專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在治療腸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為藥品的應(yīng)用，特別是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治療腸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acetyl-D-glucosamine)作為一個(gè)化學(xué)試劑，在市場(chǎng)上已公開出售。國(guó)際上最大的試劑公司—Sigma公司用化學(xué)合成法將氨基葡萄糖乙酰化而獲得該產(chǎn)品，其公知的用途一直是作為一種生物化學(xué)分析試劑使用。
國(guó)外關(guān)于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治療作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使軟骨glycosaminoglycans增加，從而減輕軟骨的病理改變；1987年Garcclon等將含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制劑RHINAAXIA試用于臨床，對(duì)186名過(guò)敏性鼻炎患者進(jìn)行治療，取得較好的療效。
生物化學(xué)的研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作為一個(gè)化合物，它能夠在人體內(nèi)正常存在。由于在正常人體內(nèi)含量極微，對(duì)其代謝未進(jìn)行較深入的研究，生物化學(xué)的研究也從未涉及到該物質(zhì)對(duì)人體生理功能的影響。近年來(lái)，日本科學(xué)家在研究人體科學(xué)過(guò)程中逐漸認(rèn)識(shí)到透明質(zhì)酸在人體中的作用，透明質(zhì)酸是一種粘彈性的物質(zhì)，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所組成的大分子化合物，透明質(zhì)酸與水形成粘稠凝膠，有潤(rùn)滑和保護(hù)細(xì)胞的作用。而有些細(xì)菌、惡性腫瘤和蛇毒中含有透明質(zhì)酸酶，能使透明質(zhì)酸分解，粘度減少，病原體得以侵入和傳播，因此說(shuō)透明質(zhì)酸是保護(hù)機(jī)體健康的重要物質(zhì)，而作為合成透明質(zhì)酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同樣重要的意義。
我們?cè)谶M(jìn)行“生物波”理論的研究時(shí)，建立了細(xì)菌波動(dòng)生長(zhǎng)模型，經(jīng)過(guò)研究認(rèn)識(shí)到這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制，主要是通過(guò)某些化學(xué)物質(zhì)來(lái)完成的。這些具有調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)可促進(jìn)生物波動(dòng)，把病態(tài)的有序性慢波轉(zhuǎn)變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波，我們把這種物質(zhì)稱為促波因子。將其分離提取出來(lái)并進(jìn)行鑒定，最后被確定為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能與其對(duì)細(xì)胞的潤(rùn)滑和保護(hù)作用有關(guān)，因其促波作用，被稱為促波氨基糖。人體的許多功能需要促波因子協(xié)助完成，當(dāng)體內(nèi)這種促波因子缺乏時(shí)則會(huì)導(dǎo)致異常狀況。
目前，腸易激綜合征發(fā)病率高，占消化系統(tǒng)疾病門診量的50％以上，作為一種腸道功能性疾病，由于無(wú)器質(zhì)性改變，只是消化吸收功能異常，常表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、消瘦，這種病遷延不愈，病程長(zhǎng)。由于該病的發(fā)病機(jī)理不清，門診多作為胃腸官能癥，即一種不可治愈但又不危險(xiǎn)的疾病來(lái)處理，沒(méi)有特效藥物治療，一般只對(duì)癥給一些止瀉藥、抗生素、調(diào)節(jié)精神藥物，不但效果不佳，而且抗生素會(huì)進(jìn)一步影響正常菌群，影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)。
本發(fā)明的目的在于針對(duì)腸易激綜合癥存在的原因，利用N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的藥用用途，制成治療腸道疾病的藥品，以克服現(xiàn)有的常規(guī)藥品用于治療腸易激綜合癥而存在的不足。
本發(fā)明的上述目的是這樣實(shí)現(xiàn)的即采用結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)制劑形式，用于治療腸道疾病。
其中，結(jié)構(gòu)式(I)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
4.鼠精子畸性試驗(yàn)；5.小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)；6.慢性致死試驗(yàn)；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過(guò)2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對(duì)小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無(wú)影響。證明式(1)化合物屬無(wú)毒物質(zhì)。
式(I)化合物主要藥學(xué)試驗(yàn)即治療腸易激綜合征藥理學(xué)作用一方面可通過(guò)腸易激綜合征臨床特有的癥狀腸道菌群紊亂、雙岐桿菌減少、及腹瀉等臨床癥狀，建立動(dòng)物模型，進(jìn)一步試驗(yàn)消除這些癥狀的作用，另一方面通過(guò)腸易激綜合征臨床試用的整體觀察，解決缺乏腸易激綜合征動(dòng)物模型問(wèn)題。
