專利名稱：一種軟膠囊藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鹽酸氟桂利嗪的藥物口服制劑，具體地說(shuō)是涉及增強(qiáng)鹽酸氟桂利嗪有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術(shù)：
鹽酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)為選擇性鈣離子拮抗劑，用于大腦與外周循環(huán)障礙的維護(hù)治療以及偏頭痛等疾病的治療，口服并經(jīng)胃腸道吸收是其首選給藥途徑，目前已有片劑、膠囊劑和口服液等口服劑型(參見(jiàn)李揚(yáng)等，中國(guó)藥房，2000，11(3)120-122；同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，30(2)137-141；和CN1109333A)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過(guò)程，這對(duì)于難溶性藥物的效力發(fā)揮是十分不利的，而口服液無(wú)法準(zhǔn)確分割劑量、攜帶不方便且不穩(wěn)定。不幸的是，鹽酸氟桂利嗪即屬于水難溶性藥物(1g藥品在100-1000ml水中溶解)。市售鹽酸氟桂利嗪膠囊的使用說(shuō)明書(shū)指出，口服氟桂利嗪后，2-4小時(shí)左右血藥濃度達(dá)峰值，這難以滿足偏頭痛等疾病的患者對(duì)盡快緩解癥狀的迫切需求。因此，開(kāi)發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的鹽酸氟桂利嗪口服制劑成為本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問(wèn)題技術(shù)方案。然而，迄今為止，沒(méi)有人對(duì)鹽酸氟桂利嗪軟膠囊劑型的研制提供科學(xué)的依據(jù)。以公開(kāi)號(hào)為CN139189A的中國(guó)專利申請(qǐng)為例，申請(qǐng)人披露了一種鹽酸氟桂利嗪的膠丸技術(shù)，聲稱“鹽酸氟桂利嗪以液體狀態(tài)密封在膠丸內(nèi)”，但是并沒(méi)有指明液體的真實(shí)具體狀態(tài)。本發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，試圖重現(xiàn)其發(fā)明。令人遺憾的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)CN139189A的技術(shù)存在以下實(shí)質(zhì)缺陷1)所獲得液體為非透明狀態(tài)，其中液體基質(zhì)中混有未溶解藥物的結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，藥物的晶型與藥效和藥物毒副作用密切相關(guān)，溶液中存在的結(jié)晶藥物經(jīng)常會(huì)發(fā)生晶型改變或藥物聚集，這樣就存在著使藥效降低或毒副作用增加的可能性；2)CN139189A披露的技術(shù)不能負(fù)載臨床需求量的活性成分。例如，其制得的每粒膠丸重400-600mg，而每粒膠丸中的鹽酸氟桂利嗪含量，按氟桂利嗪計(jì)僅為0.5mg(輔料幾乎占100％)。而在此之前的已有制劑規(guī)格為5mg或10mg(按氟桂利嗪計(jì))且每天服用量為10-20mg(按氟桂利嗪計(jì))，這表明按CN139189A所制備的藥物每天使用量高達(dá)20-40粒，這極大地增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不順從性。
3)根據(jù)CN139189A的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員難于預(yù)測(cè)并實(shí)施該申請(qǐng)人所述的“它以液體形態(tài)密封在膠丸內(nèi)，它能夠保證該藥物在人體內(nèi)的溶出速率相對(duì)穩(wěn)定，并能夠保證其生物利用度”，因此這種技術(shù)應(yīng)視為是對(duì)已有技術(shù)的劣化。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開(kāi)發(fā)出氟桂利嗪類藥物的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒(méi)有任何不適地給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的鹽酸氟桂利嗪作為活性成分。在上下文中，可以理解的是，所述活性成分不限于氟桂利嗪的鹽酸鹽，并包括藥學(xué)上可以接受的除鹽酸以外的無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽，氨基酸鹽，首選采用無(wú)機(jī)酸鹽，還包括氟桂利嗪或其衍生物或其各種酯類(即氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯)，例如桂利嗪、甲磺酸氟桂利嗪、氟桂利嗪磷酸酯等。
如上所述，鹽酸氟桂利嗪屬于難溶性藥物，當(dāng)其以非完全溶解狀態(tài)負(fù)載于軟膠囊中時(shí)，很難保持有效的治療濃度并受個(gè)體患者條件的極大影響。但是，當(dāng)為了獲得澄明溶液而采用常規(guī)溶劑時(shí)，會(huì)使軟膠囊體系發(fā)生難以預(yù)計(jì)的麻煩，例如軟膠囊內(nèi)容物泄漏、藥物遷移、溶劑遷移、膠皮變性致使崩解不合格而造成藥物無(wú)法釋放不起效等。因此，首先要提供適于配制軟膠囊的液體組合物，該組合物應(yīng)是穩(wěn)定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。
