專利名稱：動(dòng)物用驅(qū)寄生蟲藥組合物的制作方法
總的來說，本發(fā)明涉及的是驅(qū)寄生蟲藥組合物和用其治療被體內(nèi)和體外寄生蟲感染的動(dòng)物的用途，所述寄生蟲例如蠕蟲、線蟲、蜱和其它種類寄生蟲。更具體地說，本發(fā)明涉及的是含有丙硫咪唑和有機(jī)磷酸酯，即pyraclofos的組合物，以及用其治療由抗苯并咪唑寄生蟲引起的感染的用途。
對(duì)主人和養(yǎng)畜者來說，動(dòng)物的寄生蟲感染，特別是家畜例如牛、馬、羊和豬、家禽或?qū)櫸锏募纳x感染，長期以來一直是一個(gè)問題。人們發(fā)現(xiàn)大部分動(dòng)物寄生蟲屬于原生生物、蠕蟲(蛔蟲和扁蟲)和節(jié)肢動(dòng)物。蠕蟲病是由被稱為蠕蟲的寄生蟲引起的宿主動(dòng)物的感染。蠕蟲病是家畜如豬、羊、馬、牛、山羊、狗和貓以及家禽的一種嚴(yán)重的流行病。在蠕蟲中，被稱為線蟲或蛔蟲的寄生蟲類在各類動(dòng)物中能引起普遍而且是嚴(yán)重的感染。最常發(fā)現(xiàn)的影響到上述動(dòng)物的寄生蟲種類有血矛線蟲屬、毛園線蟲屬、胃線蟲屬、細(xì)頸線蟲屬、古柏線蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏柏特線蟲屬、鞭蟲屬、園線蟲屬、毛線線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、異刺線蟲屬、弓蛔蟲屬、雞蛔蟲屬、蟯蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬和副蛔蟲屬。某些線蟲，例如古柏線蟲屬和結(jié)節(jié)線蟲屬主要侵害腸道，而其它的例如血矛線蟲屬和胃線蟲屬則大量地存在于胃中。在肺中發(fā)現(xiàn)有網(wǎng)尾線蟲屬和其它寄生蟲。還有其它的寄生蟲會(huì)寄居在肌體的其它組織和器官中，例如心臟、血管、和皮下組織及淋巴組織。寄生蟲感染，被稱為蠕蟲病，會(huì)引起貧血、營養(yǎng)不良，體重下降以及對(duì)腸壁和其它組織和器官的嚴(yán)重?fù)p害，并且如果不經(jīng)治療，可能導(dǎo)致宿主動(dòng)物死亡。
由各種節(jié)肢動(dòng)物如蜱和螨、蚤、虱、蠅、蚊子引起的其它寄生蟲感染，是造成動(dòng)物不夠健康的原因，例如發(fā)癢、不清潔和不舒適。而且它們還是蠕蟲之類體內(nèi)寄生蟲的傳播載體，這些蠕蟲舉例有吸蟲、絳蟲和線蟲，它們能引起動(dòng)物致命的疾病。
目前已有治療體內(nèi)寄生蟲的種種驅(qū)腸蟲劑組合物，也有治療體外寄生蟲的其它組合物。在這些組合物中含有被稱為苯并咪唑和苯并咪唑氨基甲酸酯的各種化合物。例如，見U.S.專利號(hào)3，956，499;3，574，845和3，915，986。這些化合物有丙硫咪唑〔甲基5-(正-丙基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、苯硫噠唑〔甲基5-(苯硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、氧苯噠唑〔甲基5-(正丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、磺唑氨酯〔甲基5-(苯亞磺酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、丁苯咪酯、噻苯咪唑酯、甲苯咪唑、氟苯噠唑、ricobendazole、luxabendazole及其它。這些苯并咪唑是可商購得到的。例如，丙硫咪唑目前在市場(chǎng)上以商標(biāo)名“Valbazen”〔Smithkline Beecham動(dòng)物健康實(shí)驗(yàn)室〕出售，其用作牛的除蠕蟲劑。
然而，各種蠕蟲對(duì)這些苯并咪唑中的一些已產(chǎn)生了抗藥性。特別是單獨(dú)的丙硫咪唑?qū)τ谠絹碓蕉嗟目贡讲⑦溥蚓€蟲來說，已成為無效的控制劑。因而，一些苯并咪唑已經(jīng)與有機(jī)磷酸酯化合物組合在一起用于相似的用途。例如，美國專利4，436，737提供了一種含有苯并咪唑和有機(jī)磷酸酯，即profenofos的驅(qū)蟲藥組合物。profenofos的分子式為C11H15ClBrO3PS。組合的產(chǎn)物(丙硫咪唑和profenofos)用來殺滅有苯并咪唑抗性的蠕蟲，例如捻轉(zhuǎn)血矛線蟲和蛇形毛園線蟲。
南非專利6602811提供了一種含有有機(jī)磷酸酯和氧苯噠唑或噻苯咪唑的驅(qū)蟲藥組合物。
日本專利59033204公開了一種含有有機(jī)磷酸酯和噻苯咪唑的殺真菌劑。
歐洲專利181525公開了由四咪唑與一些有機(jī)磷酸酯包括毒死蜱組合成的驅(qū)蟲藥。
美國專利3，992，533提到以硫代磷酸苯酯做為殺滅植物致病害蟲的廣譜殺蟲劑。
英國專利申請(qǐng)2，094，625提到一種驅(qū)蟲藥組合物，它含有烷基S取代的苯并咪唑基氨基甲酸酯和O-乙基-O-(4-溴代-2-氯苯基)-3-丙基硫代磷酸酯。
美國專利3，244，586提到了有機(jī)磷酸酯毒死蜱，分子式為C9H11Cl3NO3PS的化合物。
美國專利4，531，005提到了可用做植物殺蟲劑的一些有機(jī)磷酸酯化合物，包括pyraclofos。
美國專利4，531，005提到了4-吡唑基磷酸酯，它可用做生產(chǎn)4-吡唑基硫代磷酸酯的中間體。后者以農(nóng)用殺蟲劑和殺螨劑聞名。
