專利名稱：含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬治療鼻炎藥物領(lǐng)域，涉及經(jīng)鼻給藥的藥物組合物及其制造方法。
背景技術(shù)：
過(guò)敏性鼻炎又叫變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，是全身過(guò)敏反應(yīng)在鼻腔粘膜的局部癥狀，其病因?yàn)榄h(huán)境中的寒冷風(fēng)襲、塵土、花粉、動(dòng)物毛、食物(如魚、蝦)和藥物等諸多因素。因接觸過(guò)敏原的時(shí)間與病人機(jī)體反應(yīng)不同，臨床上分為常年性過(guò)敏性鼻炎和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎。前者隨時(shí)間發(fā)生一般冬季易發(fā)病，常同全身其他過(guò)敏性疾病并存。后者則發(fā)生于過(guò)敏原季節(jié)，如春、秋季有花粉的時(shí)候，故又稱“花粉性鼻炎”。發(fā)病時(shí)間為數(shù)小時(shí)、數(shù)天，其癥狀為陣發(fā)性連續(xù)打噴嚏，常在晨間加劇，鼻內(nèi)發(fā)癢，但全身很少有癥狀在噴嚏同時(shí)伴有鼻涕不斷等癥狀。過(guò)敏性鼻炎一般與過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，是一種常見(jiàn)多發(fā)病。據(jù)流行病調(diào)查顯示，亞洲過(guò)敏性鼻炎發(fā)病率較高，成人約30％患此癥。
氣霧劑最常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥，早已為人們所熟知。但由于氣霧劑含有拋射劑，會(huì)造成環(huán)境污染，并且氣霧劑要使用耐壓容器，生產(chǎn)工藝較噴霧劑復(fù)雜，目前在鼻腔給藥中應(yīng)用不如噴霧劑普遍。
噴霧劑是不含拋射劑，僅通過(guò)霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動(dòng)力使藥液霧化并噴出的一種劑型，由于其不含拋射劑，不使用耐壓容器，目前應(yīng)用越來(lái)越廣泛，國(guó)內(nèi)已有專門生產(chǎn)該噴霧裝置的廠商。其優(yōu)點(diǎn)是噴出的霧滴較細(xì)，在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高。
凝膠劑是在藥物的溶液中加入水溶液性高分子聚合物增加溶液粘度，達(dá)到增加藥物在鼻腔的保留時(shí)間、提高生物利用度的目的。凝膠滴鼻劑粒度小而均勻，分散性好，室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定，有效用于過(guò)敏性鼻炎等癥的治療。
鼻噴劑與滴鼻劑相比，具有使用方便、劑量準(zhǔn)確、療效好、副作用相對(duì)減少等優(yōu)點(diǎn)。但是鼻噴劑如果是純化水性輔料，流動(dòng)性好，易流出，容易污染衣物，且藥物作用時(shí)間和作用量都不盡如人意。
原有鼻噴霧凝膠劑透氣性差，刺激性強(qiáng)，作用效果不盡如人意。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服原有的鼻凝膠劑存在的不足，本發(fā)明人對(duì)現(xiàn)有鼻凝膠劑的輔料配方進(jìn)行了根本的改進(jìn)，增加了包合劑的使用，鼻腔給藥存大的最大問(wèn)題是其對(duì)鼻粘膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問(wèn)題，如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，發(fā)現(xiàn)和選擇低毒高效的吸收促進(jìn)劑是我們的重要任務(wù)?，F(xiàn)研制了一種含活性成分的劑型穩(wěn)定的新型鼻噴霧凝膠劑。
本發(fā)明所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑為一種經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，它包括主藥和藥用輔料，其主藥包括糖皮質(zhì)類固醇，抗組織胺類，過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑等類藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤(rùn)劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調(diào)節(jié)劑及一種包合劑β-環(huán)糊精。
上述主藥中的糖皮質(zhì)類固醇選自丙酸倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德等，其藥學(xué)上可接收的鹽和它們的混合物。
上述主藥選自抗組織胺類上述主藥選自過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑上述藥用輔料中的濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇或其混合物成膠劑為黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基乙烯基聚合物、卡波末等，或它們的藥用鹽，也可使用這類成膠劑的混合物。
抗氧劑為亞硫酸氫鈉，維生素類包合劑為β-環(huán)糊精防腐劑為對(duì)羥苯甲酸酯類、苯乙基醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺。
pH值調(diào)節(jié)劑為酸性調(diào)節(jié)劑如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉，鹽酸，磷酸，硫酸堿性調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉溶劑為水上述主藥用量的重量％范圍為0.01-5％上述藥用輔料用量的重量％范圍為濕潤(rùn)劑0-40％，抗氧劑0-0.1％，包合劑1-5％，成膠劑0-5％，防腐劑0-1％，溶劑40-90％，pH調(diào)節(jié)劑酸性調(diào)節(jié)劑0-5％，堿性調(diào)節(jié)劑0-5％。
