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氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锏闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時間:2025-04-29專利名稱：氨基甲酰基四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)有關(guān)的疾病的治療劑。
與CRF有關(guān)的疾病在1991年歸納于Owens和Nemeroff綜述(Pharmacol.rev.，43，425-474，1991)中。也就是說，CRF與抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)疾病等有關(guān)。最近有報道指出CRF還與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷有關(guān)(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.744，166-170，1997)，因此CRF受體拮抗劑作為這些疾病的治療劑是有用的。
本發(fā)明的目的在于提供一種作為抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑有效的CRF拮抗劑。
以下，說明本發(fā)明。
本發(fā)明是下式〔1〕表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}。 〔式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， (式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S)，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基。其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， (式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S))，R8表示氫原子或氨基甲?；?。其中，優(yōu)選R1和R2為氫原子的化合物組，其中更優(yōu)選R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基的化合物組。
另外，本發(fā)明是下式〔2〕表示的吡咯并嘧啶衍生物。 (式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔3〕表示的吡咯衍生物。 (式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔4〕表示的4-或5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽。 本發(fā)明式〔1〕中(R2)R1NCO基的取代位置為4位或5位。
另外，本發(fā)明中使用的術(shù)語定義如下。
C1-5烷基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基等。
飽和雜環(huán)基團如果能夠提供下述反應(yīng)式中表示的式(10)的化合物，由于任何飽和雜環(huán)基團均可以合成，沒有特別的限定，是指可以具有氮原子、氧原子、硫原子作為成環(huán)原子的5～8元飽和雜環(huán)基團。這些基團例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基等。
鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-5烷氧基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。
C1-5烷硫基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基等。
C1-5烷基氨基是指被1個或2個直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、異丙基氨基等。
C1-5烷氧基羰基甲基是指被直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷氧基取代的羰基甲基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、異戊氧基羰基甲基等。
式CH2CONR11(R12)表示的基團例如氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、N-乙基氨基甲?；谆?、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?、N，N-二丙基氨基甲酰基甲基、N-異丙基氨基甲?；谆?、吡咯烷基羰基甲基、哌啶子基羰基甲基、嗎啉代基羰基甲基、哌嗪基羰基甲基等。
另外，本發(fā)明中的可藥用鹽例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽。
式〔1〕、〔2〕、〔3〕和〔4〕的化合物可以按照下述制備。(以下的反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1-Y2、X1、X2、X3、X4和X5與上述定義相同，R9和R10相同或不同，表示C1-5烷基或苯甲基，R13表示C1-5烷基，Boc表示叔丁氧基羰基，X6表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。) 本發(fā)明化合物氨基甲?；臍溥拎ぱ苌?3)通過在堿存在或不存在的條件下，使4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(1)與化合物(2)在惰性溶劑中反應(yīng)得到。
其中，堿例如是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物，溴化甲基鎂等格氏試劑。惰性溶劑例如是甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，乙腈、水或選自這些溶劑的混合溶劑等。 4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)可以通過下述一系列的操作得到。通過N-甲基-4-烷氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶(5)的甲基變換以及接著的水解合成1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(7)，對其進行N-保護、酰胺化、脫N-Boc這一系列的操作。
其中，甲基的變換表示用烷氧基羰基取代N-甲基，例如在二異丙基乙胺等有機堿或碳酸鉀等無機堿存在或不存在的條件下，與氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯等鹵甲酸酯類在苯、甲苯、氯仿等惰性溶劑中反應(yīng)。水解表示化合物(6)的N-取代基的除去以及酯基的水解，例如在氫溴酸等酸性條件下或氫氧化鋇等堿性條件下反應(yīng)。N-保護是指用叔丁氧基羰基(Boc)保護化合物(7)的NH基，例如按照使用(Boc)2O等的常規(guī)方法可以進行N-Boc化。酰胺化表示例如經(jīng)由酰氯或酰溴等酰鹵的酰胺化，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等鹵甲酸酯類經(jīng)由混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等縮合劑的一般酰胺化。脫N-Boc表示一般的除去Boc基團的反應(yīng)，在例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、水等惰性溶劑中，使例如三氟醋酸、氯化氫或甲酸等反應(yīng)。酯的水解、N-保護和脫N-Boc可以采用PROTE CTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著中記載的方法。 5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(12)可以由通過N-Boc-4-哌啶酮(13)與碳酸二烷基酯的縮合反應(yīng)、還原、羥基的脫離以及水解衍生出的N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸(18)，與上述由N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(9)合成4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)的方法同樣得到。
其中，與碳酸二烷基酯的縮合表示在例如氫化鈉、氫化鉀等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物等堿的存在下，在例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類等惰性溶劑中，與例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等碳酸二烷基酯類反應(yīng)。還原表示一般的由酮到醇的還原，例如采用硼氫化鈉等無機還原劑的還原，或使用鈀/碳、氧化鉑等進行加氫的還原等。羥基的脫離表示將化合物(16)的羥基變換成離去基團的反應(yīng)，在采用例如亞硫酰氯、三苯基膦-四溴化碳等的鹵化，采用例如乙酰氯等的?；虿捎美缂谆酋Ｂ取⒈交酋Ｂ?、甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐等的磺酰化之后，通過例如1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯或吡啶等的堿處理進行離去反應(yīng)。水解表示通常的酯的水解，例如使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿，在例如醇、水等惰性溶劑中反應(yīng)。酯的水解可以采用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE andPETER G.M.WU TS著中記載的方法。 本發(fā)明化合物吡咯衍生物(23)可以通過使苯胺衍生物(19)與化合物(20)，在例如對甲苯磺酸、氯化氫或氯化鋅等有機酸、無機酸或路易斯酸的存在下，在例如甲苯等烴類溶劑中，在共沸脫水條件下反應(yīng)，向該反應(yīng)混合物中加入丙二腈(21)，在共沸脫水條件下，或加熱至150～250℃蒸餾除去溶劑的同時進行反應(yīng)得到。另外，吡咯衍生物(23)也可以通過使苯胺衍生物(19)與亞乙基丙二腈衍生物(22)在惰性溶劑中或無溶劑的條件下，在堿存在或不存在的條件下，在室溫至250℃的溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)得到。其中惰性溶劑例如是乙醇、異丙醇等醇類，甲苯、苯等烴類，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，堿例如是氫氧化鈉、碳酸鉀等無機堿，吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺等有機堿。
另外，吡咯衍生物(23)與醋酸酐等酸酐等在醋酸等惰性溶劑中，在冰冷條件下～150℃的溫度下反應(yīng)后，用磷酸等無機酸在冰冷條件下～150℃的溫度下處理，可以得到本發(fā)明化合物吡咯并嘧啶衍生物(24)。
而且，吡咯并嘧啶衍生物(24)與氧氯化磷等鹵化劑在室溫至150℃的溫度下反應(yīng)，可以衍生得到本發(fā)明化合物——衍生物(25)。
本發(fā)明的化合物作為與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有用的。為了實現(xiàn)這一目的，本發(fā)明的化合物可以添加常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等，按照常用的制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。
本發(fā)明的化合物對于成人患者，可以給藥0.1～500mg/日，1日1次或分數(shù)次口服或非口服給藥。這種給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀適當增減。
發(fā)明的最佳實施方式以下，結(jié)合實施例和試驗例，具體說明本發(fā)明。
2)在1-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯104.4g中加入47％氫溴酸1500g，加熱回流100小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽。將得到的粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽溶解于二氧六環(huán)0.481和2M氫氧化鈉水溶液0.481的混合溶液中，加入二碳酸叔丁酯105.2g，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，注入1M的硫酸氫鉀水溶液1.41，過濾收集析出的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸的晶體100.5g。
3)將1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸20.0g溶解于氯仿400ml和二甲基甲酰胺100ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物14.2g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽17.7g，在室溫下攪拌40分鐘。用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液5.6ml，攪拌6小時。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘渣，得到1-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶5.1g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶3.7g溶解于氯仿20ml，加入三氟醋酸13ml，室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽4.1g的晶體。
將粗4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.243-245℃將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.104-106℃5)將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.25g和4-氯-2，5-二甲基-7-(異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.35g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流7.5小時后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘渣，在醋酸乙酯-乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2，5-二甲基-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.17g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-哌啶酮6.1g溶解于乙醇60ml中，加入氧化鉑100mg，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌2小時。用硅藻土過濾除去氧化鉑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶溶解于氯仿100ml，加入三乙胺11.4g和4-二甲氨基吡啶0.55g后，在冰冷條件下滴加甲磺酰氯6.2g，室溫下攪拌5.5小時。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯溶解于苯50ml，加入1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯3.4g，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～6∶1)精制殘渣，得到油狀1-叔丁氧基羰基-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶5.3g。
3)將N-Boc-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶2.5g溶解于乙醇5ml，加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，室溫下攪拌4小時后，在反應(yīng)溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液，將溶液調(diào)節(jié)為酸性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸的晶體。將這里得到的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸溶解于氯仿15ml和二甲基甲酰胺2ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物1.6g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽2.0g，室溫下攪拌30分鐘后，用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液0.64ml，攪拌1小時。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘渣，得到1-叔丁氧基羰基-5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶1.4g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶1.1g溶解于氯仿4.0ml，加入三氟醋酸4.0ml，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到無定形的粗5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽1.4g。
將粗5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.270-272℃
將5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉中，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型的5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.122-124℃5)將5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.27g和4-氯-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.36g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流8.5小時后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘渣，在醋酸乙酯-乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.12g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酸乙酯0.83g溶解于甲醇3ml和水1ml的混合溶液后，加入氫氧化鈉80mg，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中注入水，用氯仿萃取反應(yīng)混合物后，用無水硫酸鈉干燥萃取液。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝8∶1)精制殘渣，得到油狀的2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g。
3)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g溶解于四氫呋喃4ml，冷卻至-15℃后，加入N-甲基嗎啉0.14g和氯甲酸異丁酯0.19g，攪拌5分鐘后，加入28％氨水溶液0.085ml，升高至室溫后攪拌過夜，注入水。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝50∶1)精制殘渣，得到油狀的2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.41g。
