專利名稱：納米級(jí)多烯紫杉醇及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物多烯紫杉醇，具體涉及一種納米級(jí)多烯紫杉醇及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇是一種紫杉烷類化合物，它可由歐洲紅豆杉提取到的非細(xì)胞毒性前體化合物10-脫?；鶟{果赤霉素II經(jīng)半合成得到，1998年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是目前臨床使用最為有效的紫杉烷類抗腫瘤藥物。多烯紫杉醇的作用機(jī)制與紫杉醇類似，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1. 3-12倍，對(duì)乳腺癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等癌癥均有很好的療效。由于多烯紫杉醇水溶性差，目前臨床使用的主要有凍干粉針和水針注射劑，為了達(dá)到臨床注射用濃度的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射劑中多加入了表面活性劑吐溫80與乙醇，實(shí)踐證實(shí)，這種注射劑的毒副作用嚴(yán)重，為助溶而添加的這些輔料正是引起毒副作用的主要因素。另一方面，由于以多烯紫杉醇為代表的抗腫瘤藥物應(yīng)對(duì)的是進(jìn)展迅速的惡性疾病，與普通藥物的使用不同，其需要在人體可承受(MTD)前提下大劑量用藥，而抗腫瘤藥物在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的影響幾乎不可避免，故毒副作用嚴(yán)重、安全性差成為這類藥物的一般特點(diǎn)。如何解決多烯紫杉醇的吸收度差、提高生物利用度，降低藥物毒副作用已成為制藥領(lǐng)域數(shù)十年未攻克的國(guó)際重大難題。近年來(lái)，通過(guò)修飾或?qū)⒍嘞┳仙即及诓煌d體材料中制成不含吐溫80的并能顯著提高多烯紫杉醇溶解度的納米粒的研究已成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。納米粒又稱毫微粒(包括納米球和納米囊)是納米級(jí)的膠態(tài)給藥系統(tǒng)，載藥納米體系應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)能聚集和保持在指定的部位、有適宜的釋藥速率、性質(zhì)穩(wěn)定、用藥方便。理想的納米粒應(yīng)有較高的載藥量及包封率、有適宜的制備條件及提純方法，載體可生物降解、低毒或無(wú)毒性、并有適當(dāng)?shù)牧Ｐ闻c粒徑、較長(zhǎng)的體循環(huán)時(shí)間。目前有關(guān)多烯紫杉醇納米粒的研究報(bào)道雖不少，但都未能從根本上解決多烯紫杉醇的口服生物利用度低的問(wèn)題，口服后，很大一部分納米粒不被吸收而直接排出體外，只有一小部分納米粒被吸收，如果藥物吸收在低水平波動(dòng)，那么其吸收劑量的百分誤差將是顯著的，對(duì)于一個(gè)給定劑量來(lái)說(shuō)，如果微粒的攝取超過(guò)了預(yù)期值，那么毒性將會(huì)產(chǎn)生；而如果吸收的量較少或使藥物濃度低于治療的劑量范圍，導(dǎo)致治療失敗。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)多烯紫杉醇溶解度低、口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的多烯紫杉醇注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體。
進(jìn)一步地，所述多烯紫杉醇與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。由上述納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒可制成藥學(xué)上可接受的口服制劑。進(jìn)一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。由上述納米級(jí)多烯紫 杉醇顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的注射劑或栓劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(I)將多烯紫杉醇溶解于無(wú)水乙醇中；(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待多烯紫杉醇與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化；(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)；(6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒。當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入乙醇溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。進(jìn)一步地，所述多烯紫杉醇的質(zhì)量與所述無(wú)水乙醇的體積之比為I :5 200。進(jìn)一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進(jìn)一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g多烯紫杉醇。進(jìn)一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發(fā)明所使用的二氧化硅氣凝膠優(yōu)選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網(wǎng)絡(luò)的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發(fā)明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級(jí)多烯紫杉醇，與現(xiàn)有的納米級(jí)多烯紫杉醇不同，該納米級(jí)多烯紫杉醇的直徑在IOOnm以下,達(dá)到了材料學(xué)范疇的納米級(jí)別，是真正意義上的納米級(jí)多烯紫杉醇。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因?yàn)檫@些粒子會(huì)表現(xiàn)出一些獨(dú)特的物理性質(zhì)，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學(xué)特性。如受機(jī)體毛細(xì)血管的微循環(huán)以及細(xì)胞屏障所限，能夠進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而被機(jī)體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇在生物利用度方面有了質(zhì)的飛躍。2、本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的載藥量可以達(dá)到90%以上，是現(xiàn)有的脂質(zhì)體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡(jiǎn)單，成本更低廉。3、本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒中，多烯紫杉醇被裝載在二氧化硅氣凝膠無(wú)數(shù)的納米級(jí)空穴中，形成不會(huì)團(tuán)聚的獨(dú)立“納米分散體”，結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，直接破解了微納米藥物研究中因團(tuán)聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學(xué)國(guó)際難題。