專利名稱：一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
外周動脈疾病(PDA)是由肌肉的代謝和功能受損導(dǎo)致的一種肢部局部缺血的慢性疾病。損害過程由Fontain分為四期。I期表現(xiàn)為血液流量的亞臨床變化。II期以間歇性跛行為(IC)為特征，在行走等需要較高能力的運(yùn)動時(shí)，出現(xiàn)疼痛并迫使病人停止運(yùn)動。III期病人血流量嚴(yán)重減少引起靜止時(shí)疼痛。在IV期時(shí)，病人出現(xiàn)腿部潰瘍、壞疽等營養(yǎng)損害?；加蠭C患者的卡尼汀/?；嵬〉谋嚷十惓?。在工作負(fù)荷下運(yùn)動時(shí)，跛行的肢體血漿和骨髓中的?；嵬舛仍黾?，而未患病的肢體未觀察到?；嵬『康脑黾?。丙酸左卡尼汀鹽酸鹽(PropionylLevocarnitine hydrochloride, PLC)是左卡尼汀(Levocarnitine, LC)的酯化物，由意大利Sigma_tau公司首先上市了 PLC鹽酸鹽的片劑和凍干針，在臨床上用于治療下肢動脈病變和慢性心功能不全。PLC為肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶刺激劑，體外實(shí)驗(yàn)表明，本品可劑量依賴性狂漲微血管，而對大血管沒有影響，選擇性的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受組織缺氧或過氧化酶制劑引起的損傷。其生理活性與LC相似，能將長鏈脂肪酸從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)如線粒體內(nèi)膜，經(jīng)過三羧酸循環(huán)進(jìn)行β氧化產(chǎn)生ATP供能。PLC能夠改善IC病人的行走能力。并加速III期和IV期病人同靜脈疾病有關(guān)的營養(yǎng)不良病灶的恢復(fù)。同時(shí)PLC使心功能不全病人的運(yùn)動耐量增加，使左心室排出量和心臟容量增加，使收縮血管阻力降低。通過保護(hù)心功能，PLC可增加患者運(yùn)動能力。在歐洲和美國對1000例患者進(jìn)行了外周血管疾病的III期臨床試驗(yàn)和間歇性跛行試驗(yàn)，包括在歐洲進(jìn)行了糖尿病患者的間歇性跛行試驗(yàn)。1000例雙盲實(shí)驗(yàn)中，每天Hg 口服本品，連續(xù)12個(gè)月，通過行走和騎車能力測試，心血管功能顯著改善。120例動脈潰瘍患者，每天2 5g靜脈注射本品一個(gè)月，與安慰劑相比，運(yùn)動能力大為提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針制劑及制備方法，在制備過程中采用乳糖、甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐的一種或幾種的混合物作為支撐劑。每瓶含丙酰左卡尼汀20-500mg。PH調(diào)節(jié)劑(或稀釋劑)為檸檬酸、檸檬酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、醋酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇、不同濃度的鹽酸中的一種或幾種。并發(fā)明所述粉針制劑產(chǎn)品色澤穩(wěn)定、用注射用水復(fù)溶或者是稀釋劑復(fù)溶性均較好，且凍干后的藥物的穩(wěn)定性良好。本發(fā)明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針，其制劑的處方(按重量計(jì))為:主藥丙酰左卡尼汀 鹽酸鹽 I份支撐劑乳糖、甘露醇、葡萄糖I 5份低分子右旋糖酐一種或多種混合
本發(fā)明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針，優(yōu)選的制劑處方組成(按重量計(jì))為:主藥丙酰左卡尼汀鹽酸鹽I份支撐劑甘露醇I 3份本發(fā)明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針。制備方法包括含以下幾個(gè)步驟:( I)將支撐劑加入到總配液量80%的注射用水中，攪拌至完全溶解后，加入丙酰左卡尼汀鹽酸鹽，攪拌至完全溶解后，加入0.02% 0.l%(g/ml)的活性炭，60°C吸附20min，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，0.22 無菌微孔濾膜過濾除菌；(2)檢測溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后進(jìn)行灌裝；(3)將樣品放入凍干機(jī)，冷凍干燥，-30 _45°C預(yù)凍2 5h，-45 0°C低溫真空干燥約8 20h，25 40°C真空干燥2 5h。(4)凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗(yàn)，包裝入庫。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明 。實(shí)施例11.處方組成:
W酸左K-尼IT鹽If鹽{按IAi酰左_汗計(jì)) 300 I: )() 無_丨射Ill水加免3 L
棟十只_成1000瓶2、制備方法:(I)將甘露醇加入到2100ml注射用水中，30°C攪拌至完全溶解后，加入丙酰左卡尼汀鹽酸鹽，攪拌至完全溶解后，加入0.05%(g/ml)的活性炭40°C吸附30min，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至3000ml，0.22 um無菌微孔濾膜過濾除菌；(2)檢測溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后進(jìn)行灌裝；(3)將樣品放入凍干機(jī)，冷凍干燥。(4)
權(quán)利要求
1.一種以鹽酸丙酰左卡尼汀為活性成分的粉針制劑，其特征為含有丙酰左卡尼汀鹽酸鹽和藥理允許的注射用輔料組成。
2.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述每瓶含有丙酰左卡尼汀20-500mg。
3.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述藥用輔料為凍干支撐劑、PH調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑、稀釋劑。
4.如權(quán)利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，凍干支撐劑為乳糖、甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐中的一種或幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、檸檬酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、醋酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇、不同濃度的鹽酸中的一種或幾種，優(yōu)選磷酸氫二鈉、氨丁三醇。
6.如權(quán)利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，稀釋劑為括注射用水、乳酸鈉林格溶液、等滲氯化納溶液、自制稀釋劑(Ph值一般為10左右)等。
7.如權(quán)利要求1-3所述的任一粉針制劑，其特征在于，制備的配方組分(重量計(jì))為:主藥:丙酰左卡尼汀鹽酸鹽I份，輔料為I 5份。
8.如權(quán)利要求1-3所述的任一粉針制劑，制備方法為凍干法直接制得成品，于-30 -45°C預(yù)凍2 5h，-45 (TC低溫真空干燥約8 20h，25 40°C真空干燥2 5h，凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗(yàn)，包裝入庫。
9.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，應(yīng)用時(shí)加注射用水或者是特制的稀釋劑稀釋后即可，攜帶方便，起效迅速。
10.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，用于制備治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法，它是以丙酰左卡尼汀鹽酸鹽與藥學(xué)上可接受的輔料作為支撐劑，通過制劑技術(shù)而制成的注射用凍干粉針劑制劑。本發(fā)明丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全有效。此制劑在臨床上主要應(yīng)用于治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰。
文檔編號A61K9/19GK103070833SQ20131000717
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司