4)將5-氨基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽0.16g、2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.40g和二異丙基乙胺0.38g溶解于乙醇4ml，加入水數(shù)滴后，加熱回流17小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝7∶1)精制殘渣后，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到2-〔6-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.22g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。表1*1 Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)01 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 211-213(AcOEt-Et2O)02 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 224-226(己烷-AcOEt)03 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 212-213(己烷-AcOEt)04 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 147-149(Et2O)05 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 130-132(Et2O)06*225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 189-192(AcOEt)07 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-1-Pr H 194-195(AcOEt-Et2O)08 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 145-147(己烷-AcOEt)09 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 208-209(己烷-AcOEt)10 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-i-Pr H 212-214(Et2O)11 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 190-192(己烷-AcOEt)12 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 183-184(己烷-AcOEt)13 14-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 157-159(己烷-AcOEt)14 25-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 180-181(己烷-AcOEt)15 14-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 231-232 (己烷-AcOEt)16 25-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 189-190(己烷-AcOEt)17 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 202-204(Et2O)18 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 283-285(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)19 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 300-302(Et2O)20 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 253-255(Et2O)21 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 205-207(Et2O)22 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 257-259(Et2O)23 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 146-148(己烷-AcOEt)24 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-pr H 211-213(己烷-AcOEt)25 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 224-226(己烷-AcOEt)26 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 179-181(Et2O)27 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 210-211(Et2O)28 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 220-221(Et2O)29 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 209-211(己烷-AcOEt)30 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 173-175(己烷-AcOEt)31 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 244-246(己烷-AcOEt)32 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 124-126(Et2O)33 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 186-187(Et2O)34 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 207-209(Et2O)35 34-H2NCO (H2NOCCH2)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 249-251(AcOEt)36 14-H2NCO N＝C(H)Me 2-SMe 4-i-Pr H 145-147(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)3714-H2NCON＝C(CONH2) Me2-SMe 4-i-Pr H 232-234(己烷-AcOEt)3814-H2NCON＝N Me2-SMe 4-i-Pr H 198-199(AcOEt-Et2O)3914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Cl 152-154(Et2O)4014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Me 158-160(Et2O)4114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Me 157-159(Et2O)4214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br 6-Me 166-168(Et2O)4314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl 6-Cl 226-228(Et2O)4414-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Br 153-155(Et2O)4514-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe6-OMe 143-145(Et2O)4614-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Cl 146-148(己烷-AcOEt)4714-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-H245-247(己烷-AcOEt)4814-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-H227-229(Et2O)4914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Cl 6-H224-226(Et2O)5014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-iPr6-Br 156-158(己烷-AcOEt)5114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-SMe 161-163(己烷-AcOEt)5214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-F145-147(己烷-AcOEt)5314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 229-231(己烷-AcOEt)5414-MeHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 無定形*3表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)5514-PrHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF26-Br無定形*45614-PhHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*55714-Me2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*65814-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*75914-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*86014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-OMe 6-Me217-219(IPE)6114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Me141-143(IPE)6214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-CF26-Cl150-152(IPE)6314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-OMe 176-178(Et2O)6425-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Cl150-152(Et2O)6525-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Me143-145(Et2O)6625-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Me144-146(Et2O)6725-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br6-Me138-140(Et2O)6825-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Cl148-150(Et2O)6925-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Br150-152(Et2O)7025-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe 6-OMe 145-147(Et2O)7125-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Cl148-150(己烷-AcOEt)7225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-H 194-196(己烷-AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)73 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Br6-H165-167(Et2O)74 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Cl6-H187-189(Et2O)75 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-iPr 6-Br 264-266(己烷-AcOEt)76 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-SMe 214-216(己烷-AcOEt)77 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-F142-144(己烷-AcOEt)78 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 215-217(己烷-AcOEt)79 25-MeHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF26-Br 無定形*980 25-PrHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1081 25-PhHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1182 25-Me2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1283 25-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1384 25-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1485 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Me4-OMe 6-Me 無定形*1586 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Cl6-Me 無定形*1687 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-Cl 216-218(Et2O)88 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-OMe 230-232(Et2O)89 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 218-220(AcOEt)90 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 204-206(AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)9114-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 248-250(AcOEt)9214-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 235-237(Et2O)9325-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 282-284(AcOEt)9425-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 255-257(AcOEt/MeOH)9525-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 287-289(AcOEt)9625-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 253-255(AcOEt)9714-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H242-243(AcOEt)9814-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H299-301(AcOEt)9914-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H232-234(AcOEt)100 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H239-240(AcOEt)101 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H242-244(AcOEt)102 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H233-235(AcOEt)103 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 221-223(AcOEt)104 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 251-253(Et2O)105 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H230-231(Et2O)106 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 220-222(AcOEt)107 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 257-259(Et2O)108 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 180-182(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)109 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-Cl 229-230(Et2O)110 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H239-241(Et2O)111 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF26-H240-242(Et2O)112 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-H237-239(Et2O)113 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H250-252(Et2O)114 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H255-257(Et2O)115 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 232-234(AcOEt)116 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 168-170(AcOEt)117 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H183-185(Et2O)118 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 260-262(AcOEt)119 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 233-235(Et2O)120 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 241-243(Et2O)121 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Cl 284-285(Et2O)122 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H227-228(Et2O)123 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF36-H200-202(Et2O)124 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-H193-195(Et2O)125 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H223-225(Et2O)126 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H197-199(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R3X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)127 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3142-144(IPE)128 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF36-Br 212-214(IPE)129 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF3229-231(AcOEt)130 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF36-Br 233-235(AcOEt)131 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3128-130(IPE)132 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF26-Br 231-233(IPE)133 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF2221-223(AcOEt)134 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF26-Br 254-256(AcOEt)*1(表1中的標記)Com.No.＝化合物序號.Exp.No.＝合成時采用的實施例序號.IPE＝異丙基醚*2HCl鹽*3NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.72(2H，m)，2.91(3H，d，J＝6.0Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，4.13-4.26(2H，m)，5.70-5.