我們對(duì)鹽酸氟桂利嗪的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，特別是通過(guò)對(duì)軟膠囊中基質(zhì)和表面活性劑等輔料的篩選和組方，有效地解決上述問(wèn)題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究，即完成了本發(fā)明。與現(xiàn)有的硬膠囊劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對(duì)生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，為了更好的促進(jìn)活性成分溶出，并由此提高其生物利用度，在所述軟膠囊劑的內(nèi)容物中添加了表面活性劑。所述表面活性劑選自司盤類、吐溫類、芐澤類、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氫化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、(氫化)豆磷脂、(氫化)卵磷脂、(脫氧)膽酸鈉、C1-C15的醇以及其酯和醚類、或它們的混合體系。優(yōu)選吐溫80、PVP、1，2或1，3-丙二醇、甘油、甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克，或它們的混合體系。加入上述表面活性劑后，所述軟膠囊劑長(zhǎng)期放置后沒(méi)有出現(xiàn)混濁、析晶等不利現(xiàn)象，這對(duì)保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認(rèn)為，本發(fā)明制劑除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準(zhǔn)確、貯存穩(wěn)定等特點(diǎn)之外，還具有內(nèi)容物穩(wěn)定、迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述軟膠囊劑中任選還包含水性基質(zhì)為內(nèi)容物，所述水性基質(zhì)選自聚乙二醇及其酯和醚類，C1-C20醇以及其酯和醚類(包括其脫水物)或它們的混合體系。優(yōu)選聚乙二醇200-1000、山梨醇、脫水山梨醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、二甲基異山梨醇或它們的混合體系。
在本發(fā)明軟膠囊劑的內(nèi)容物組成中，主要組分的重量配比為活性成分/表面活性劑/基質(zhì)＝0.1-10∶1-300∶0-300，優(yōu)選重量配比為活性成分∶表面活性劑∶基質(zhì)＝0.15-8∶5-200∶2-200，更優(yōu)選為活性成分∶表面活性劑∶基質(zhì)＝0.2-5∶10-100∶5-100。其中，本發(fā)明活性成分的含量按氟桂利嗪計(jì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明軟膠囊劑包括1)鹽酸氟桂利嗪(或其可藥用鹽或酯)，含量(按氟桂利嗪計(jì))在1-50mg，優(yōu)選1.5-35mg，更優(yōu)選為2.5-20mg；和2)水溶性基質(zhì)，優(yōu)選聚乙二醇類，含量為0-3000mg，優(yōu)選20-2000mg；和3)表面活性劑，例如C1-C6醇或吐溫類(例如吐溫-80)，含量為10-2000mg，優(yōu)選50-1000mg；和任選的4)輔助表面活性劑，例如C1-C15的醇，PVP，優(yōu)選甘油、1，2-丙二醇，含量為10-2000mg，優(yōu)選100-1000mg。
在濕度不恰當(dāng)?shù)臈l件下，以PEG-400為基質(zhì)的軟膠囊，它會(huì)吸收軟膠囊皮中的水分來(lái)達(dá)到自身水分的平衡，最高可以達(dá)到20％，而存在于PEG基質(zhì)中的藥物也會(huì)隨基質(zhì)中水分的遷移而遷移或被稀釋(表現(xiàn)為含量的忽高忽低)。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明軟膠囊劑內(nèi)容物包括1)含量(按氟桂利嗪計(jì))為1-50mg，優(yōu)選1.5-35mg，更優(yōu)選為2.5-20mg；和2)表面活性劑，例如吐溫類(例如吐溫-80)，含量為10-3000mg，優(yōu)選50-2000mg；和任選的3)輔助表面活性劑，例如C1-C15醇，PVP，優(yōu)選甘油、1，2-丙二醇、山梨醇，含量為10-2000mg，優(yōu)選100-1000mg。
目前臨床上有關(guān)鹽酸氟桂利嗪與其它活性成分聯(lián)用的有益效果的教導(dǎo)(例如參見(jiàn)浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004年1期；中國(guó)新藥與臨床雜志，1997年5期；廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999年2期；醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001年7月第20卷第7期；河北實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2001年6期等)，但是至今尚未有人暗示或明確教導(dǎo)同時(shí)包含鹽酸氟桂利嗪和其它活性成分的口服制劑。本發(fā)明提供了這種技術(shù)，成功地在鹽酸氟桂利嗪軟膠囊中加入了其它活性成分，例如雙氫麥角(毒)堿、丙戊酸鈉、山(東)莨菪堿、賽庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、鎮(zhèn)痛藥(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、川芎嗪、藻酸雙脂鈉、心得安、洛美利嗪、各種維生素、乙酰半胱氨酸、中藥提取物(例如丹參提取物)或其提取物活性成分等，以提高鹽酸氟桂利嗪的療效，和/或克服口服鹽酸氟桂利嗪后的不良反應(yīng)，和/或達(dá)到協(xié)同作用。
本發(fā)明軟膠囊劑中的其他輔料可包括抗氧劑等，其重量百分含量占0-20％。
本發(fā)明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動(dòng)物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優(yōu)選明膠；一般選擇水為溶劑；為解決軟膠囊穩(wěn)定性差、滲油以及崩解慢的缺點(diǎn)，本發(fā)明采取對(duì)所選用的膠料控制粘度、含鐵量和動(dòng)力參數(shù)來(lái)達(dá)到嚴(yán)格篩選囊材的目的。
