并在干燥箱中操作從而使聚合物與空氣的接觸減到最少。用注射器將配好的制劑注入單劑量的小管中密封。然后將小管包在鋁箔袋中以防止水汽透入塑料管。以2.5毫馬拉德(mRAD)的劑量的Co-60照射進行制劑滅菌。
實施例16-34在實施例16-34中，聚合物為分子量大于30，000的固體形式的聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。將聚合物和增塑劑稱重置入帶有磁性攪拌器的充滿干燥氮氣帶蓋的管形瓶中。將樣品在攪拌下于至少1-5mmHg的真空和140-180℃濁度下加熱2-24小時。管形瓶冷卻至室溫，若有藥物和緩沖劑時，則在此時稱重加入。重新蓋好管形瓶并在約1-5mmHg的真空和40-80℃溫度下攪拌2小時。再冷至室溫，用注射器注入單劑量容器中密封，并用鋁箔包好。用2.5毫馬拉德劑量的Co-60輻照進行消毒無菌。
實施例35-40在實施例35-40中，用分子量約為17，000的聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基)四氫呋喃的極粘液體作聚合物。將該聚合物和增塑劑稱入在干燥環(huán)境中的帶有磁性攪拌的小管形瓶中。小瓶加蓋，充氮并在1-5mmHg的真空和180℃下加熱攪拌15-24小時(分鐘)，停止加熱后，混合物在攪拌下冷至室溫，加入稱重的藥物。然后在密封圓底燒瓶中將此混合物溶于100克乙醇。在約1-5mmHg的真空和30-40℃溫度下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇。用前述實施例的方法裝樣及消毒。
前述討論的本發(fā)明主要涉及較佳實施例及其實用方法，在不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的實質(zhì)和范圍下可以作進一步的改進和/或補充，對于該領(lǐng)域的技術(shù)人員是很顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種局部眼用組合物，它包括用約占重至增塑的聚合物重量的70%增塑劑增塑的可流動的、生物可腐蝕的聚合物，和由所述的聚合物攜帶的藥物，其中組合物的粘度是適用于滴眼劑或帶劑形式給藥的粘度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部眼用組合物，其中的聚合物選自由多糖、蛋白質(zhì)類聚合物及其可溶性衍生物、多肽類、聚酯、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物及聚原酸酯所組成的一組物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部眼用組合物，其中的增塑劑可選自由聚乙二醇、乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇及十六烷醇所組成的一組物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部眼用組合物，其中的聚合物是聚原酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的局部眼用組合物，其中的聚合物是聚(2，2-二氧-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的局部眼用組合物，其中的增塑劑包括約占增塑的聚合物重量的5-40%(重量)的十六烷醇和增塑的聚合物重量的約1-5%(重量)的甘油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中的藥物選自由潤藥、抗白內(nèi)障藥、抗青光眼藥、眼科抗炎藥、眼用潤滑劑、眼用局部和部位麻醉藥、血管收縮藥用治療視網(wǎng)膜疾病的藥所組成的一組藥物。
9.一種緩釋給藥系統(tǒng)，它包括由載藥的生物可的聚合物，其中所述的聚合物是用十六烷醇增塑的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的聚合物也可用甘油或聚乙二醇增塑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的聚合物選自由聚糖、蛋白質(zhì)類聚合物及其可溶性衍生物、多肽、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物和聚原酸酯所組成的組中。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的聚合物是聚原酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中甘油或聚乙二醇是約占增塑的聚合物重量(除藥物外)的1-5%。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中十六烷醇的用量約占增塑的聚合物重量(除藥物外)的5-30%。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中十六烷醇的量約占增塑的聚合物重量的10-30%，甘油約占增塑的聚合物重量的1-5%。
17.一種緩釋給藥系統(tǒng)，它包括被增塑的可流動的生物可腐蝕性的聚原酸酯聚合物所攜帶的藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中增塑劑是選自由聚乙二醇、乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇和十六烷醇所組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的聚合物是聚(2，2-二氧基-反-1，4-環(huán)己烷二亞甲基四氫呋喃)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的增塑劑是約10-30%(重量)的十六烷醇和約1-5%(重量)的甘油。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中的藥物是水溶性藥物，系統(tǒng)的粘度可適用于注射給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)的粘度范圍約為1，000-55，000cps，此適合于以滴劑或帶劑眼用給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中系統(tǒng)的粘度可適用于通過18號或更小針頭給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的緩釋給藥系統(tǒng)，其中配制的給藥系統(tǒng)用于口服給藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的緩釋系統(tǒng)，其中藥物配制成注射劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的緩釋系統(tǒng)，其中口服制劑是粘性液體。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的緩釋系統(tǒng)，其口服制劑是膠囊。
28.一種制備藥物緩釋系統(tǒng)的方法，包括a)使生物可腐蝕的聚合物和增塑劑混合加熱以形成可流動的、生物可腐蝕性的聚合物;b)冷卻增塑的、可流動的、生物可腐蝕的聚合物，及c)在與藥物熱穩(wěn)定性相配的溫度下將藥物加到給藥系統(tǒng)中。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中藥物在約20-70℃溫度下加入。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中聚合物選自由多糖、蛋白質(zhì)類聚合物及其可溶性衍生物、多肽、聚酯、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物和聚原酸酯所組成的組，將聚合物和增塑劑在40-180℃溫度下加熱。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中的生物可腐蝕的聚合物是用十六烷醇和1-5%甘油增塑的聚原酸酯，使含藥物的混合物在約40-80℃溫度下加熱。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中十六烷醇約為增塑的聚原酸酯的30%。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中在冷卻過程中加入藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中在冷卻后重新加熱增塑的聚合物，并在此步驟中加入藥物。
35.一種制備藥物緩釋系統(tǒng)的方法，包括a)生物可腐蝕聚合物和增塑劑混合加熱以形成可流動的、生物可腐蝕的聚合物;b)冷卻增塑的、可流動的、生物可腐蝕的聚合物;c)于生物可腐蝕的聚合物中加入藥物并將聚合物和藥物溶于溶劑中;d)除去溶劑。
全文摘要
一種控釋給藥系統(tǒng)，它包括諸如聚原酸酯的增塑的生物可腐蝕的聚合物，要求藥物夾留于增塑的聚合物中，所得的給藥系統(tǒng)能以控制和延緩的方法釋放藥物。該制劑特別適用于一天一次的滴眼劑。在制備時，可在升高的溫度下加熱聚合物足夠的時間以大幅度降低其分子量。
文檔編號A61K9/00GK1094643SQ9312161
公開日1994年11月9日 申請日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月29日
發(fā)明者萊爾·M·鮑曼, 桑托什·庫馬爾·錢德拉塞卡爾, 拉杰什·帕特爾, 霍維因·沃 申請人:印塞脫·維新股份有限公司