88(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*4NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.64(2H，m)，2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.73(2H，m)，3.32(2H，dd，J＝13.6，6.6Hz)，3.71(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12-4.27(2H，m)，5.70-5.83(1H，m)，.6.60-6.72(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*5NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.06(3H，s)，2.43(3H，s)，2.51(3H，s)，2.68-2.87(2H，m).3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.35(2H，m)，6.72-6.88(1H，m)，7.06-7.63(5H，m)，7.40-7.58(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*6NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52-2.70(2H，m)，2.90-3.19(6H，m)，3.74(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06-4.20(2H，m)，5.91-6.02(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*7NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.80-2.00(4H，m)，2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.58-2.73(2H，m)，3.43-3.62(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，4.09-4.20(2H，m)，6.07-6.17(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*8NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48(3H，s)，2.52-2.67(2H，m)，3.53-3.80(10H，m)，4.06-4.20(2H，m)，5.92-6.02(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)+*9NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.78-5.
92(1H，m)，6.60-6.70(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*10NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.4 2-2.60(2H，m)，3.31(2H，dd，J＝13.9，6.5Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.72-5.87(1H，m)，6.58-6.68(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*11NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.43(3H，s)，2.50(3H，s)，2.54-2.67(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，4.36-4.47(2H，m)，6.72-6.81(1H，m)，7.08-7.19(1H，m)，7.28-7.40(2H，m)，7.46-7.60(3H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*12NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，2.28-2.52(2H，m)，2.83-3.20(6H，m)，3.72(2H，t，J＝5.7Hz)，4.18-4.32(2H，m)，5.92-6.07(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*13NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.75-2.02(4H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，
s)，2.35-2.55(2H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，4.23-4.33(2H，m)，6.10-6.20(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*14NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.46(3H，s)，2.31-2.50(2H，m)，3.69(8H，s)，3.62-3.77(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.96-6.07(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)**15NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.83(6H，s)，1.95(3H，s)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，4.25-4.32(2H，m)，5.63(2H，br s)，6.70(2H，s)，6.71-6.83(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；420(M+H)+*16NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.00(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.53-3.78(2H，m)，4.24-4.33(2H，m)，5.56(2H，br s)，6.72-6.82(1H，m)，7.26(1H，m)，7.42(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；444(M+H)+實施例42-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈的合成將4-氨基-3，5-二溴三氟甲苯5.5g、乙偶姻1.9g以及甲苯磺酸34mg溶解于甲苯15ml中，共沸脫水的同時加熱回流2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入丙二腈1.42g，在180℃下濃縮的同時加熱4小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，放置后結(jié)晶，得到2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈1.2g。
m.p.158-161℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.205-207℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.214-216℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈m.p.206-208℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.186-189℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.136-138℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氟苯基)吡咯-3-甲腈m.p.155-157℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈
NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.72(3H，s)，2.07(3H，s)，3.64(2H，br s)，3.82(3H，s)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Neg)m/z；396(M-H)-，398(M+2-H)-，400(M+4-H)-2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.75(3H，s)，2.06(3H，s)，3.33(2H，br s)，7.56-7.63(1H，m)，7.83-7.91(1H，m)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.79(3H，s)，2.19(3H，s)，3.65(2H，br s)，7.61(2H，s)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.74(3H，s)，2.08(3H，s)，3.55(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+Na)+，460(M+2+Na)+，462(M+4+Na)+
4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基)吡咯-3-甲腈1.2g和醋酸酐0.82g溶解于醋酸3ml，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸3ml，在130℃下加熱0.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，放置后結(jié)晶，得到2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.99(3H，s)，2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，7.96(2H，d，J＝0.7Hz)，11.56(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；-476(M-H)-，478(M+2-H)-，480(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，11.80(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；442(M-H)-，444(M+2-H)-，446(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；422(M-H)-，424(M+2-H)-，426(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.20(2H，s)，11.84(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；486(M-H)-，488(M+2-H)-，490(M+4-H)-，492(M+6-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，1.98(3H，s)，2.45(6H，s)，2.95(1H，sept，J＝7.0Hz)，7.54(2H，s)，12.18(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；450(M-H)-，452(M+2-H)-，454(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.42(3H，s)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；454(M-H)-，456(M+2-H)-，458(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.94(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝3.5，1.9Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；426(M-H)-，428(M+2-H)-，430(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85(3H，s)，2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，3.76(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，11.72(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；438(M-H)-，440(M+2-H)-，442(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.92(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，7.95-8.02(1H，m)，8.23-8.30(1H，m)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，8.06(2H，s)，11.85(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2)向2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g中加入氧氯化磷1.3ml，在100℃下加熱0.5小時，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后結(jié)晶，得到4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.66g。
m.p.202-204℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.173-175℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.216-218℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.206-208℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.215-217℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.249-251℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.170-172℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.02(3H，s)，2.41(3H，s)，3.75(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+H)+，460(M+2+H)+，462(M+4+H)+4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.148-150℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.141-143℃
m.p.197-199℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4-甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.208-210℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈
m.p.127-130℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.122-125℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.178-180℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.169-171℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.158-160℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.16(3H，d，J＝1.1Hz)，3.76(2H，br s)，5.87(1H，d，J＝1.1Hz)，7.58(2H， d，J＝0.8Hz)ESIMS(Neg)m/z；436(M-H)-，438(M+2-H)-，440(M+4-H)-2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H，s).3.66(2H，br s)，5.87(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；444(M+Na)+，446(M+2+Na)+，448(M+4+Na)+