本領(lǐng)域還仍然需要有效的驅(qū)寄生蟲藥組合物，用于治療或防止寄生蟲感染，特別是用于殺滅對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的組合物具有天然抗藥性或逐漸產(chǎn)生抗藥性的那些寄生蟲。
一方面，本發(fā)明提供了一種驅(qū)寄生蟲組合物，用于防止、治療控制和/或從動(dòng)物身上除去體內(nèi)或體外寄生蟲，可以給動(dòng)物施予有效劑量的該組合物，而不會(huì)引起動(dòng)物有害的毒性效應(yīng)。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括活性組分pyraclofos。在另一實(shí)施方案中，組合物包括pyraclofos與一種苯并咪唑組合而成的活性組分。還有一實(shí)施方案中，組合物中的苯并咪唑是丙硫咪唑。
另一方面，本發(fā)明提供了能使本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物體內(nèi)給藥，從而治療內(nèi)寄生蟲感染的配方。
本發(fā)明的其它方面包括有本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥配方的適宜的劑量單位。
本發(fā)明的再一方面是防止、治療或控制由蠕蟲引起的動(dòng)物內(nèi)寄生蟲感染的方法，所述的蠕蟲例如扁蟲和蛔蟲。該方法包括給動(dòng)物服用如上所述的驅(qū)寄生蟲藥組合物或配方。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種防止、治療或控制由昆蟲和蜘蛛引起的動(dòng)物體外寄生蟲感染的方法。該方法包括給動(dòng)物口服驅(qū)外寄生蟲藥組合物，該組合物包括pyraclofos或負(fù)載于適當(dāng)載體上的有關(guān)化合物。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)在以下的對(duì)優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說明部分將進(jìn)一步進(jìn)行敘述。
本發(fā)明提供一種驅(qū)寄生蟲藥、特別是驅(qū)蠕蟲劑組合物和使用該組合物來防止、治療、控制和/或除去動(dòng)物的各種寄生蟲感染的方法，所述的寄生蟲感染包括由體內(nèi)寄生蟲如蠕蟲和體外寄生蟲如節(jié)肢動(dòng)物引起的二種。本組合物的效用包括可治療由對(duì)其它驅(qū)寄生蟲藥組合物有抗藥性的寄生蟲引起的寄生蟲感染，特別是對(duì)普遍使用的蠕蟲劑化合物、丙硫咪唑有抗藥性的寄生蟲引起的寄生蟲感染。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷酸酯化合物，即pyraclofos，也即一種公知的植物殺蟲劑可以用作組合物的活性組份，有效地除去或控制動(dòng)物的體內(nèi)寄生蟲。同時(shí)還意外地發(fā)現(xiàn)，pyraclofos可以通過體內(nèi)給藥，但最好是口服給藥來控制動(dòng)物的外寄生蟲。pyraclofos可以單獨(dú)或與公知的驅(qū)寄生蟲藥化合物組合在一起制成對(duì)動(dòng)物安全的體內(nèi)給藥藥劑，所述公知的驅(qū)寄生蟲藥化合物例如為苯并咪唑或苯并咪唑氨基甲酸酯，如丙硫咪唑。
pyracofos的化學(xué)名稱為O-〔1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基〕-O-乙基-S-丙基硫代磷酸酯。該化合物的結(jié)構(gòu)式為
該化合物和它的制備方法在美國專利4，531，005特別是其實(shí)施例18中進(jìn)行了詳細(xì)的敘述。這一專利在此引入做為參考，目的是提供有關(guān)該化合物的情報(bào)。商標(biāo)名“Boltage”〔Takeda Industries，日本〕可得到pyraclofos。
pyraclofos可以單獨(dú)做驅(qū)寄生蟲藥組合物的活性組份。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)更理想的是，與一種選擇出的苯并咪唑結(jié)合在一起形成的驅(qū)蠕蟲劑組合物，其表現(xiàn)出較高的功效并且對(duì)動(dòng)物沒有毒性。
包括有pyraclofos和苯并咪唑的這一組合物來說對(duì)于一般的苯并咪唑、或具體來說為丙硫咪唑的藥物具有顯著抗藥性的寄生蟲特別有效，即線蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、胃線蟲屬circumcincta和蛇形園毛線蟲。
雖然本文實(shí)施例的組合物和配方中具體公開的是pyraclofos，但上述組合物中的pyraclofos可以被一些在后面提到的稱作與“pyraclofos相關(guān)的化合物”的化合物來替代。與pyraclofos相關(guān)的化合物包括具有下述通式的吡唑基磷酸酯
其中R1為低級(jí)烷基;R2為低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基硫代基;R3為氫原子或低級(jí)烷氧基羰基;X為氧原子或硫原子;Y為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基硫代基，鹵素原子，硝基或三氟甲基;n為整數(shù)0，1，2或3。