本發(fā)明還提供了上述鼻噴霧凝膠劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)容器的處理洗凈容器，備用。
(2)根據(jù)鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求，量取酸性pH調(diào)節(jié)劑，和堿性調(diào)節(jié)劑，加水至全量配制成緩沖液。
(3)根據(jù)鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求分別稱取主藥、潤(rùn)濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑。
(4)取一半量的緩沖液，加入所稱取的主藥，攪拌使溶解，作為甲液；另取剩余的緩沖液，加入所稱取的潤(rùn)濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻，即造成所需鼻噴霧凝膠劑。
(5)進(jìn)行含量測(cè)定。
(6)分裝在各種經(jīng)鼻給藥的劑型如溶液、懸浮劑、滴劑、噴劑和凝膠劑中，凝膠劑是患者首選。凝膠劑與皮膚耦合效果甚佳，能吸收組織滲出液，利于分泌物的排除，涂于皮膚后感覺(jué)舒適，無(wú)油膩感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保證患者的依從性。并且保證了其對(duì)人體的作用時(shí)間。特別是本發(fā)明人在傳統(tǒng)的處方上新增加了β-環(huán)糊精，起到包合主藥的作用，增加了劑型的穩(wěn)定性，減少了刺激性。使用了緩沖鹽溶液，使主藥和輔料能夠充分溶解，同時(shí)也減少了對(duì)皮膚的刺激。長(zhǎng)期保持pH穩(wěn)定，制劑穩(wěn)定。
本發(fā)明人進(jìn)行了關(guān)于鼻噴霧凝膠和鼻噴霧劑的使用依從性和效果的調(diào)查。結(jié)果如下

使用新型的鼻噴霧凝膠的患者，病人依從率明顯比使用普通鼻噴霧劑的病人依從率高，而且顯效率比使用普通鼻噴霧劑高。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的具體組合物組分用量篩選評(píng)價(jià)實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。
含過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑，如色甘酸鈉的鼻噴霧凝膠各處方的組成及質(zhì)量評(píng)價(jià)

各處方分析色甘酸鈉由于自身化學(xué)性質(zhì)的原因，純化水溶液在酸性條件下不穩(wěn)定，因此在處方設(shè)計(jì)時(shí)以溶液穩(wěn)定性為指標(biāo)篩選，從篩選情況看處方1中色甘酸鈉能完全溶解，放置一段時(shí)間有結(jié)晶析出，棄用處方2在處方1的基礎(chǔ)上，加入β-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精與色甘酸鈉形成包合物以增加藥物的穩(wěn)定性處方3在處方2的基礎(chǔ)上，加入亞硫酸氫鈉，放置5天，穩(wěn)定性良好，無(wú)結(jié)晶析出，但溶液變黃色，棄用處方4在處方3的基礎(chǔ)上，考慮到色甘酸鈉在酸性條件下不穩(wěn)定，用磷酸鹽緩沖溶液(pH＝6.5)使主藥的PH穩(wěn)定在5.0-7.0，于40℃±2條件下放置10天，穩(wěn)定性良好，PH至變化不大，說(shuō)明本處方良好經(jīng)綜合比較，最終選擇處方4，處方4中亞硫酸氫鈉能防止色甘酸鈉氧化分解β-環(huán)糊精與色甘酸鈉形成包合物增加藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)起到鼻粘膜吸收促進(jìn)作用甘油、羧甲基纖維素鈉本身具有生物粘附活性，能增加藥物在鼻腔的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)藥物療效磷酸鹽緩沖液(PH＝6.5)作純化水色甘酸鈉保持在PH值5.0-7.0氯化苯甲烴胺作為防腐劑。
含糖皮質(zhì)激素類的鼻噴霧凝膠各處方的組成及質(zhì)量評(píng)價(jià)

各處方分析丙酸倍氯米松類糖皮質(zhì)激素不溶于純化水，在處方和工藝設(shè)計(jì)時(shí)以混懸液穩(wěn)定性為主要考察指標(biāo)，進(jìn)行篩選，從篩選情況看沉降體積比測(cè)定方法照《中國(guó)藥典≥2000年版二部附錄10項(xiàng)下方法測(cè)定，沉降體積比應(yīng)不低于0.90。
檢驗(yàn)法用具塞量筒盛本品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度Ho，靜止3小時(shí)，記下混懸物高度H，按下式計(jì)算沉降體積比＝H/Ho處方1中以乙醇為純化水，丙酸倍氯米松能完全溶解，加入1％的吐溫-80，以表面活性劑增加藥物的穩(wěn)定性，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比0.78，棄用。
處方2中結(jié)合丙酸倍氯米松理化性質(zhì)，用乙醇使其溶解，加大吐溫-80用量，加入環(huán)糊精，以增加其溶解度，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比0.80，棄用。
處方3在處方2的基礎(chǔ)上，棄用乙醇，加入羧甲基纖維素鈉，混懸液穩(wěn)定性較好，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比為0.84，棄用。
處方4是在處方3的基礎(chǔ)上，加大β-環(huán)糊精，羧甲基纖維素鈉的用量，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比為0.92，本處方較好。