另外，醛類物質(zhì)和明膠自氧化過(guò)程均可以使明膠發(fā)生交聯(lián)而影響崩解，為克服這些影響因素，采用在囊材中加入適量增塑劑和緩沖劑，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，成功地克服了上述軟膠囊的缺陷。其中增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)類、各種酸等，優(yōu)選甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、檸檬酸、甘氨酸。緩沖劑包括各種鹽、酸以及混合物本品囊材的各成分重量組成通常為比例為膠料/增塑劑/水＝1.0∶0.05-2.0∶0.1-2.5。優(yōu)選1.0∶0.3-1.0∶0.7-1.5。膠液pH在1.0-12.0，優(yōu)選在2.5-8.0、最終膠殼含水量在0.5％-25％，優(yōu)選1％-10％。
為使膠囊更穩(wěn)定以及感覺(jué)更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
本發(fā)明對(duì)軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。本發(fā)明軟膠囊劑中的內(nèi)容物每粒重50-5000mg，優(yōu)選200-1000mg，更優(yōu)選300-700mg。
實(shí)施例1處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪6PEG-400100山梨醇 100吐溫-8080甘油 50總計(jì) 336工藝取處方量PEG-400、山梨醇、吐溫-80及甘油，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋雇耆芙獠⒒旌暇鶆颍尤臌}酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例2
處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 5PEG-400 2001，2丙二醇 100總計(jì) 305工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400及1，2-丙二醇，在40℃左右充分?jǐn)嚢瑁顾幬锿耆芙?，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例3處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 7PEG-400 1001，2丙二醇100吐溫-80 65總計(jì) 272工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐溫-80及1，2-丙二醇，在40℃左右攪拌使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例4處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 4PEG-400 100吐溫-80 80總計(jì) 184工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐溫-80，在30-40℃條件下攪拌使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例5處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪8吐溫-80 1001，2丙二醇 200PVP 50總計(jì)358工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入吐溫-80及1，2-丙二醇，在室溫下攪拌使藥物完全溶解，加工成成品。
實(shí)施例6處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 12PEG-400200PEG-1000 50脫水山梨醇脂肪酸酯 1501，2丙二醇 150聚氧亞乙基醇 30甘油三酯 80總計(jì) 672工藝取處方量PEG-400、PEG-1000、1，2丙二醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基醇及甘油三酯，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋雇耆芙獠⒒旌暇鶆?，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例7
處方組分含量(mg/膠囊/粒)磷酸氟桂利嗪7吐溫-80 701，2丙二醇 150總計(jì)227工藝取處方量磷酸氟桂利嗪，加入吐溫-80及1，2-丙二醇，在室溫下攪拌使藥物完全溶解，加工成成品。
實(shí)施例8處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪3尼莫地平20乙醇1吐溫-80 210二甲基異山梨醇 60甘油45總計(jì)339工藝取處方量吐溫-80、二甲基異山梨醇及甘油，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋雇耆芙獠⒒旌暇鶆?，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解；備用。
另取處方量尼莫地平，加乙醇溶解，加入上述備用液中，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蠹庸こ绍浤z囊。
實(shí)施例9處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 3丹參提取物100
PEG-400 300甘油20吐溫-80 100蜂蠟11卵磷脂 100氫化棕櫚油 100總計(jì)734工藝取處方量丹參提取物，充分研磨，過(guò)200目篩后，備用。