就通式(Ⅱ)而言，R1為低級(jí)烷基是指具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等等。R2為低級(jí)烷氧基是指具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等等。R2為低級(jí)烷基硫代基是指含有1至4個(gè)碳原子的烷基硫代基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基等等。R3為低級(jí)烷氧基羰基是指具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等等。在由Y所表示的基中，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基硫代基是指與相應(yīng)的R1和R2限定范圍相同的基，但叔丁基也可用做低級(jí)烷基。Y還表示鹵素原子，它包括氟、氯、溴和碘。符號(hào)n表示由Y所代表的取代基的數(shù)目，當(dāng)存在兩個(gè)或更多這樣的取代基時(shí)，它們可以相同或不同。進(jìn)一步說，當(dāng)取代基Y是低級(jí)烷氧基并且n等于2時(shí)，兩個(gè)烷氧基可以結(jié)合在一起，表示一個(gè)亞烷基二氧基，例如亞甲二氧基、亞丙二氧基等等，這也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在可用于本發(fā)明來取代pyraclofos的與pyraclofos相關(guān)的化合物中，在下面表1中列出的具有式Ⅱ的取代基的化合物尤為重要。進(jìn)一步說，式(Ⅱ)中R1為乙基和R2為正丙硫基的化合物是特別理想的。
現(xiàn)在與pyraclofos或與其相關(guān)的化合物組合成組合物最優(yōu)選的苯并咪唑是丙硫咪唑〔甲基5-(正丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕，如在本文的實(shí)施例中的組合物和配方中具體公開的那樣。然而，可以用其它公知的并且商業(yè)上可獲得的苯并咪唑或在動(dòng)物體內(nèi)能代謝轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)谋讲⑦溥虻乃幬锴绑w來取代這些組合物中的丙硫咪唑。這些其它的苯并咪唑包括以下這些苯硫噠唑〔甲基5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕氧苯噠唑〔甲基5-(正丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕磺唑氨酯〔甲基5-(苯亞磺酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕丁苯咪酯〔甲基5-(丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕噻苯咪唑酯〔異丙基2-(4-噻唑基)-5-苯并咪唑氨基甲酸酯〕甲苯咪唑〔甲基5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸酯〕和氟苯噠唑〔甲基5-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕。Ricobendazole和Luxabendazole也是公知的苯并咪唑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助于公知技術(shù)，例如上面所描述的本領(lǐng)域中的那些技術(shù)可以制備出上述這些苯并咪唑。
可通過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成所選擇的苯并咪唑的藥物前體也可以用來代替本發(fā)明的組合物中的丙硫咪唑。在公知的藥物前體中有托布津〔1，2-亞苯基雙(亞氨基碳硫代基)雙氨基甲酸二乙酯〕。例如，見美國專利3，745，187和3，769，308。另外一種可使用的藥物前體是Febantel，即〔2-〔(甲氧乙酰)氨基〕-4-(苯硫基)-苯基〕碳亞氨基〕雙氨基甲酸二甲酯。還可以使用的是Netobimin酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以通過公知的和常規(guī)的方法制備出這些公知的化合物。
含有pyraclofos的本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物能有效地顯著減少體內(nèi)和體外寄生蟲的數(shù)目和/或?qū)⑺鼈內(nèi)肯?。這些組合物還可以有效地在局部施用以防止動(dòng)物感染體內(nèi)和體外寄生蟲。再有，本發(fā)明的組合物的特性是，當(dāng)以有效劑量給動(dòng)物口服并使之吸收組合物時(shí)，對(duì)動(dòng)物基本上沒有毒性。
雖然本發(fā)明的組合物特別適用于治療、防止或控制特別是由抗苯并咪唑蠕蟲引起蠕蟲病，但這些組合物也還可以用于治療由其它寄生蟲引起的疾病。例如，含有僅由pyraclofos和/或一種或多種其它與pyraclofos相關(guān)化合物做活性組份的本發(fā)明的組合物可以用于治療和抑止狗感染上惡絲蟲屬，嚙齒動(dòng)物感染Nematospiroides、Sypbasia和Aspiculuris，動(dòng)物和家禽感染體外節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲例如蜱、螨、虱和蚤，羊感染綠蠅屬和螫刺昆蟲，牛感染移棲雙翅目若蟲例如皮下蠅屬，馬感染胃蠅屬以及嚙齒動(dòng)物感染黃蠅屬。