4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈1.9g和醋酸酐1.48g溶解于醋酸5ml中，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸8ml，在130℃下加熱0.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，放置后用乙酸乙酯洗滌析出的晶體，得到2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.1g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，6.80(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，11.91(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；428(M-H)-，430(M+2-H)-，432(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；1.96(3H，s)，2.21(3H，s)，2.32(3H，d，J＝1.1Hz)，6.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；408(M-H)-，410(M+2-H)-，412(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.23(3H，s)，2.31(3H，J＝1.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.1Hz)，8.16(2H，s)，11.90(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；472(M-H)-，474(M+2-H)-，476(M+4-H)-，478(M+6-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.21(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，2.41(3H，s)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.1Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；440(M-H)-，442(M+2-H)-，444(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.33(3H，d，J＝1.2Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，8.31(2H，d，J＝0.6Hz)，11.94(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；462(M-H)-，464(M+2-H)-，466(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(3H，s)，2.29(3H，d，J＝1.1Hz)，3.74(3H，s)，6.66(1H，d，J＝1.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；424(M-H)-，426(M+2-H)-，428(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，6.48(1H，s)，7.51-7.58(1H，m)，7.82-7.87(1H，m)，10.64(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，6.47(1H，s)，7.57(2H，s)，10.62(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2)向2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.0g中加入氧氯化磷3.2ml，在100℃下加熱0.5小時，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后用己烷-乙醚洗滌析出的晶體，得到4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.76g。
m.p.157-159℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.162-164℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.203-205℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.175-177℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.153-155℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.159-161℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.157-159℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.54(3H，d，J＝1.1Hz)，2.68(3H，s)，6.82(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60(2H，d，J＝0.9Hz)ESIMS(Pos)m/z；498(M+H)+，500(M+2+H)+，502(M+4+H)+，504(M+6+H)+試驗例〔CRF受體結(jié)合實驗〕使用大鼠前額皮質(zhì)膜作為受體標準品。
使用125I-CRF作為125I標識配體。
使用125I標識配體的結(jié)合反應(yīng)按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987年)記載的下述方法進行。
受體膜標準品的制備將大鼠前額皮質(zhì)用含有10mM MgCl2和2mMEDTA的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7.0)勻化，以48000×g離心分離，將沉渣用Tris鹽酸緩沖液洗滌1次。將沉渣懸濁于含有10mMMgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白以及100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH0.7)中，制成膜標準品。
CRF受體結(jié)合實驗使膜標準品(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)以及被測藥物在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，用0.3％聚乙烯亞胺處理后的玻璃濾器(GF/C)抽濾。將玻璃濾器用含有0.01％TritonX-100的磷酸緩沖化生理鹽水洗滌3次。洗滌后，用γ計數(shù)器測定濾紙的放射能。
以1μM CRF存在下進行反應(yīng)時的結(jié)合量作為125I-CRF的非特應(yīng)性結(jié)合，以總結(jié)合和非特應(yīng)性結(jié)合的差作為特異結(jié)合。使一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和濃度改變的被測藥物在上述條件下反應(yīng)，得到抑制曲線，由該抑制曲線求出抑制125I-CRF結(jié)合50％的被測藥物濃度(IC50)。
結(jié)果，顯示100nM以下的IC50值的代表性化合物是表1中下述Com.No.的化合物。
Com.No.01，02，07，12，39，44，46，47，51，53，61，63，66，69，72，78，79，87，88，89，93，97，104，107，116，118工業(yè)實用性按照本發(fā)明，可以提供對CRF受體顯示高親和性的化合物。這些化合物對于與CRF有關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等是有效的。
權(quán)利要求
1.下式表示的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽， 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， 式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基，其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， 式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R8表示氫原子或氨基甲?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}，其中飽和雜環(huán)基團是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
3.如權(quán)利要求1所述的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2為氫原子。
4.如權(quán)利要求3所述的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}，其中R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基。
5.下式表示的吡咯并嘧啶衍生物， 式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.下式表示的吡咯衍生物， 式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.下式表示的4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽，
全文摘要
提供下式表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名},及其制備中間體。[式中,R
文檔編號A61P1/00GK1350536SQ00807454
公開日2002年5月22日 申請日期2000年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月11日
發(fā)明者中里篤郎, 大久保武利, 熊谷利仁, 富澤一雪 申請人:大正制藥株式會社
產(chǎn)品知識
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專利名稱：氨基甲酰基四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)有關(guān)的疾病的治療劑。
與CRF有關(guān)的疾病在1991年歸納于Owens和Nemeroff綜述(Pharmacol.rev.，43，425-474，1991)中。也就是說，CRF與抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、炎癥、免疫相關(guān)疾病等有關(guān)。最近有報道指出CRF還與癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷有關(guān)(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；Brain Res.744，166-170，1997)，因此CRF受體拮抗劑作為這些疾病的治療劑是有用的。
本發(fā)明的目的在于提供一種作為抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑有效的CRF拮抗劑。
以下，說明本發(fā)明。
本發(fā)明是下式〔1〕表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}。 〔式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， (式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S)，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基。其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， (式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S))，R8表示氫原子或氨基甲?；?。其中，優(yōu)選R1和R2為氫原子的化合物組，其中更優(yōu)選R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基的化合物組。
另外，本發(fā)明是下式〔2〕表示的吡咯并嘧啶衍生物。 (式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔3〕表示的吡咯衍生物。 (式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。)另外，本發(fā)明是下式〔4〕表示的4-或5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽。 本發(fā)明式〔1〕中(R2)R1NCO基的取代位置為4位或5位。
另外，本發(fā)明中使用的術(shù)語定義如下。
C1-5烷基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基等。
飽和雜環(huán)基團如果能夠提供下述反應(yīng)式中表示的式(10)的化合物，由于任何飽和雜環(huán)基團均可以合成，沒有特別的限定，是指可以具有氮原子、氧原子、硫原子作為成環(huán)原子的5～8元飽和雜環(huán)基團。這些基團例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基等。
鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-5烷氧基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。
C1-5烷硫基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基等。
C1-5烷基氨基是指被1個或2個直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、異丙基氨基等。
C1-5烷氧基羰基甲基是指被直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5個的烷氧基取代的羰基甲基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、異戊氧基羰基甲基等。
式CH2CONR11(R12)表示的基團例如氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、N-乙基氨基甲?；谆?、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?、N，N-二丙基氨基甲酰基甲基、N-異丙基氨基甲?；谆?、吡咯烷基羰基甲基、哌啶子基羰基甲基、嗎啉代基羰基甲基、哌嗪基羰基甲基等。
另外，本發(fā)明中的可藥用鹽例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽。
式〔1〕、〔2〕、〔3〕和〔4〕的化合物可以按照下述制備。(以下的反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1-Y2、X1、X2、X3、X4和X5與上述定義相同，R9和R10相同或不同，表示C1-5烷基或苯甲基，R13表示C1-5烷基，Boc表示叔丁氧基羰基，X6表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。) 本發(fā)明化合物氨基甲?；臍溥拎ぱ苌?3)通過在堿存在或不存在的條件下，使4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(1)與化合物(2)在惰性溶劑中反應(yīng)得到。
其中，堿例如是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物，溴化甲基鎂等格氏試劑。惰性溶劑例如是甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類，乙腈、水或選自這些溶劑的混合溶劑等。 4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)可以通過下述一系列的操作得到。通過N-甲基-4-烷氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶(5)的甲基變換以及接著的水解合成1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(7)，對其進行N-保護、酰胺化、脫N-Boc這一系列的操作。
其中，甲基的變換表示用烷氧基羰基取代N-甲基，例如在二異丙基乙胺等有機堿或碳酸鉀等無機堿存在或不存在的條件下，與氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯等鹵甲酸酯類在苯、甲苯、氯仿等惰性溶劑中反應(yīng)。水解表示化合物(6)的N-取代基的除去以及酯基的水解，例如在氫溴酸等酸性條件下或氫氧化鋇等堿性條件下反應(yīng)。N-保護是指用叔丁氧基羰基(Boc)保護化合物(7)的NH基，例如按照使用(Boc)2O等的常規(guī)方法可以進行N-Boc化。酰胺化表示例如經(jīng)由酰氯或酰溴等酰鹵的酰胺化，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等鹵甲酸酯類經(jīng)由混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等縮合劑的一般酰胺化。脫N-Boc表示一般的除去Boc基團的反應(yīng)，在例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、水等惰性溶劑中，使例如三氟醋酸、氯化氫或甲酸等反應(yīng)。酯的水解、N-保護和脫N-Boc可以采用PROTE CTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著中記載的方法。 5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(12)可以由通過N-Boc-4-哌啶酮(13)與碳酸二烷基酯的縮合反應(yīng)、還原、羥基的脫離以及水解衍生出的N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸(18)，與上述由N-Boc-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(9)合成4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶衍生物(4)的方法同樣得到。