經(jīng)多方綜合比較，最終選擇處方4，處方4中β-環(huán)糊精起到鼻粘膜吸收促進(jìn)作用吐溫-80起表面活性作用，增加藥物混懸的穩(wěn)定性羧甲基纖維素鈉為凝膠基質(zhì)，同時(shí)能起到助懸作用苯扎氯胺作為防腐劑。此處方制成的鼻噴霧凝膠能夠達(dá)到中國(guó)藥典2000年版噴霧劑項(xiàng)下的通則要求及所制定的臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)。
環(huán)糊精用量范圍試驗(yàn)成膠劑、抗氧劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、純化水用量固定，調(diào)節(jié)環(huán)糊精的用量，測(cè)定處方的穩(wěn)定性。

所以環(huán)糊精用量范圍1-5％，優(yōu)選2-5％實(shí)施例實(shí)施例1色甘酸鈉20g甘油150g亞硫酸氫鈉 5.0gβ-環(huán)糊精 65g羧甲基纖維素鈉 65g磷酸二氫鉀 88.4g苯扎氯胺20g0.1％氫氧化鈉 1.0L純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量磷酸二氫鉀，量取處方量0.1mol/L氫氧化鈉加純化水至全量配制成磷酸鹽緩沖液。
3 按處方稱取色甘酸鈉、甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環(huán)糊精、苯扎氯胺。
4 取20％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的色甘酸鈉，攪拌使溶解，作為甲液；另取80％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環(huán)糊精，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進(jìn)行含量測(cè)定。
6 灌裝。
實(shí)施例2布地奈德 20g甘油 300g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環(huán)糊精325g羧甲基纖維素鈉 325g純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取布地奈德，β-環(huán)糊精置于均質(zhì)機(jī)中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進(jìn)行含量測(cè)定。
6 灌裝。
實(shí)施例3氟替卡松20g撲爾敏 10g甘油300g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環(huán)糊精 325g羧甲基纖維素鈉 325g苯扎氯胺2g
純化水加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取氟替卡松，撲爾敏，β-環(huán)糊精置于均質(zhì)機(jī)中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進(jìn)行含量測(cè)定。
6 灌裝。
實(shí)施例4丙酸倍氯米松20g甘油200g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環(huán)糊精 400g羧甲基纖維素鈉 200g吐溫-80 400g苯乙基醇2.6g純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺、亞硫酸氫鈉加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取丙酸倍氯米松，β-環(huán)糊精置于均質(zhì)機(jī)中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進(jìn)行含量測(cè)定。
6 灌裝。
實(shí)施例5
酮替酚 150g甘油 230g亞硫酸氫鈉 10.0g環(huán)糊精 120g羧甲基纖維素鈉 120g苯扎氯胺 5g磷酸二氫鉀 210g0.1mol/l氫氧化鈉 2.0L純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量磷酸二氫鉀，量取處方量0.1mol/L氫氧化鈉加純化水至全量配制成磷酸鹽緩沖液。
3 按處方稱取酮替酚、甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環(huán)糊精。
4 取80％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的色甘酸鈉，攪拌使溶解，作為甲液；另取20％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環(huán)糊精，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進(jìn)行含量測(cè)定。
6 灌裝。
權(quán)利要求
1.活性成分的鼻噴霧凝膠劑它包括主藥和藥用輔料，其特征在于主藥包括糖皮質(zhì)類固醇，抗組織胺藥和過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤(rùn)劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調(diào)節(jié)劑及一種包合劑。
2.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的主藥中的糖皮質(zhì)類固醇選自丙酸倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學(xué)上可接收的鹽和它們的混合物；或所說(shuō)的主藥選自過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑或所說(shuō)的主藥選自抗組織胺藥。