在本發(fā)明的化合物中，pyraclofos和更廣泛的化合物(Ⅱ)類，特別是其中R1為乙基和R2為正丙硫基的，表現(xiàn)出有驚人的控制和抑制以寵物為食的害蟲的效果，例如蚊、蚤和虱，以及驚人的控制和抑制在馴養(yǎng)的家畜身上寄生的害蟲的效果，例如蜱，并且它們可以安全地以口服形式給溫血?jiǎng)游锓谩?br> 按照對(duì)本發(fā)明組合物所指明的特定用途，本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物可以按獸醫(yī)領(lǐng)域中專業(yè)人員公知的程序給動(dòng)物施藥。例如，在治療動(dòng)物的外寄生蟲和內(nèi)寄生蟲時(shí)，如通過動(dòng)物皮膚表層吸食的蜱和在體內(nèi)寄生的蠕蟲，可以給這些動(dòng)物內(nèi)用本發(fā)明的組合物。
體內(nèi)給藥優(yōu)選的是通過口服途徑，而其它體內(nèi)給藥的方式，沒有什么限制，包括直接給藥到瘤胃中、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、靜脈內(nèi)或者也可以采用皮下給藥。
通過將pyraclofos或與其相關(guān)的化合物，優(yōu)選的是與丙硫咪唑組合在一起，均勻地分散在惰性介質(zhì)或稀釋劑中，就可以制備出本發(fā)明的組合物?！岸栊越橘|(zhì)”一詞是指不與pyraclofos或丙硫咪唑發(fā)生反應(yīng)并可安全地給動(dòng)物用藥的任何藥用介質(zhì)。
這些組合物可以配制成各種口服劑型，例如膠囊、丸劑、片劑、顆粒劑、溶液、口服膏和其它標(biāo)準(zhǔn)的可口服的形式。對(duì)于口服給藥來說，也可以將本發(fā)明的組合物均勻地混合在動(dòng)物的配給料中，溶于或懸浮在飲用水中或者混入上述的一種劑型中。在某些情況下，可以單獨(dú)給動(dòng)物飼喂口服劑型成品。定量給藥的介質(zhì)優(yōu)選的是配給料的一個(gè)組份或是可以做為配給料的一個(gè)組份的物質(zhì)。適用于這些組合物的介質(zhì)或稀釋劑尤其包括麥芽澄清液(malt clearing)、玉米粉、酒糟、粉碎的牡蠣殼、麥麩、可溶性糖蜜、玉米穗軸粉、大豆粉和粉碎的石灰石。通過例如研磨、攪拌、粉碎或旋轉(zhuǎn)攪拌來將活性化合物細(xì)密地分散在這些介質(zhì)的各處。
為了能通過口服和其它內(nèi)部傳遞途徑來體內(nèi)給藥，可以將pyraclofos和/或丙硫咪唑溶于或分散在液體介質(zhì)中來制備這些組合物。理想的液體介質(zhì)有植物油，如花生油、棉籽油、玉米油、水和生理鹽水溶液。目前用于含有pyraclofos和丙硫咪唑組合配方的最理想的介質(zhì)是玉米油。
上面提到的劑型制品可以按照常規(guī)的制藥程序來制造，即向活性組份中添加稀釋劑、崩解劑、防沫劑、潤滑劑、分散劑、表面活性劑、粘合劑和乳化劑。這些選擇性組份可以選自淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、微晶纖維素、磷酸二鈣、膨潤土、硫酸鈣半水合物、羥基丙基甲基纖維素、玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯85(Polysorbate 85-商品名)(Sanyo Chemical)、苯磺酸酯CALX(ICI)、Synperonic NP13(ICI)、Synperonic PE L44(ICI)、苯甲醇、丙二醇、植物樹脂(木樹脂)等等。可以采用的乳化劑、例如Solketal、丙三醇縮甲醛、苯甲醇、羧甲基纖維素、Sorpol 1200(Toho Chemical)、聚山梨酸酯80(Sanyo Chemical)、鯨蠟醇和Brij 58(ICI)。后兩種乳化劑對(duì)于組合成的組合物是理想的。再有，還可以添加任選的硬化劑，例如，Cabosil(Cabot)。
現(xiàn)在Pyraclofos和丙硫咪唑組合的最理想配方是采用玉米或其它植物油做液體介質(zhì)，并含有最佳濃度為1%Brij 58，1%鯨蠟醇和1%膠體二氧化硅。這一配方優(yōu)選的是瘤胃內(nèi)給藥，但也可采用口服。這一配方，當(dāng)丙硫咪唑和Pyraclofos在其中均質(zhì)后，很快地懸浮，在約5℃的低溫時(shí)仍保持流動(dòng)性。這一配方的任選組份包括香味料和染料。
Pyraclofos單獨(dú)或Pyraclofos和丙硫咪唑組合在一起做活性組份時(shí)該活性組份的劑量在組合物的總重中可以在很寬的范圍內(nèi)變化?；钚越M分的百分比含量還可以按照宿主動(dòng)物的種類、要治療的寄生蟲的類型、感染或侵染的嚴(yán)重程序以及宿主的體得來改變。當(dāng)然，產(chǎn)生最佳效果所用的組合物的量取決于特定的活性化合物、要治療的宿主動(dòng)物的種類、以及寄生蟲感染或流行的類型和程度。再有，活性組份的釋放速率可以通過各種技術(shù)例如微膠囊包裹自由地調(diào)節(jié)。
從Pyraclofos和丙硫咪唑組合的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)來看，體內(nèi)給藥的有效劑量范圍包括Pyraclofos從約5至約50mg/kg動(dòng)物體重和丙硫咪唑從約1.0至約10.0mg/kg動(dòng)物體重。優(yōu)選的是，對(duì)羊給藥時(shí)，組合物中Pyraclofos存在的量為約30mg/kg，丙硫咪唑的量為3.8mg/kg。對(duì)牛來說，丙硫咪唑的劑量可以增加到10mg/kg。必要時(shí)可隨著其它組份的影響對(duì)這些劑量進(jìn)行調(diào)整。