該納米級(jí)多烯紫杉醇是一種高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、具有“靶向功能”的抗腫瘤藥物，其以“納米分散”的物理新機(jī)制解決了多烯紫杉醇的溶解與吸收難題，使其藥效充分發(fā)揮、口服生物利用度空前提高，實(shí)現(xiàn)了多烯紫杉醇抗腫瘤藥物治療中由全身毒性到向腫瘤部位的靶向聚集，解決了國(guó)際國(guó)內(nèi)經(jīng)過(guò)數(shù)十年的努力但仍未解決的多烯紫杉醇注射劑生物利用率低，毒副作用大、療效差、治療費(fèi)用高的國(guó)際制藥難題。在該納米級(jí)多烯紫杉醇藥物中這種低毒特點(diǎn)來(lái)自兩個(gè)方面一是避免了注射劑型中的有害溶劑吐溫80的使用，使得成藥生物利用度空前提高而毒性大大降低；二是化療中多烯紫杉醇藥物全身作用向腫瘤部位聚集的靶向作用，使全身毒性降低。4、口服抗腫瘤藥物一直被視為制藥領(lǐng)域的最高端技術(shù)，數(shù)十年久攻不克。本發(fā)明提供的納米級(jí)多烯紫杉醇，實(shí)現(xiàn)了以納米攝取為主要吸收方式的全新口服機(jī)理，又以“納米固體分散體”的全新結(jié)構(gòu)使得多烯紫杉醇的溶解度大大增加，得以口服吸收，突破了多烯紫杉醇口服無(wú)法吸收的國(guó)際禁區(qū)，首次在材料層面直接實(shí)現(xiàn)了口服取代注射的生物利用度。由于該口服劑型不需使用助溶劑吐溫80，減少了毒副作用，擴(kuò)大了適用人群。多烯紫杉醇口服劑型取代注射劑型的出現(xiàn)能使人們多年期待的家庭化療真正成為實(shí)現(xiàn)，帶來(lái)抗腫瘤治療藥物的革命性進(jìn)步。而且，在原臨床藥物與原適應(yīng)癥不變或更廣譜的前提下，注射改口服符合用藥潮流，患者順應(yīng)性大大提高，易于被臨床接受?？诜┬屯瑫r(shí)克服了注射劑型制造過(guò)程復(fù)雜、車間設(shè)備和包裝要求高、生產(chǎn)成本高缺陷。5、本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價(jià)、易得、且已經(jīng)在藥物及食品中廣泛應(yīng)用、具有國(guó)家及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊(cè)》中記載的輔料之一，故本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇的安全性是可靠的。下面通過(guò)抗腫瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇的抗腫瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，體重為(18±2)g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司；實(shí)驗(yàn)用泰索帝，英國(guó)AVENTIS Pharma Dagenham生產(chǎn)，(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H200990493);實(shí)驗(yàn)用納米多烯紫杉醇為本發(fā)明實(shí)施例I得到的干粉。2.動(dòng)物模型的建立收集足量的腫瘤細(xì)胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點(diǎn)皮下接種于裸鼠背部。3.實(shí)驗(yàn)分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說(shuō)明書(shū)用法用量、最新《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》相關(guān)文獻(xiàn)與前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設(shè)一個(gè)，為各組參考)，注射多烯紫杉醇組，商品名泰索帝(英國(guó)AVENTIS Pharma Dagenham), 3天給藥一次,腹腔注射；多烯紫杉醇原料藥組，口服灌胃給藥，每天I次；納米多烯紫杉醇組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測(cè)方法給藥后動(dòng)物正常飼養(yǎng)，每天觀察動(dòng)物一般狀態(tài)，記錄動(dòng)物的體重。每周2次測(cè)量腫瘤直徑(游標(biāo)卡尺),計(jì)算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長(zhǎng)徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對(duì)腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當(dāng)天(DayO)測(cè)量所得腫瘤體積，vt為每一次測(cè)量時(shí)的腫瘤體積；用相對(duì)腫瘤體積計(jì)算藥物對(duì)腫瘤體積的抑制率(VIR)
權(quán)利要求
1.一種納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒，其特征在于所述多烯紫杉醇與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒制成的藥學(xué)上可接受的口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒制成的藥學(xué)上可接受的注射劑或栓劑。
6.權(quán)利要求I至5任意一項(xiàng)所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將多烯紫杉醇溶解于無(wú)水乙醇中； (2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待多烯紫杉醇與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)； (6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒。
7.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入乙醇溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其具有未水性。
8.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于所述多烯紫杉醇的質(zhì)量與所述無(wú)水乙醇的體積之比為I :5 200。
9.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g多烯紫杉醇。
10.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級(jí)多烯紫杉醇及其制備方法，涉及抗腫瘤藥物多烯紫杉醇。針對(duì)多烯紫杉醇溶解度低、口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的多烯紫杉醇注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于先將多烯紫杉醇溶解于無(wú)水乙醇中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化，再經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)多烯紫杉醇顆粒。本發(fā)明的納米級(jí)多烯紫杉醇尤其適宜口服。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102973490SQ20121053723
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者張旭旭, 張志安, 武超 申請(qǐng)人:清華大學(xué)深圳研究生院