取處方量PEG-400、甘油、吐溫-80，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍尤臌}酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，加入備用的丹參提取物冷至室溫后，加入蜂蠟、卵磷脂及氫化棕櫚油，混合均勻后加工成軟膠囊。
比較試驗(yàn)1崩解試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000年版二部附錄中測(cè)定崩解時(shí)限檢查法的方法，對(duì)按實(shí)施例1的方法制備的樣品進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
比較試驗(yàn)2體外溶出試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000年版二部附錄(XC第二法)中測(cè)定溶出度的方法，對(duì)按實(shí)施1的方法制備的樣品進(jìn)行測(cè)定。以500ml鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，其中以基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺(70∶30∶0.15∶0.1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；以峰面積按外標(biāo)法計(jì)算。數(shù)據(jù)見(jiàn)表1比較試驗(yàn)3生物利用度采用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法，測(cè)定單次口服國(guó)產(chǎn)鹽酸氟桂利嗪膠囊(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)、按CN139189A方法制備的樣品、實(shí)例1樣品與參比制劑(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)的相對(duì)生物利用度，采用3p97處理數(shù)據(jù)對(duì)三者與參比制劑的相對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內(nèi)吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有氟桂利嗪硬膠囊制劑。
表1比較試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含藥軟膠囊劑型，包括a.活性成分按氟桂利嗪計(jì)，含量為1-50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯；b.含量為10-5000mg的表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊劑型，所述表面活性劑選自司盤類、吐溫類、芐澤類、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氫化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、豆磷脂、氫化豆磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、C1-C15的醇以及其酯和醚類、或它們的混合體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊劑型，所述表面活性劑選自吐溫80、PVP、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克，或它們的混合體系，其含量為10-5000mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的軟膠囊劑型，進(jìn)一步包括C1-C15的醇以及其酯和醚類，其含量為10-2000mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的軟膠囊劑型，所述C1-C15的醇以及其酯和醚類為1，2或1，3-丙二醇、甘油、或甘油三酯，其含量為100-1000mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的軟膠囊劑型，進(jìn)一步包括水溶性基質(zhì)，其含量為0-3000mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的軟膠囊劑型，所述水溶性基質(zhì)選自聚乙二醇及其酯和醚類，C1-C20醇以及其酯、醚類、脫水物，或它們的混合體系。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的軟膠囊劑型，進(jìn)一步含有選自雙氫麥角堿、雙氫麥角毒堿、丙戊酸鈉、山莨菪堿、東莨菪堿、賽庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、鎮(zhèn)痛藥、川芎嗪、藻酸雙脂鈉、心得安、洛美利嗪、各種維生素、乙酰半胱氨酸、中藥提取物的活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的軟膠囊劑型，所述氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯是指其酸加成鹽，其含量為1.5-35mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的軟膠囊劑型，所述酸加成鹽是指鹽酸氟桂利嗪，其含量為2.5-20mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含鹽酸氟桂利嗪的藥物口服制劑，具體地說(shuō)是涉及增強(qiáng)鹽酸氟桂利嗪有益效果的軟膠囊劑型。它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒(méi)有任何不適地給藥。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1686133SQ20051005978
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月1日
發(fā)明者徐新盛, 文艷秋 申請(qǐng)人:徐新盛, 文艷秋