口服制品一般含有約1至80%(重量)的活性化合物(Pyraclofos)單獨(dú)或與丙硫咪唑組合)，優(yōu)選是約10至30%(重量)。但一般來說，活性化合物的適用口服劑量是每千克動(dòng)物體重約0.1mg至2，000mg，優(yōu)選的是約1mg至1200mg，并且最好是這一劑量一次給藥。理想的劑量是含有約40mg/kg活性化合物。
對(duì)于以飼料預(yù)混合物給藥來說，理想的是飼料可含有約1至80%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是10至30%(重量)，活性化合物即單獨(dú)的Pyraclofos或Pyraclofos與丙硫咪唑組合物。用于直接飼喂動(dòng)物的飼料添加劑可含有約1至50%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是約5至25%(重量)。這樣的飼料添加劑可添加到動(dòng)物的配給料中，其量值為足以保證活性化合物的濃度能有效地治療或控制寄生蟲感染?；钚曰衔飪?yōu)選的濃度取決于上述因素以及化合物的種類，但是為了保證適當(dāng)?shù)尿?qū)寄生蟲的藥效，一般要求所用的化合物的濃度為約1.0至50.0%，優(yōu)選的是約10至30%。
除口服以外，以其它途徑給藥的制品，一般含有約1至80%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是約10至50%(重量)。對(duì)于腸胃外給藥來說，一般可用的劑量為約0.1mg至300mg/每劑每動(dòng)物千克體重，優(yōu)選的是約1mg至30mg/每劑每動(dòng)物千克體重。
優(yōu)選的方式是，用本發(fā)明的組合物以重復(fù)的劑量對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療，以抑制原發(fā)感染的再感染或復(fù)發(fā)。具體地說，用本發(fā)明的組合物在相對(duì)短的期間內(nèi)重復(fù)給藥，例如對(duì)寵物來說在1至5天的期間內(nèi)給藥。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行了說明，但并非意味著限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 本發(fā)明組合物的制備下面所用的“活性組份”一詞除非特別指明外是指Pyraclofos。
A.丙硫咪唑下面實(shí)施例中使用的苯并咪唑丙硫咪唑是商業(yè)上可獲得的，在水懸浮液中每升含有19克該化合物的Valbazen〔Smithkline Beecham Animal Health，Lincoln，NE〕。
B.Pyraclofos按下述方法可以制備出Pyraclofos的數(shù)種溶液將Pyraclofos(20.0% W/W)、磷酸苯酯CALX(4.0% W/W)、Synperonic NP13(6.0%W/W)和Solven 100(70.0% W/W)混合并攪拌得到溶液，然后用水將其稀釋得到濃度為250ppm的乳濁液。
通過將活性組份(30.0% W/W)溶于玉米油(70.0% W/W)中可制備出另一種溶液，得到的均勻溶液可用于口服給藥。
顆粒制劑的制備是通過下述步驟實(shí)現(xiàn)的將活性組份(10.0% W/W)和木樹脂(4.0% W/W)或Synperonic NP13(4.0% W/W)溶于二氯甲烷中，并將該溶液添加到混合器中的顆粒狀石膏中(20-60目;86.0% W/W)，在充分的混合后，將溶劑除去，接著干燥得到顆粒。
通過濕法成粒法制備出另一種顆粒制劑。將活性組份(25.0% W/W)與硫酸鈣半水合物(75.0% W/W)混合，然后用一盤子將該混合物干燥或用流化床干燥器干燥并裝入到適宜的容器中。
通過下述步驟可制備出片劑將適當(dāng)量的10%淀粉糊〔硬脂酸鎂(1.0% W/W)、玉米淀粉(5.0% W/W)、淀粉羥基乙酸鈉(2.0% W/W)、十二烷基硫酸鈉(1.0%W/W)和微晶纖維素(41.0% W/W)添加到活性組份(50.0% W/W)中，制備出用于造粒的濕的料塊，將該料塊造粒并用盤子或流化床干燥器進(jìn)行干燥，將干燥的顆粒過篩，加入剩余的組份，將該混合物模壓制得片劑。
如果需要，可以以該片劑為芯再涂上一層成膜物質(zhì)，例如在水溶液或非水溶劑體系中的羥基丙基甲基纖維素。還可以在成膜物質(zhì)溶液中加入成型劑以及適宜的顏料。
口服液制劑通過將活性組份(5.0% W/W)溶于聚山梨酸酯85(5.0% W/W)、苯甲醇(3.0% W/W)和丙二醇(30.0% W/W)來進(jìn)行制備，用磷酸鹽緩沖劑將該溶液的PH值調(diào)整到6.0～6.5，并用水(57.0% W/W)稀釋到特定的最終體積。將該液體充入到飲用水容器中來使用。
口服膏制劑按如下步驟進(jìn)行制備，在50～60℃將二硬脂酸鋁分散在椰子油(85.5% W/W)與聚山梨酸酯85(3.0% W/W)的混合物中，在不斷攪拌的條件下將分散液冷卻至室溫，接著將糖精鈉(2.5% W/W)和活性組份(4.0% W/W)分散在其中得到口服膏。