3.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的藥用輔料中的濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇或其混合物；成膠劑為黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基乙烯基聚合物、卡波末等，或它們的藥用鹽，也可使用這類成膠劑的混合物；抗氧劑為亞硫酸氫鈉，維生素類；防腐劑為對(duì)羥苯甲酸酯類、苯乙基醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺；pH值調(diào)節(jié)劑為酸性調(diào)節(jié)劑如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉，鹽酸，磷酸，硫酸；堿性調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉；溶劑為水。
4.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的主藥用量的重量％范圍為0.01-5％藥用輔料用量的重量％范圍為濕潤(rùn)劑0-40％，抗氧劑0-0.1％，包合劑1-5％，成膠劑0-5％，防腐劑0-1％，溶劑40-90％，pH調(diào)節(jié)劑酸性調(diào)節(jié)劑0-5％，堿性調(diào)節(jié)劑0-5％。
5.如權(quán)利要求1或3所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的包合劑β-環(huán)糊精的用量的重量％范圍優(yōu)選為2-5％。
6.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為色甘酸鈉1.3份-650份甘油0-2600份亞硫酸氫鈉 0-13份β-環(huán)糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉 0-650份磷酸二氫鉀0-650份苯扎氯胺 0-130份氫氧化鈉 0-650份純化水加至13000份。
7.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為布地奈德 1.3-650份甘油 0-2600份亞硫酸氫鈉0-13份β-環(huán)糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉0-650份純化水加至13000份。
8.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為氟替卡松0.65-325份撲爾敏 0.65-325份甘油0-2600份亞硫酸氫鈉 0-13份β-環(huán)糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉 0-650份苯扎氯胺0-130份純化水 加至13000份。
9.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說(shuō)的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為丙酸倍氯米松 1.3-650份甘油 0-1300份亞硫酸氫鈉0-13份β-環(huán)糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉0-650份吐溫-80 0-1300份苯乙基醇0-130份純化水 加至13000ml。
10.如權(quán)利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)容器的處理洗凈容器，備用；(2)根據(jù)鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求，量取酸性pH調(diào)節(jié)劑，和堿性調(diào)節(jié)劑，加水至全量配制成緩沖液；(3)根據(jù)鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求分別稱取主藥、潤(rùn)濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑；(4)取一半量的緩沖液，加入所稱取的主藥，攪拌使溶解，作為甲液；另取剩余的緩沖液，加入所稱取的潤(rùn)濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態(tài)下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻，即制成所需鼻噴霧凝膠劑；(5)進(jìn)行含量測(cè)定；(6)分裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，它包括主藥和藥用輔料，主藥包括糖皮質(zhì)類固醇，抗組織胺藥和過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)阻滯劑藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤(rùn)劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調(diào)節(jié)劑及一種包合劑在各種經(jīng)鼻給藥的劑型如溶液、懸浮劑、滴劑、噴劑和凝膠劑中，凝膠劑是患者首選。該凝膠劑與皮膚耦合效果甚佳，能吸收組織滲出液，利于分泌物的排除，涂于皮膚后感覺(jué)舒適，無(wú)油膩感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保證患者的依從性，并且保證了其對(duì)人體的作用時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1698584SQ20051004340
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月30日
發(fā)明者于云濤, 李鐵軍, 郭文娟 申請(qǐng)人:山東京衛(wèi)制藥有限公司