其中，與碳酸二烷基酯的縮合表示在例如氫化鈉、氫化鉀等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇化物，氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰等金屬氨基化物等堿的存在下，在例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯等烴類，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類等惰性溶劑中，與例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等碳酸二烷基酯類反應(yīng)。還原表示一般的由酮到醇的還原，例如采用硼氫化鈉等無機還原劑的還原，或使用鈀/碳、氧化鉑等進行加氫的還原等。羥基的脫離表示將化合物(16)的羥基變換成離去基團的反應(yīng)，在采用例如亞硫酰氯、三苯基膦-四溴化碳等的鹵化，采用例如乙酰氯等的?；虿捎美缂谆酋Ｂ取⒈交酋Ｂ?、甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐等的磺酰化之后，通過例如1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯或吡啶等的堿處理進行離去反應(yīng)。水解表示通常的酯的水解，例如使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿，在例如醇、水等惰性溶劑中反應(yīng)。酯的水解可以采用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE andPETER G.M.WU TS著中記載的方法。 本發(fā)明化合物吡咯衍生物(23)可以通過使苯胺衍生物(19)與化合物(20)，在例如對甲苯磺酸、氯化氫或氯化鋅等有機酸、無機酸或路易斯酸的存在下，在例如甲苯等烴類溶劑中，在共沸脫水條件下反應(yīng)，向該反應(yīng)混合物中加入丙二腈(21)，在共沸脫水條件下，或加熱至150～250℃蒸餾除去溶劑的同時進行反應(yīng)得到。另外，吡咯衍生物(23)也可以通過使苯胺衍生物(19)與亞乙基丙二腈衍生物(22)在惰性溶劑中或無溶劑的條件下，在堿存在或不存在的條件下，在室溫至250℃的溫度范圍內(nèi)進行反應(yīng)得到。其中惰性溶劑例如是乙醇、異丙醇等醇類，甲苯、苯等烴類，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，堿例如是氫氧化鈉、碳酸鉀等無機堿，吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺等有機堿。
另外，吡咯衍生物(23)與醋酸酐等酸酐等在醋酸等惰性溶劑中，在冰冷條件下～150℃的溫度下反應(yīng)后，用磷酸等無機酸在冰冷條件下～150℃的溫度下處理，可以得到本發(fā)明化合物吡咯并嘧啶衍生物(24)。
而且，吡咯并嘧啶衍生物(24)與氧氯化磷等鹵化劑在室溫至150℃的溫度下反應(yīng)，可以衍生得到本發(fā)明化合物——衍生物(25)。
本發(fā)明的化合物作為與CRF有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有用的。為了實現(xiàn)這一目的，本發(fā)明的化合物可以添加常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等，按照常用的制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。
本發(fā)明的化合物對于成人患者，可以給藥0.1～500mg/日，1日1次或分數(shù)次口服或非口服給藥。這種給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀適當增減。
發(fā)明的最佳實施方式以下，結(jié)合實施例和試驗例，具體說明本發(fā)明。
2)在1-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯104.4g中加入47％氫溴酸1500g，加熱回流100小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽。將得到的粗1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸氫溴酸鹽溶解于二氧六環(huán)0.481和2M氫氧化鈉水溶液0.481的混合溶液中，加入二碳酸叔丁酯105.2g，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，注入1M的硫酸氫鉀水溶液1.41，過濾收集析出的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸的晶體100.5g。
3)將1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸20.0g溶解于氯仿400ml和二甲基甲酰胺100ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物14.2g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽17.7g，在室溫下攪拌40分鐘。用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液5.6ml，攪拌6小時。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘渣，得到1-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶5.1g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶3.7g溶解于氯仿20ml，加入三氟醋酸13ml，室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到粗4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽4.1g的晶體。
將粗4-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.243-245℃將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.104-106℃5)將4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.25g和4-氯-2，5-二甲基-7-(異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.35g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流7.5小時后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘渣，在醋酸乙酯-乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2，5-二甲基-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.17g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-哌啶酮6.1g溶解于乙醇60ml中，加入氧化鉑100mg，在氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌2小時。用硅藻土過濾除去氧化鉑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羥基哌啶溶解于氯仿100ml，加入三乙胺11.4g和4-二甲氨基吡啶0.55g后，在冰冷條件下滴加甲磺酰氯6.2g，室溫下攪拌5.5小時。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯。將這里得到的粗1-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯溶解于苯50ml，加入1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯3.4g，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～6∶1)精制殘渣，得到油狀1-叔丁氧基羰基-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶5.3g。
3)將N-Boc-5-乙氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶2.5g溶解于乙醇5ml，加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，室溫下攪拌4小時后，在反應(yīng)溶液中加入5％硫酸氫鉀水溶液，將溶液調(diào)節(jié)為酸性。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸的晶體。將這里得到的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-5-甲酸溶解于氯仿15ml和二甲基甲酰胺2ml的混合溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物1.6g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽2.0g，室溫下攪拌30分鐘后，用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入28％氨水溶液0.64ml，攪拌1小時。將反應(yīng)溶液升高至室溫后，減壓濃縮，注入5％硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶2)精制殘渣，得到1-叔丁氧基羰基-5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶1.4g的晶體。
4)將1-叔丁氧基羰基-5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶1.1g溶解于氯仿4.0ml，加入三氟醋酸4.0ml，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到無定形的粗5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽1.4g。
將粗5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽溶解于乙酸乙酯，通入氯化氫后，減壓濃縮，得到5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的晶體。
m.p.270-272℃
將5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽溶解于飽和碳酸氫鈉中，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到游離型的5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶的晶體。
m.p.122-124℃5)將5-氨基甲酰基-1，2，3，6-四氫吡啶三氟醋酸鹽0.27g和4-氯-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.36g溶解于乙醇4ml中，加入二異丙基乙胺0.39g，加熱回流8.5小時后，向反應(yīng)溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝60∶1)精制殘渣，在醋酸乙酯-乙醚混合溶劑中結(jié)晶，得到4-(5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-7-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.12g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。
2)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酸乙酯0.83g溶解于甲醇3ml和水1ml的混合溶液后，加入氫氧化鈉80mg，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中注入水，用氯仿萃取反應(yīng)混合物后，用無水硫酸鈉干燥萃取液。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝8∶1)精制殘渣，得到油狀的2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g。
3)將2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕醋酸0.47g溶解于四氫呋喃4ml，冷卻至-15℃后，加入N-甲基嗎啉0.14g和氯甲酸異丁酯0.19g，攪拌5分鐘后，加入28％氨水溶液0.085ml，升高至室溫后攪拌過夜，注入水。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝50∶1)精制殘渣，得到油狀的2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.41g。
4)將5-氨基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽0.16g、2-〔6-氯-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.40g和二異丙基乙胺0.38g溶解于乙醇4ml，加入水數(shù)滴后，加熱回流17小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶氯仿-甲醇＝7∶1)精制殘渣后，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到2-〔6-(4-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-甲基-8-氧代-9-(4-異丙基-2-甲硫基苯基)-8，9-二氫嘌呤-7-基〕乙酰胺0.22g。
本化合物以及同樣得到的化合物的結(jié)構(gòu)與物理參數(shù)記載于表1中。表1*1 Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)01 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 211-213(AcOEt-Et2O)02 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 224-226(己烷-AcOEt)03 14-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 212-213(己烷-AcOEt)04 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-SMe 4-i-Pr H 147-149(Et2O)05 25-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Br4-i-Pr H 130-132(Et2O)06*225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me 2-Me4-Me6-Me 189-192(AcOEt)07 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-1-Pr H 194-195(AcOEt-Et2O)08 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 145-147(己烷-AcOEt)09 14-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 208-209(己烷-AcOEt)10 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-SMe 4-i-Pr H 212-214(Et2O)11 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Br4-i-Pr H 190-192(己烷-AcOEt)12 25-H2NCO (Me)C＝C(H) Me 2-Me4-Me6-Me 183-184(己烷-AcOEt)13 14-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 157-159(己烷-AcOEt)14 25-H2NCO (Et)C＝C(Et)Me 2-Me4-Me6-Me 180-181(己烷-AcOEt)15 14-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 231-232 (己烷-AcOEt)16 25-H2NCO (Et)C＝NMe 2-Cl4-Cl6-Cl 189-190(己烷-AcOEt)17 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 202-204(Et2O)18 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 283-285(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)19 14-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 300-302(Et2O)20 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 253-255(Et2O)21 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 205-207(Et2O)22 25-H2NCO (H)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 257-259(Et2O)23 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 146-148(己烷-AcOEt)24 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-pr H 211-213(己烷-AcOEt)25 34-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 224-226(己烷-AcOEt)26 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 179-181(Et2O)27 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 210-211(Et2O)28 35-H2NCO (Me)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 220-221(Et2O)29 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 209-211(己烷-AcOEt)30 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 173-175(己烷-AcOEt)31 34-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 244-246(己烷-AcOEt)32 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-pr H 124-126(Et2O)33 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Br4-i-Pr H 186-187(Et2O)34 35-H2NCO (Et)N-C(O) Me 2-Me4-Me 4-Me 207-209(Et2O)35 34-H2NCO (H2NOCCH2)N-C(O) Me 2-SMe 4-i-Pr H 249-251(AcOEt)36 14-H2NCO N＝C(H)Me 2-SMe 4-i-Pr H 145-147(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)3714-H2NCON＝C(CONH2) Me2-SMe 4-i-Pr H 232-234(己烷-AcOEt)3814-H2NCON＝N Me2-SMe 4-i-Pr H 198-199(AcOEt-Et2O)3914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Cl 152-154(Et2O)4014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Me 158-160(Et2O)4114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Me 157-159(Et2O)4214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br 6-Me 166-168(Et2O)4314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl 6-Cl 226-228(Et2O)4414-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-Br 153-155(Et2O)4514-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe6-OMe 143-145(Et2O)4614-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-Cl 146-148(己烷-AcOEt)4714-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-H245-247(己烷-AcOEt)4814-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br 6-H227-229(Et2O)4914-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Cl 6-H224-226(Et2O)5014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-iPr6-Br 156-158(己烷-AcOEt)5114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-SMe 161-163(己烷-AcOEt)5214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br 6-F145-147(己烷-AcOEt)5314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 229-231(己烷-AcOEt)5414-MeHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br 無定形*3表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)5514-PrHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF26-Br無定形*45614-PhHNCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*55714-Me2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*65814-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*75914-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-CF36-Br無定形*86014-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-OMe 6-Me217-219(IPE)6114-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Me141-143(IPE)6214-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-CF26-Cl150-152(IPE)6314-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-OMe 176-178(Et2O)6425-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Cl150-152(Et2O)6525-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Me143-145(Et2O)6625-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Me144-146(Et2O)6725-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Me4-Br6-Me138-140(Et2O)6825-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Cl6-Cl148-150(Et2O)6925-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-Br150-152(Et2O)7025-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-OMe 6-OMe 145-147(Et2O)7125-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Cl4-Br6-Cl148-150(己烷-AcOEt)7225-H2NCO (Me)C＝C(Me)Me2-Br4-Br6-H 194-196(己烷-AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)73 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Br6-H165-167(Et2O)74 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Cl6-H187-189(Et2O)75 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-iPr 6-Br 264-266(己烷-AcOEt)76 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-SMe 214-216(己烷-AcOEt)77 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-F142-144(己烷-AcOEt)78 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 215-217(己烷-AcOEt)79 25-MeHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF26-Br 無定形*980 25-PrHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1081 25-PhHNCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1182 25-Me2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1283 25-吡咯烷基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1384 25-嗎啉代基CO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-Br 無定形*1485 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Me4-OMe 6-Me 無定形*1586 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-Cl6-Me 無定形*1687 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-Cl 216-218(Et2O)88 25-H2NCO (Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br6-OMe 230-232(Et2O)89 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 218-220(AcOEt)90 14-H2NCO (Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 204-206(AcOEt)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCO Y1-Y2R2X1X2X3m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)9114-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 248-250(AcOEt)9214-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 235-237(Et2O)9325-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Cl 282-284(AcOEt)9425-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Me 255-257(AcOEt/MeOH)9525-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Br 287-289(AcOEt)9625-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-Br 253-255(AcOEt)9714-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H242-243(AcOEt)9814-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H299-301(AcOEt)9914-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H232-234(AcOEt)100 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-CF36-H239-240(AcOEt)101 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-NMe26-H242-244(AcOEt)102 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Cl4-CF36-H233-235(AcOEt)103 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 221-223(AcOEt)104 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 251-253(Et2O)105 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H230-231(Et2O)106 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 220-222(AcOEt)107 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 257-259(Et2O)108 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 180-182(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R2X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)109 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-Cl 229-230(Et2O)110 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H239-241(Et2O)111 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF26-H240-242(Et2O)112 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-C14-Br6-H237-239(Et2O)113 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H250-252(Et2O)114 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H255-257(Et2O)115 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Br6-Me 232-234(AcOEt)116 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-SMe 4-Br6-Br 168-170(AcOEt)117 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-CF36-H183-185(Et2O)118 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-Me 260-262(AcOEt)119 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-OMe 4-Br6-Br 233-235(Et2O)120 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Me4-Cl6-Cl 241-243(Et2O)121 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-Cl 284-285(Et2O)122 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br6-H227-228(Et2O)123 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-CF36-H200-202(Et2O)124 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Cl4-Br6-H193-195(Et2O)125 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Cl6-H223-225(Et2O)126 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-NMe26-H197-199(Et2O)表1*1(續(xù)) Com. Exp. R1R2NCOY1-Y2R3X1X2X2m.p.(℃)No. No. (結(jié)晶溶劑)127 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3142-144(IPE)128 14-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF36-Br 212-214(IPE)129 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF3229-231(AcOEt)130 14-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF36-Br 233-235(AcOEt)131 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-Br 6-OCF3128-130(IPE)132 25-H2NCO(Me)C＝C(Me) Me2-Br4-OCF26-Br 231-233(IPE)133 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-Br 6-OCF2221-223(AcOEt)134 25-H2NCO(Me)C＝C(H)Me2-Br4-OCF26-Br 254-256(AcOEt)*1(表1中的標記)Com.No.＝化合物序號.Exp.No.＝合成時采用的實施例序號.IPE＝異丙基醚*2HCl鹽*3NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.72(2H，m)，2.91(3H，d，J＝6.0Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，4.13-4.26(2H，m)，5.70-5.