數(shù)種注射制劑按如下進(jìn)行制備一種注射制劑的制備步驟是，將20.0% W/W活性組份溶于36.0% W/W乙醇和10% W/W表面活性劑(Synperonic PE L44)的混合物中，將該溶液用34.0% W/W丙二醇稀釋至特定的最終體積，按確定的制藥程序?qū)υ撊芤哼M(jìn)行消毒，例如通過細(xì)菌過濾器過濾或高壓加熱處理，并在無菌條件下將溶液裝入到單位劑量的容器中。
另一種注射制劑的制備步驟是，將10% W/W活性組份溶于10% W/W聚山梨酸酯80和50% W/W丙三醇縮甲醛的混合物中，接著添加1.0% W/W苯甲醇，用注射用29%W/W的水將該溶液稀釋至特定的最終體積，按確定的制藥程序?qū)@一溶液進(jìn)行充分的消毒，并在無菌條件下將其裝入到單位劑量的容器中。
另一種注射用制劑的制備步驟是，將10.0% W/W活性組份、0.5% W/W羧甲基纖維素(CMC)和89.5%W/W生理鹽水混合制成均勻的懸浮液，所得注射液適于腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
再一種注射制劑的制備步驟是，將10.0% W/W活性組份、20.0% W/W Sorpol 1200和70.0% W/W生理鹽水混合制成均勻的懸浮液，得到的注射液適于腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
C.Pyraclofos加丙硫咪唑通過將植物油均質(zhì)處理制備出三種實(shí)驗(yàn)的組合產(chǎn)物，其一含有1% Brij 58、1%鯨蠟醇和1%膠體二氧化硅、10mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑。其它兩種配方與之相似，不同的是它們分別相應(yīng)含有20mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑以及30mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑。
實(shí)施例2-組合現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行以下的實(shí)驗(yàn)，來評(píng)價(jià)添加和不添加丙硫咪唑的分級(jí)劑量的Pyraclofos，對(duì)于治療受抗苯并咪唑?qū)俜N捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、胃線蟲屬Circumcincta和蛇形毛園線蟲的成蟲感染的羊的驅(qū)蠕蟲效力。
單獨(dú)的丙硫咪唑和其組合產(chǎn)物如上面的實(shí)施例1所述。所用的Pyraclofos以100g/L比例存在于植物油中。
抗苯并咪唑(BZ-R)屬種捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(H/C)、胃線蟲屬Circumcincta(O/C)和蛇形毛園線蟲(T/C)在現(xiàn)場(chǎng)從動(dòng)物身上得到的。從感染10天內(nèi)的培育物中得到感染幼蟲。
在試驗(yàn)開始前至少兩周，給56只9月齡斷乳的兩種性別的美利奴羊口服ivermectin(0.2mg/kg)進(jìn)行治療，使其沒有蠕蟲、并飼養(yǎng)在地上網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)地板的畜舍中。所有的羊都用編號(hào)的塑料耳簽來識(shí)別，并用含有維生素一礦物質(zhì)添加劑的苜蓿顆粒食物隨意喂養(yǎng)。如表2所排列共八個(gè)治療組(每組七只羊)，試驗(yàn)安排如下在第1天、2天和3天對(duì)所有的羊進(jìn)行感染，在這連續(xù)3天的每天，所有的羊都接種下述劑量的感染性幼蟲H/C 3000O/C 2000T/C 3000感染性幼蟲每一種都存在于近100ml的水中，通過食管內(nèi)施予，在第23天對(duì)所有羊的糞蛋計(jì)數(shù)。根據(jù)每種性別內(nèi)體重的排列順序，在第24天將羊隨意分成8組，每組七只羊。
在第25天進(jìn)行給藥治療。確定各個(gè)劑量體積，并將每劑都準(zhǔn)備好，放入標(biāo)貼有預(yù)定的受藥體的耳簽數(shù)碼的校準(zhǔn)注射器內(nèi)，所有的治療均直接經(jīng)皮瘤胃(intraruminal)穿刺給藥。
在治療七天后，對(duì)每只羊的糞蛋進(jìn)行計(jì)數(shù)并進(jìn)行分組大批培養(yǎng)幼蟲。在第36天將羊宰殺以得到蠕蟲總數(shù)(TWC)，分割出皺胃和小腸，并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)定TWC。
治療結(jié)果列于下面的表2。在表中，W代表閹公羊，E代表母羊，1表示美利努短毛羊，2表示雜種長毛羊，H/C表示捻轉(zhuǎn)血矛線蟲，O/C表示胃線蟲屬Circumcincta，T/C表示蛇形園毛線蟲。實(shí)施例3-僅用Pyraclofos殺體內(nèi)寄生蟲的生物學(xué)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)給感染有犬絲蟲的狗口服含有Pyraclofos O-〔1-(4-氯苯基)吡唑-4-基〕O-乙基S-正丙硫基磷酸酯的組合物膠囊制劑評(píng)價(jià)它的殺內(nèi)寄生蟲效果。
