專利名稱：藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的新化合物，其制備方法及其作為藥物的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340∶403-410描述了一種非經典的5-羥色胺受體，現(xiàn)稱為5-HT4受體，以及ICS 205-930作為這種受體的拮抗劑，它也是5-HT3受體拮抗劑。
WO 91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了心臟5-HT4受體拮抗劑在治療心房心律不齊和中風中的用途。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040和PCT/GB 93/00506(Smithkline Beecham plc)描述了具有5-HT4受體拮抗活性的化合物。
EP-A-504679(G.D.Searle ＆ Co.)描述了具有獨特咪唑并吡啶核的5-HT3受體拮抗劑。
本發(fā)明公開了一類新的結構不同的化合物，這些化合物為具有氮雜環(huán)、稠合的氮雜雙環(huán)或氨基烷基部分的咪唑并吡啶基衍生物。這些化合物具有5-HT4受體拮抗活性。
本文所用的“治療”適當時也包括預防。
因此，本發(fā)明提供了具有5-HT4受體拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-6烷基;
R2為氫或鹵素;
Y為0或NH;
Z為子式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)之一
或其中式(ⅰ)或(ⅱ)中的哌啶環(huán)被吡咯烷基替代和/或在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基被R3替代，其中R3為氫或C1-12烷，芳烷基，或R3為(CH2)r-R10，其中r為2或3，R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、CO C6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基;
或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y鍵連體被雜環(huán)生物等排物替代。
烷基或所含烷基的實例適當時包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12支鏈、直鏈或環(huán)烷基。C1-4烷基包括甲基，乙基，正和異丙基，正、異、仲和叔丁基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芳基包括苯基和萘基，它們可任意被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
對于式(Ⅰ)中含有Y的酰胺或酯鍵連體來說，合適的生物等排物為下式
其中虛線環(huán)表示在5元環(huán)中任意位置的一個或兩個雙鍵;H，J和I獨立地表示氧、硫、氮或碳，其條件是H、J和I至少之一不是碳;U表示氮或碳。
(d)的合適實例如EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Ltd.)中對X.Y和Z所述，例如噁二唑部分。
R1優(yōu)選為氫，R2優(yōu)選為氫，Y優(yōu)選為0或NH。
在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的芐基所替代，或被EP-A-501322或(Ⅰ)中定義的和有關具體實施例的(CH2)n R4所替代。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與常規(guī)的酸的酸加成鹽，常規(guī)酸如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸，和藥物上可接受的有機酸如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸。
藥物上可接受的鹽的實例包括式(Ⅰ)化合物的季銨鹽衍生物，例如用化合物Rx-T季銨化的化合物，其中Rx為C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7環(huán)烷基，T為相應于酸的陰離子的基團。Rx的合適例子包括甲基、乙基和正和異丙基;芐基和苯乙基。T的合適例子包括鹵化物如氯、溴和碘化物。
藥物上可接受的鹽的例子還包括內鹽如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(包括季銨鹽衍生物和N-氧化物)還可形成藥物上可接受的溶劑化物如水合物，它們包括在本文所述的式(Ⅰ)化合物或其鹽中。
Z的氮雜雙環(huán)含義可存在α和β形式。
式(Ⅰ)化合物可通過該部分和Z的常規(guī)偶合來制備。合適的方法被描述于GB 2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A和EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)中。當CO-Y被雜環(huán)生物等排物替代時，合適的方法被描述于EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Limited)中。EP-A-501322(Glaxo Group limited)也可引為參考文獻。
咪唑并吡啶中間體可按EP-A-504679所述制備。
氮雜(雙)環(huán)側鏈中間體為已知化合物或可按上述專利公開說明書(Smith Kline Beecham P.l.c.)所述方法制備。
本發(fā)明化合物為5-HT4受體拮抗劑，因此被認為通常可用于治療或預防胃腸疾病，心血管疾病和CNS疾病。
這些化合物在治療過敏性腸綜合征(IBS)，特別是IBS的腹瀉具有潛在的意義，即這些化合物阻斷5-HT通過激活腸神經元刺激腸蠕動的能力。在IBS的動物模型中，它可方便地通過排糞速度的減少來測定。這些化合物在治療常與IBS有關的尿失禁中也具有潛在的意義，這些化合物也可有效地用于其他胃腸疾病，例如與上腸蠕動有關的疾病，因此可作為止吐藥。特別地，它們可有效地用于治療，胃食管回流疾病和消化不良引起的惡心和胃癥狀。止吐活性可用細胞毒性試劑/放射誘發(fā)嘔吐的已知動物模型來測定。