除了前述的體外促進(jìn)細(xì)菌波動(dòng)試驗(yàn)外，通過(guò)建立在腸道菌群失調(diào)的動(dòng)物模型上的試驗(yàn)、體外培養(yǎng)促進(jìn)雙歧桿菌試驗(yàn)的結(jié)果表明式(I)化合物能調(diào)整腸道厭氧菌與需氧菌的比例，改善腸道微生態(tài)環(huán)境；能促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)；能使腸道菌群表現(xiàn)不規(guī)則。
式(I)化合物在臨床試用于300例診斷為腸易激綜合征患者的治療情況如下應(yīng)用式(I)化合物膠囊治療臨床診斷為IBS的患者，劑量為100ng/次，3次/日，7天為一個(gè)療程，全部病例分別經(jīng)由西南醫(yī)院等三家地區(qū)級(jí)以上醫(yī)院確診后實(shí)施試治，一般病程在3年至20年，多為經(jīng)多種抗生素及其他多種藥物治療效果不佳者。從誘因方面可將這些病例分為如下三組精神因素組，飲食因素組及腸道菌群紊亂組。治療結(jié)果見(jiàn)附表。
臨床治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)可分為治愈、有效、無(wú)效三種情況，治療+2個(gè)療程，臨床癥狀消失，食欲改善，糞便標(biāo)本檢驗(yàn)多次，菌群分析顯示多種性不規(guī)則特征，雙歧桿菌數(shù)量多(＞108/g)，停藥后半月末復(fù)發(fā)者為治愈；服藥后自訴癥狀好轉(zhuǎn)或消失，但腸道菌群仍顯示單一優(yōu)勢(shì)菌或雙歧桿菌數(shù)量較少(＜105/g)，停藥后癥狀改善，或逐步好轉(zhuǎn)直至恢復(fù)定為有效；而如果用藥后病人癥狀無(wú)改善或有所改善而短期內(nèi)(＜15天)又復(fù)發(fā)者，定為無(wú)效。
口服液對(duì)腸道易激綜合征治療效果的初步觀察表
如表所示，統(tǒng)計(jì)300例病人用藥后的療效結(jié)果，治愈率為58％，有效率為34％，無(wú)效率為8％，其中有一半以上病人使用該藥治療一個(gè)療程就得到治愈或達(dá)到有效。
式(I)化合物可通過(guò)通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或口服給藥。劑量取決于病人的年齡、體重、病狀和給藥途徑。適宜劑量為成人給藥量150-300mg/日，靜脈注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天為一個(gè)療程，堅(jiān)持2-3個(gè)療程給藥。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學(xué)上適宜制劑形式的藥物組合物。例如，用于靜脈注射用的或口服用的液態(tài)形式的制劑可以以無(wú)菌水或無(wú)菌鹽水為載體。肌肉注射的懸浮液或溶液可采用無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙脂、二醇類等醫(yī)學(xué)上可接受的載體。固體口服形式中，例如片劑或膠囊，除式(I)活性化合物外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤(rùn)滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和或聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、，淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤(rùn)滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的無(wú)毒及藥理學(xué)上非活性物質(zhì)可用于藥物制劑中。所說(shuō)藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合、?；⒊善?、糖-包衣或膜包衣等方法。
本發(fā)明公開的式(I)化合物不同于其已知的應(yīng)用的新的醫(yī)藥用途，擴(kuò)大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應(yīng)用范圍，提高了其開發(fā)價(jià)值，以其為活性物質(zhì)除用于制備治療腸道疾病的藥物外，還可作為添加劑用于保健和食品，作為腸道疾病的預(yù)防和腸道的保健。具有療效獨(dú)特且顯著，配制方法簡(jiǎn)單，無(wú)任何毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在用于治療腸道疾病藥物制劑中的應(yīng)用，其特征在于采用結(jié)構(gòu)式為(1)的化合物作活性成分，與多種藥學(xué)上可按受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、?；⒊善?、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑；其中，結(jié)構(gòu)式(1)的化學(xué)名稱為N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下
全文摘要
本發(fā)明公開一種已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在醫(yī)藥上的新的用途。即以其為活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制備成液態(tài)或固態(tài)形式的制劑，用于治療腸道疾病特別是治療腸易激綜合癥，療效顯著，配制簡(jiǎn)單，無(wú)任何副作用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1156027SQ9611786
公開日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1996年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者徐啟旺 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)