在口服該組合物的前兩天，對(duì)末稍血液中的微絲蚴計(jì)數(shù)。從側(cè)靜脈血管中抽1ml血，用亞甲基蘭沉淀法(1500rpm，10分鐘)收集寄生蟲，并在顯微鏡下進(jìn)行檢測(cè)。
對(duì)狗禁食一夜，在接著的三天內(nèi)，通過胃管飼法給狗口服10，100或1000mg組合物/kg體重/天。在從口服治療的最后一天算起的第1，3，5和8天按上面所述采血樣和進(jìn)行檢測(cè)。還用顯微鏡檢測(cè)糞便中的體內(nèi)寄生蟲。
在10，100和1000mg/kg的任一組中，從經(jīng)過治療的動(dòng)物的側(cè)靜脈血管中抽取的血樣來看對(duì)微絲蚴都呈陰性。在10mg/kg組中，發(fā)現(xiàn)有一例在糞便中排出了蛔蟲(犬弓蛔蟲)。
這樣，在下面的表3中所示的結(jié)果表明，對(duì)于減少受犬絲蟲感染的狗的血液中微絲蚴的數(shù)目，而且對(duì)于控制狗的蛔蟲來說，單獨(dú)的Pyraclofos是有效的。在下表中，狀態(tài)＊表示狗的毛色和脾氣，微絲蚴＊＊是在給藥前(0天)和給藥最后一天后的第1，3，5和8天測(cè)定的。+號(hào)表示檢測(cè)到有微絲蚴;(+)表示有稀少的微絲蚴。-號(hào)表示沒檢測(cè)到微絲蚴。這些結(jié)果提供了有關(guān)狗的總體情況和其它觀察方面的報(bào)告。

實(shí)施例4-僅經(jīng)體內(nèi)給Pyraclofos藥的驅(qū)體外寄生蟲的生物學(xué)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)A.采用感染有蚤的狗(10.0～14.0kg，雜種狗)和貓(3.0～4.0kg，雜種貓)，將由Pyraclofos、CMC和生理鹽水按照實(shí)施例1制備而成的注射液，通過腹膜內(nèi)注射或靜脈注射給予預(yù)定量的注射液。
為了評(píng)價(jià)效果，在施藥后六小時(shí)內(nèi)，在動(dòng)物的毛皮內(nèi)和鋪在動(dòng)物身下的白被單上有80%或80%以上的蚤死亡則確認(rèn)為正反應(yīng)(+，有效)，否則就認(rèn)為沒有反應(yīng)(-，無效)。結(jié)果示于表4。
表4活性組份 給藥途徑 動(dòng)物種類 性別 數(shù)量 反應(yīng)mg/動(dòng)物30 腹膜內(nèi)注射 狗 公 1 +300 腹膜內(nèi)注射 貓 公 2 +對(duì)照 腹膜內(nèi)注射 狗 母 1 -對(duì)照 腹膜內(nèi)注射 貓 母 1 -B.除用Sorpol 1200代替CMC外按實(shí)施例1制備出注射液，按照與上面A部分所述相同的方式對(duì)該注射液進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果示于表5。在治療前寄生蟲數(shù)目在30至40之間。
表5活性組份 給藥途徑 動(dòng)物種類 性別 數(shù)量 反應(yīng)mg/動(dòng)物300 腹膜內(nèi)注射 狗 公 2 +1000 腹膜內(nèi)注射 狗 公 1 +3 靜脈注射 狗 公 1 +30 靜脈注射 狗 母 2 +300 靜脈注射 狗 母 1 +30 靜脈注射 貓 公 1 +對(duì)照 靜脈注射 貓 公 1 -C.采用感染有蚤的狗(10.0～14.0kg，雜種狗)和貓(3.0～4.0kg，雜種貓)，將由Pyraclofos和玉米油按照實(shí)施例1制備而成的溶液，以予定的量通過導(dǎo)液管口服給藥。
按與實(shí)施例5中所述相同的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。在治療前寄生蟲的數(shù)量為每個(gè)動(dòng)物30至40個(gè)。結(jié)果示于表6。
表6活性組份 動(dòng)物種類 性別 數(shù)量 反應(yīng)mg/動(dòng)物5 狗 公 2 +50 狗 母 2 +500 狗 公 1 +2000 狗 母 1 +50 貓 公 2 +500 貓 母 2 +對(duì)照 狗 公 1 -對(duì)照 貓 母 1 -實(shí)施例5Pyraclofos的毒性研究將對(duì)5周齡ddY-SLC屬種的老鼠(公)的急性毒性值(LD50)列于下面的表7。
表7化合物序號(hào) LD50(mg/kg) 化合物序號(hào) LD50(mg/kg)1 ＞300 23 50～3002 ＞300 24 ＞3003 ＞300 25 ＞3004 ＞300 26 ＞3005 ＞300 27 50～3006 ＞300 28 ＞3007 ＞300 29 ＝3008 ＞300 30 ＞3009 ＞300 31 ＞30010 ＞300 32 ＞30011 ＞300 33 ＞30012 ＝300 34 ＞30013 ＞300 35 ＝30014 ＞300 36 ＞30015 ＞300 37 ＞30016 ＞300 38 ＞30017 ＞300 3918 ＞300 4019 ＞300 41 50～30020 ＞300 42 ＞30021 ＞300 43 ＞30022 ＝300
上面確定的說明書包括對(duì)本發(fā)明可以進(jìn)行多種改型和變化，這些改型和變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如，采用其它適宜的載體、稀釋劑和配方中所用的任選試劑以及明顯的給藥方式和給藥間隔都可能是本發(fā)明的組成部分。對(duì)本發(fā)明的組合物和方法所做出的這些改型和變化都應(yīng)認(rèn)為包括在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療動(dòng)物內(nèi)寄生蟲的組合物，該組合物包括做為其活性組份的有效且非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的化合物為Pyraclofos。