88(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*4NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.64(2H，m)，2.05(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，2.56-2.73(2H，m)，3.32(2H，dd，J＝13.6，6.6Hz)，3.71(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12-4.27(2H，m)，5.70-5.83(1H，m)，.6.60-6.72(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*5NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.06(3H，s)，2.43(3H，s)，2.51(3H，s)，2.68-2.87(2H，m).3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.35(2H，m)，6.72-6.88(1H，m)，7.06-7.63(5H，m)，7.40-7.58(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*6NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52-2.70(2H，m)，2.90-3.19(6H，m)，3.74(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06-4.20(2H，m)，5.91-6.02(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*7NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.80-2.00(4H，m)，2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.58-2.73(2H，m)，3.43-3.62(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，4.09-4.20(2H，m)，6.07-6.17(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*8NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.48(3H，s)，2.52-2.67(2H，m)，3.53-3.80(10H，m)，4.06-4.20(2H，m)，5.92-6.02(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)+*9NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.78-5.
92(1H，m)，6.60-6.70(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；622(M+Na)+，624(M+2+Na)+，626(M+4+Na)+*10NMR(CDCl2)δ(ppm)；0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，2.4 2-2.60(2H，m)，3.31(2H，dd，J＝13.9，6.5Hz)，3.68(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25-4.35(2H，m)，5.72-5.87(1H，m)，6.58-6.68(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；650(M+Na)+，652(M+2+Na)+，654(M+4+Na)+*11NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.43(3H，s)，2.50(3H，s)，2.54-2.67(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，4.36-4.47(2H，m)，6.72-6.81(1H，m)，7.08-7.19(1H，m)，7.28-7.40(2H，m)，7.46-7.60(3H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；684(M+Na)+，686(M+2+Na)+，688(M+4+Na)+*12NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.04(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，2.28-2.52(2H，m)，2.83-3.20(6H，m)，3.72(2H，t，J＝5.7Hz)，4.18-4.32(2H，m)，5.92-6.07(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；636(M+Na)+，638(M+2+Na)+，640(M+4+Na)+*13NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.75-2.02(4H，m)，2.03(3H，s)，2.41(3H，s)，2.47(3H，
s)，2.35-2.55(2H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，4.23-4.33(2H，m)，6.10-6.20(1H，m)，7.95(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；662(M+Na)+，664(M+2+Na)+，666(M+4+Na)+*14NMR(CDCl2)δ(ppm)；2.05(3H，s)，2.41(3H，s)，2.46(3H，s)，2.31-2.50(2H，m)，3.69(8H，s)，3.62-3.77(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.96-6.07(1H，m)，7.96(2H，s).
ESIMS(Pos)m/z；678(M+Na)+，680(M+2+Na)+，682(M+4+Na)**15NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.83(6H，s)，1.95(3H，s)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，4.25-4.32(2H，m)，5.63(2H，br s)，6.70(2H，s)，6.71-6.83(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；420(M+H)+*16NMR(CDCl2)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.00(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(3H，s)，2.50-2.65(2H，m)，3.53-3.78(2H，m)，4.24-4.33(2H，m)，5.56(2H，br s)，6.72-6.82(1H，m)，7.26(1H，m)，7.42(1H，m).
ESIMS(Pos)m/z；444(M+H)+實施例42-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈的合成將4-氨基-3，5-二溴三氟甲苯5.5g、乙偶姻1.9g以及甲苯磺酸34mg溶解于甲苯15ml中，共沸脫水的同時加熱回流2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入丙二腈1.42g，在180℃下濃縮的同時加熱4小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，放置后結(jié)晶，得到2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈1.2g。
m.p.158-161℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.205-207℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.214-216℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈m.p.206-208℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.186-189℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.136-138℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-氟苯基)吡咯-3-甲腈m.p.155-157℃2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈
NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.72(3H，s)，2.07(3H，s)，3.64(2H，br s)，3.82(3H，s)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Neg)m/z；396(M-H)-，398(M+2-H)-，400(M+4-H)-2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈5NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.75(3H，s)，2.06(3H，s)，3.33(2H，br s)，7.56-7.63(1H，m)，7.83-7.91(1H，m)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.79(3H，s)，2.19(3H，s)，3.65(2H，br s)，7.61(2H，s)ESIMS(Pos)m/z；474(M+Na)+，476(M+2+Na)+，478(M+4+Na)+2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.74(3H，s)，2.08(3H，s)，3.55(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+Na)+，460(M+2+Na)+，462(M+4+Na)+
4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基)吡咯-3-甲腈1.2g和醋酸酐0.82g溶解于醋酸3ml，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4，5-二甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸3ml，在130℃下加熱0.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，放置后結(jié)晶，得到2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.99(3H，s)，2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，7.96(2H，d，J＝0.7Hz)，11.56(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；-476(M-H)-，478(M+2-H)-，480(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，11.80(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；442(M-H)-，444(M+2-H)-，446(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；422(M-H)-，424(M+2-H)-，426(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，8.20(2H，s)，11.84(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；486(M-H)-，488(M+2-H)-，490(M+4-H)-，492(M+6-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，1.98(3H，s)，2.45(6H，s)，2.95(1H，sept，J＝7.0Hz)，7.54(2H，s)，12.18(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；450(M-H)-，452(M+2-H)-，454(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.42(3H，s)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；454(M-H)-，456(M+2-H)-，458(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.94(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝3.5，1.9Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；426(M-H)-，428(M+2-H)-，430(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85(3H，s)，2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，3.76(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，11.72(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；438(M-H)-，440(M+2-H)-，442(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.92(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，7.95-8.02(1H，m)，8.23-8.30(1H，m)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.90(3H，s)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，8.06(2H，s)，11.85(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；492(M-H)-，494(M+2-H)-，496(M+4-H)-2)向2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮0.67g中加入氧氯化磷1.3ml，在100℃下加熱0.5小時，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后結(jié)晶，得到4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.66g。