防止心房纖維性顫動和與5-HT有關的其它心房心律不齊的特定心臟5-HT4受體拮抗劑還被期望能減少中風的發(fā)生(對于合適的動物試驗模型，可參見A.J.Kaumann 1990，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622)抗焦慮活性可能通過海馬產生作用(Dumuis等人1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)。該活性可用常規(guī)的動物模型，群居相互作用試驗和X迷津試驗來測定。
偏頭痛患者在頭痛出現(xiàn)之前常處于焦慮和情緒緊張的狀態(tài)(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。在偏頭痛發(fā)作的48小時內，也可觀察到腦脊髓液體中的環(huán)AMP濃度大大增加(Welch等人，1976，Headache 16，160-167。據(jù)信偏頭痛包括先兆階段和有關的增大環(huán)AMP濃度與5-HT4受體的刺激有關。因此服用5-HT4拮抗劑可有益于解除偏頭痛發(fā)作。
其他重要的CNS疾病包括精神分裂癥，帕金森癥和亨延頓舞蹈病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。
這些組合物可通過混合來制備，并且通常采用腸給藥，例如口服、鼻服、直腸給藥或腸胃外給藥，為此可采用片劑，膠囊，口服液制劑，粉劑，粒劑，錠劑，再組合粉劑，鼻噴霧劑，栓劑，可注射的和可灌輸?shù)娜芤夯驊腋∫?。?yōu)選口服組合物，因為它們更便于普遍使用。
口服的片劑和膠囊通常以單位劑量存在，并含有常用的賦形劑如粉合劑，填充劑，稀釋劑，成片劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，調味劑和潤濕劑。片劑可根據(jù)本領域公知的方法進行包衣，例如用腸包衣。
可用的合適填充劑包括纖維素，甘露醇，乳糖和其他類似試劑。合適的崩解劑包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羥乙酸鈉。合適的潤滑劑例如包括硬脂酸鎂。
合適的藥物上可接受的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉?？诜褐苿┛刹捎萌绾蛴蜖顟腋∫?，溶液，乳液，糖漿劑或酏劑的形式，或者可以作為在使用前與水或其他適宜的載體重新組合的干產品提供。這些液體制劑可含有常用添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨糖醇-油酸醋或阿拉伯膠;非水載體(包括食用油)，例如杏仁油，精制的椰子油，油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇;防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有調味劑或著色劑。
口服液制劑通常采用水或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿劑或酏劑的形式，或者可以作為在使用前與水或其他適宜的載體重新組合的干產品提供。這些液體制劑可含有常用添加劑如懸浮劑，乳化劑，非水載體(可包括食用油)，防腐劑，調味劑或著色劑。
口服組合物可按常規(guī)的混合、填充或成片方法制備。重復混合操作可以使活性試劑分散于使用大量填充劑的整個組合物中。當然，這些操作在本領域中是常用的。
對于腸胃外給藥，液體單位劑量形式是用本發(fā)明化合物和無菌載體制備的。根據(jù)所用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶于載體中。在制備腸胃外用的溶液中通?？蓪⒒衔锶苡谳d體中，并在注入適宜的小瓶或安瓿及密封之前過濾滅菌。有利地，可以將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為增強穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶后可被冷凍并在真空下除去水。
可以按基本相同的方式制備腸胃外給藥的懸浮液。只是將化合物懸浮于而不是溶于載體中，并且化合物在懸浮于無菌載體之前可以通過暴露于環(huán)氧乙烷中來滅菌。有利的是，在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分布。
本發(fā)明還提供了治療或預防哺乳動物如人的過敏性腸綜合癥，消化不良，心房心律不齊和中風，焦慮和/或偏頭痛的方法，該方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
上述的治療疾病的有效量取決于本發(fā)明化合物的相對功效，所治療的疾病的性質和嚴重程度以及哺乳動物的體重。然而，對于70kg的成年人來說，單位劑量通常含有0.05至1000mg例如0.5至500mg的本發(fā)明化合物。單位劑量可一天服用1次或多次，例如2，3或4次/天，通常一天1至3次，即大約0.0001至50mg/kg/天，通常0.0002至25mg/kg/天。
在上述劑量范圍內表明沒有不利的毒理作用。
本發(fā)明也提供了式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用作活性治療物質，特別是用于治療過敏性腸綜合癥，胃食管回流疾病，消化不良，心房心律不齊和中風，焦慮和/或偏頭痛。
下列實施例說明式(Ⅰ)化合物的制備，下列說明涉及中間體的制備。
當然，所制備的Y為0的任何化合物可以作為相應的Y為NH的化合物來提供，或者反之亦然。
說明例a).2-氨基-5-氯煙酸向2-氨基煙酸(g)的乙酸(50ml)溶液中加入氯氣(2.81g)的乙酸(44ml)溶液。反應混合物在室溫下攪拌4天。減壓下濃縮溶劑，濾出固體，干燥得到標題化合物(4.7g)。
1H NMR(250 MHZ)d6-DMSOδ8.48(d，1H)，8.29(d，1H)b).6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸將2-氨基-5-氯煙酸(2g)和氯乙酐(1.83ml)懸浮于乙醇(50ml)中，所得的漿狀液加熱回流過夜。將混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮溶劑。將殘余物懸浮于丙酮中，過濾并干燥，得到6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(1.72g)，為灰白色固體。
1H NMR(250 MHZ)d6DMSOδ9.58(d，1H)，8.45-8.52(m，2H)，8.19(d，1H).