3.一種驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物，其中包括有效、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)化合物與有效、非致毒量的苯并咪唑氨基甲酸酯或藥物前體的組合。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的化合物是Pyraclofos。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的苯并咪唑氨基甲酸酯選自由下述物質(zhì)組成的組丙硫咪唑、苯硫噠唑、氧丙噠唑、磺唑氨酯、丁苯咪酯、噻苯咪唑酯、甲苯咪唑、氟苯噠唑、ricobendazole和Luxabendazole。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的苯并咪唑氨基甲酸酯是丙硫咪唑。
7.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的藥物前體選自由托布津、febantel、和netobimin組成的組。
8.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的化合物是Pyraclofos，所述的苯并咪唑氨基甲酸酯是丙硫咪唑。
9.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10至50mg/kg動(dòng)物體重之間。
10.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的丙硫咪唑的量在1至10mg/kg動(dòng)物體重之間。
11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10至50mg/kg動(dòng)物體重之間，所述的丙硫咪唑的量在1至10mg/kg動(dòng)物體重之間。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10-30mg/kg動(dòng)物體重之間，所述的丙硫咪唑的量為近3.8mg/kg動(dòng)物體重。
13.一種驅(qū)蠕蟲劑組合物，包括量值在10至50mg/kg動(dòng)物體重的Pyraclofos，和量值在1至10mg/kg動(dòng)物體重的丙硫咪唑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，包括10至30mg/kgPyraclofos，3.8mg/kg丙硫咪唑，植物油，1%鯨蠟醇，1%膠體二氧化硅和一種任選的硬化劑。
15.一種用于動(dòng)物體內(nèi)給藥的治療配方，包括如權(quán)利要求1所述的驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物。
16.一種預(yù)防、治療、除去或控制動(dòng)物被內(nèi)寄生蟲感染的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的一種組合物，這一組合物包括做為其活性組份的有效驅(qū)內(nèi)寄生蟲量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
17.一種預(yù)防、治療或控制動(dòng)物被內(nèi)寄生蟲感染的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物，該組合物包括有效的、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物與有效的、非致毒量的苯并咪唑氨基甲酸酯或藥物前體的組合。
18.一種預(yù)防、治療或控制動(dòng)物被外寄生蟲感染的方法，其中包括給動(dòng)物口服有效量的一種組合物，該組合物包括做為其活性組份的有效的、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于動(dòng)物的驅(qū)寄生蟲藥組合物，它含有作為活性組分的單獨(dú)的pyraclofos(或與pyraclofos有關(guān)的化合物)或pyraclofos與苯并咪唑組合，該組合物能有效地預(yù)防、治療、控制和/或除去內(nèi)部和外部寄生蟲，特別是，它能在對(duì)動(dòng)物非致毒的劑量范圍內(nèi)有效地殺滅抗苯并咪唑蠕蟲。本文還包括有關(guān)這類用途的方法。
文檔編號(hào)A61P33/10GK1053549SQ9011042
公開日1991年8月7日 申請(qǐng)日期1990年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月19日
發(fā)明者羅杰·帕里什, 弗雷德里克·W·蔡平, 河野義明, 津久井誠 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司, 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社