m.p.202-204℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.173-175℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.216-218℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.206-208℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.215-217℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.249-251℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-氟苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.170-172℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.02(3H，s)，2.41(3H，s)，3.75(3H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；458(M+H)+，460(M+2+H)+，462(M+4+H)+4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.148-150℃4-氯-2，5，6-三甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.141-143℃
m.p.197-199℃同樣操作得到以下化合物。2-氨基-4-甲基-1-(2，4，6-三溴苯基)吡咯-3-甲腈m.p.208-210℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)吡咯-3-甲腈
m.p.127-130℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.122-125℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.178-180℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-甲基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.169-171℃2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈m.p.158-160℃2-氨基-4-甲基-1-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.16(3H，d，J＝1.1Hz)，3.76(2H，br s)，5.87(1H，d，J＝1.1Hz)，7.58(2H， d，J＝0.8Hz)ESIMS(Neg)m/z；436(M-H)-，438(M+2-H)-，440(M+4-H)-2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-三氟甲基苯基)吡咯-3-甲腈NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H，s).3.66(2H，br s)，5.87(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)ESIMS(Pos)m/z；444(M+Na)+，446(M+2+Na)+，448(M+4+Na)+
4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶的合成1)將2-氨基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)吡咯-3-甲腈1.9g和醋酸酐1.48g溶解于醋酸5ml中，加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺。在這里得到的粗N-〔3-氰基-4-甲基-1-(2，4-二溴-6-氯苯基)-1H-吡咯-2-基〕乙酰胺中加入85％磷酸8ml，在130℃下加熱0.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，放置后用乙酸乙酯洗滌析出的晶體，得到2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.1g。NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，6.80(1H，d，J＝1.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，11.91(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；428(M-H)-，430(M+2-H)-，432(M+4-H)-同樣操作得到以下化合物。2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMS0-d6)δ(ppm)；1.96(3H，s)，2.21(3H，s)，2.32(3H，d，J＝1.1Hz)，6.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；408(M-H)-，410(M+2-H)-，412(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.23(3H，s)，2.31(3H，J＝1.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.1Hz)，8.16(2H，s)，11.90(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；472(M-H)-，474(M+2-H)-，476(M+4-H)-，478(M+6-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.21(3H，s)，2.31(3H，d，J＝1.1Hz)，2.41(3H，s)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.1Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)，11.86(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；440(M-H)-，442(M+2-H)-，444(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(3H，s)，2.33(3H，d，J＝1.2Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，8.31(2H，d，J＝0.6Hz)，11.94(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；462(M-H)-，464(M+2-H)-，466(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(3H，s)，2.29(3H，d，J＝1.1Hz)，3.74(3H，s)，6.66(1H，d，J＝1.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，11.79(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；424(M-H)-，426(M+2-H)-，428(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H，s)，2.47(3H，s)，6.48(1H，s)，7.51-7.58(1H，m)，7.82-7.87(1H，m)，10.64(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，6.47(1H，s)，7.57(2H，s)，10.62(1H，br s)ESIMS(Neg)m/z；478(M-H)-，480(M+2-H)-，482(M+4-H)-2)向2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-3，7-二氫吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮1.0g中加入氧氯化磷3.2ml，在100℃下加熱0.5小時，冷卻。將反應(yīng)混合物注入到冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，放置后用己烷-乙醚洗滌析出的晶體，得到4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-氯苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶0.76g。
m.p.157-159℃同樣操作得到以下化合物。4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三溴苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.162-164℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲硫基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.203-205℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.175-177℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.153-155℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-甲基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.159-161℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4-二溴-6-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶m.p.157-159℃4-氯-2，5-二甲基-7-(2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.54(3H，d，J＝1.1Hz)，2.68(3H，s)，6.82(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60(2H，d，J＝0.9Hz)ESIMS(Pos)m/z；498(M+H)+，500(M+2+H)+，502(M+4+H)+，504(M+6+H)+試驗例〔CRF受體結(jié)合實驗〕使用大鼠前額皮質(zhì)膜作為受體標準品。
使用125I-CRF作為125I標識配體。
使用125I標識配體的結(jié)合反應(yīng)按照The Journal ofNeuroscience，7，88(1987年)記載的下述方法進行。
受體膜標準品的制備將大鼠前額皮質(zhì)用含有10mM MgCl2和2mMEDTA的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7.0)勻化，以48000×g離心分離，將沉渣用Tris鹽酸緩沖液洗滌1次。將沉渣懸濁于含有10mMMgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白以及100激肽釋放酶單位/ml抑肽酶的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH0.7)中，制成膜標準品。
CRF受體結(jié)合實驗使膜標準品(0.3mg蛋白質(zhì)/ml)、125I-CRF(0.2nM)以及被測藥物在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，用0.3％聚乙烯亞胺處理后的玻璃濾器(GF/C)抽濾。將玻璃濾器用含有0.01％TritonX-100的磷酸緩沖化生理鹽水洗滌3次。洗滌后，用γ計數(shù)器測定濾紙的放射能。
以1μM CRF存在下進行反應(yīng)時的結(jié)合量作為125I-CRF的非特應(yīng)性結(jié)合，以總結(jié)合和非特應(yīng)性結(jié)合的差作為特異結(jié)合。使一定濃度(0.2nM)的125I-CRF和濃度改變的被測藥物在上述條件下反應(yīng)，得到抑制曲線，由該抑制曲線求出抑制125I-CRF結(jié)合50％的被測藥物濃度(IC50)。
結(jié)果，顯示100nM以下的IC50值的代表性化合物是表1中下述Com.No.的化合物。
Com.No.01，02，07，12，39，44，46，47，51，53，61，63，66，69，72，78，79，87，88，89，93，97，104，107，116，118工業(yè)實用性按照本發(fā)明，可以提供對CRF受體顯示高親和性的化合物。這些化合物對于與CRF有關(guān)的疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、攝食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎癥、免疫相關(guān)疾病等是有效的。
權(quán)利要求
1.下式表示的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽， 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基或苯基，或R1與R2連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， 式中，A為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R3表示氫原子或C1-5烷基，Y1-Y2表示(R4)C＝C(R5)、(R6)C＝N、N＝N、(R7)N-CO或N＝C(R8)，X1、X2和X3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-5烷基氨基，其中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，R6表示氫原子或C1-5烷基，R7表示氫原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基甲基、羧甲基或式CH2CONR11(R12)表示的基團(式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，或R11和R12連成一體，與相鄰的氮原子一同表示下式所示的5～8元飽和雜環(huán)基團， 式中，B為CH2、NH、N-C1-5烷基、O或S，R8表示氫原子或氨基甲?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}，其中飽和雜環(huán)基團是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基或4-甲基哌嗪基。
3.如權(quán)利要求1所述的氨基甲酰基四氫吡啶衍生物或其可藥用鹽，其中R1和R2為氫原子。
4.如權(quán)利要求3所述的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名}，其中R3為甲基，Y1-Y2為(R4)C＝C(R5)，R4和R5相同或不同，為氫或甲基。
5.下式表示的吡咯并嘧啶衍生物， 式中，R3表示氫原子或C1-5烷基，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X4表示羥基、氯原子、溴原子或碘原子，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.下式表示的吡咯衍生物， 式中，R4和R5相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，X5表示鹵素原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.下式表示的4-或5-氨基甲?；?1，2，3，6-四氫吡啶或其可藥用鹽，
全文摘要
提供下式表示的氨基甲?；臍溥拎ぱ苌锘蚱淇伤幱名},及其制備中間體。[式中,R
文檔編號A61P1/00GK1350536SQ00807454
公開日2002年5月22日 申請日期2000年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月11日
發(fā)明者中里篤郎, 大久保武利, 熊谷利仁, 富澤一雪 申請人:大正制藥株式會社
產(chǎn)品知識
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