實施例1[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E1)將6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)懸浮液用1，1′-羰基雙咪唑(330mg)處理，所得的混合物緩慢加熱2小時，將溶液冷卻至室溫，真空濃縮溶劑。向溶于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中的殘余物中加入1-丁基-4-氨基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌，濾出固體，得到標題化合物(260mg)。
1H NMR(250MHz)CD3ODδ8.67(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.52(d，1H)，3.31-3.48(m，4H)，2.74-2.97(m，4H)，1.83-1.99(m，3H)，1.40-1.64(m，4H)，1.15-1.44(m，2H)，0.83(t，3H)實施例2[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅲ)]2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E2)按照實施例1所述方法，用eq-2-氨基甲基喹嗪烷(200mg)得到標題化合物，為白色固體(260mg)。
1H NMR 250MHz(CD3OD)δ8.83(d，1H)，7.95-8.01(m，2H)，7.71(d，1H)，3.37-3.55(m，4H)，2.89-3.16(m，3H)，1.33-2.19(m，11H)。
實施例3 [R1＝H，R2＝Cl，Y＝0，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯(E3)將6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)懸浮液用1，1′-羰基雙咪唑(330mg)處理，所得的混合物緩慢加熱2小時。將溶液冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘余物懸浮于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入1-丁基-4-羥基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，真空濃縮溶劑，將殘余物在氯仿和K2CO3水溶液間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經硅膠層析得到標題化合物(130mg)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，4.39(d，2H)，3.01(bd，2H)，2.34(dt，2H)，1.96(t，3H)，1.82(bd，2H)，1.41-1.59(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，0.91(t，3H)。
5-HT4受體拮抗活性1).豚鼠結腸使用體重250-400g的雄性豚鼠。從末稍結腸區(qū)得到大約3cm長的縱向肌肉腸肌層叢制品。在0.5g加載下，將它們懸浮于含有用5%CO2/O2鼓泡的Krebs溶液的分離組織槽中，并在37℃下保存。在所有的試驗中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7M和granisetron 10-6M以阻斷5-HT1，5-HT2和5-HT3受體的作用。
用5-HT繪出試樣濃度反應曲線后，用30秒接觸時間和15分鐘施藥周期，選擇5-HT濃度以便使肌肉收縮為大約40-70%最大值(約10-9M)。用此濃度的5-HT，然后用大約等效濃度的煙堿受體興奮劑，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)每15分鐘輪流施藥于該組織。在得到對5-HT和DMPP一致的反應后，將增大濃度的假定5-HT4受體拮抗劑加到浸泡的溶液中。這些化合物的作用通過由5-HT或由DMPP引起的收縮的百分比減少來測定。由這些數(shù)據(jù)，可測定pIC50值，即收縮減少50%時拮抗劑的log濃度。減少對5-HT反應但不減少對DMPP反應的化合物被認為可作為5-HT4受體拮抗劑。
實施例1和3的化合物具有的pIC50值大于8，優(yōu)選E1。
2).鼠食管根據(jù)Baxter等人Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991)所述，制備鼠食管膜肌肉粘膜。分離出肌肉粘膜的內平滑肌管，為了記錄等張力將其它裝于37℃的氧化(95% O2/5% CO2)泰洛溶液中。所用實驗在巴古林預處理的制劑(100μM，15分鐘后接著沖洗)和可卡因(30μM)的存在下進行。用卡巴可(3μM)預收縮食管組織后得到松弛對5-HT的反應。
權利要求
1.具有5-HT4受體拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-6烷基；R2為氫或鹵素；Y為O或NH；Z為子式(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)之一
或其中式(i)或(ii)中的哌啶環(huán)被吡咯烷基替代和/或在式(i)或(ii)中的N-取代基被R3替代；其中R3為氫或C1-12烷基，芳烷基，或R3為(CH2)r-R10，其中r為2或3，R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基；或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y鍵連體被雜環(huán)生物等排物替代。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為氫。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2為氫或氯。
4.根據(jù)權利要求1、2或3的化合物，其中Y為0或NH。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中在子式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的芐基所替代，或被EP-A-501322式(Ⅰ)中定義的和有關具體實施例的(CH2)nR4所替代。
6.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
7.2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
8.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯。
9.基本上如上面對于任一實施例所述的化合物。
10.制備權利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y為0或NH)的方法，該方法包括將合適的酸衍生物與合適的醇或胺反應。
11.一種藥物組合物，它包括權利要求1至9的任一權利要求的化合物和藥物上可接受的載體。
12.權利要求1的化合物用作活性治療物質。
13.權利要求1的化合物在制備用作5-HT4受體拮抗劑的藥物中的用途。
14.根據(jù)權利要求13的用途，作為5-HT4受體拮抗劑用于治療或預防胃腸疾病，心血管疾病和CNS疾病。
全文摘要
具有5-HT
文檔編號A61P43/00GK1092775SQ9311485
公開日1994年9月28日 申請日期1993年10月12日 優(yōu)先權日1992年10月13日
發(fā)明者F·D·金, L·M·加斯特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司