專利名稱：山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物載體，特別涉及一種用于脂溶性藥物的山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
在藥物制劑學(xué)領(lǐng)域中，脂溶性藥物常存在給藥后生物利用度過低和吸收不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，這極大地限制了此類藥物在臨床上的應(yīng)用。納米技術(shù)的迅速發(fā)展并在藥劑學(xué)中的應(yīng)用，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。
通常，藥劑學(xué)中納米粒的尺寸界定在1～1000納米之間，主要包括納米載體和納米藥物兩類。納米載體系指將藥物以鑲嵌或吸附的方法包載于不同基質(zhì)材料納米粒中，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等；納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒。
脂質(zhì)納米粒是二十世紀(jì)九十年代初興起納米載體之一，它采用與生理相容性好的室溫下呈固態(tài)的類脂材料為載體，其兼具有聚合物納米粒如聚乳酸(PLA)納米粒的優(yōu)點(diǎn)，如可以控制藥物的釋放、避免藥物泄漏等，同時，制備方法簡單(如采用高壓乳勻機(jī))，適于工業(yè)化生產(chǎn)，主要適用于脂溶性藥物。脂質(zhì)納米粒可以靜注給藥或口服給藥，達(dá)到提高生物利用度或靶向的目的。
由于脂質(zhì)納米粒為一種具有提高脂溶性藥物給藥后生物利用度和吸收性的藥物載體，因此，研究開發(fā)新的脂質(zhì)納米粒，已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)，也是制藥領(lǐng)域所十分期望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒，其可以明顯的改善脂溶性藥物的吸收，并具有被動靶向性，以滿足有關(guān)部門的需要；本發(fā)明再一個需要解決的技術(shù)問題是提供上述山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的制備方法，以便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒為一種組合物，其組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯 50～60％大豆磷脂 20～30％泊洛沙姆(poloxamer)18820～30％粒徑在100～200nm之間。
所說的山榆酸甘油酯，其英文商品名稱為compritol 888 ATO，簡稱ATO，其化學(xué)名為山榆酸甘油酯。
可采用市售產(chǎn)品，為主要的載體材料；所說的大豆磷脂為一種從大豆中提取的卵磷脂，可采用市售產(chǎn)品，其主要作用是增加藥物脂質(zhì)熔融液的親和性，為本發(fā)明的穩(wěn)定劑；所說的poloxamer188為混合助懸劑，市售商品名為泊洛沙姆188，其規(guī)范的化學(xué)名稱是聚氧乙烯聚氧丙烯醚，即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a嵌段共聚物，可采用上海浦力膜制劑輔料科技合作公司生產(chǎn)的型號為Pluronic F68，其分子式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。
本發(fā)明的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒，優(yōu)選的組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯30～50％大豆磷脂20～40％poloxamer18820～40％本發(fā)明還涉及含有上述組合物的水分散體系，其中，所說的組合物的含量為30～70mg/ml，優(yōu)選50mg/ml。
本發(fā)明的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的制備方法包括如下步驟(1)將所說的ATO、大豆磷脂溶解于60～90℃熱的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選85℃，持續(xù)加熱，揮去有機(jī)溶劑，于-10～0℃中冷凍1～5小時；所說的有機(jī)溶劑包括無水乙醇。
(2)將poloxamer188分散于水中，形成均勻的水相備用，優(yōu)選的濃度為1～100mg/ml；(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在0～10℃，優(yōu)選3～5℃混合、研磨，至粒徑100μm以下，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將步驟(3)所得的水分散體在700～1800bar的壓力下高壓勻化，迅速冷至室溫，即可獲得含有100～200nm的脂質(zhì)納米粒的水分散體。
(5)將步驟(4)獲得的水分散體在-25～-30℃的條件下冷凍干燥，即可獲得脂質(zhì)納米粒。
本發(fā)明的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米?？蓪⒅苄运幬镆澡偳兜姆椒òd，得到的成品可直接應(yīng)用于臨床，或者采用本領(lǐng)域公認(rèn)的方法制備成片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等服用。本發(fā)明為100～200nm納米粒的脂溶性藥物藥物的載體，載藥后，具有被動靶向性，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，通常迅速被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取而從血流中清除，從而使其藥物富集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的分布豐富的器官中，如肝、脾等。另外，通過控制納米粒粒徑或改變納米粒表面特性等方法，可以使藥物富集于肺部和腦等器官，大大提高了脂溶性藥物給藥后的生物利用度和吸收穩(wěn)定性，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。


圖1為本發(fā)明的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的電鏡照片。
圖2為粒徑分布圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)取2.0g ATO、1.Sg大豆磷脂，在85℃的水浴中加熱，使其溶解于15ml無水乙醇中，持續(xù)加熱，揮去有機(jī)溶劑后，迅速于0℃中冷凍2小時，備用；(2)取1.5g的poloxamer188分散于4℃的100ml水中，形成均勻的水相備用；(3)將(1)制備所得的固體和(2)所得的4℃的水相混合、研磨(研缽、勻漿器)，至粒徑100μm以下(過180目篩)，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將(3)所得的水分散體在室溫、700bar的壓力(采用GEA公司生產(chǎn)的Niro Soavi高壓勻質(zhì)機(jī))高壓勻化循環(huán)5次(3分鐘)，水分散體用冰浴冷至10℃后，再循環(huán)迅速5次(3分鐘)，迅速冷至室溫，即可制得100ml粒徑為100～200nm的脂質(zhì)納米粒的水分散體系；(5)將步驟(4)的水分散體系采用常規(guī)的方法冷凍干燥，即可獲得脂質(zhì)納米粒。其電鏡照片見圖1，其粒徑分布見圖2。
實(shí)施例2采用實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行制備，ATO的加入量為1.0g、大豆磷脂為2.5g，poloxamer188為1.5g。
實(shí)施例3采用實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行制備，ATO的加入量為3.0g、大豆磷脂為0.5g，poloxamer188為1.5g。
實(shí)施例4采用實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行制備，ATO的加入量為2.0g、大豆磷脂為1.0g，poloxamer188為2.0g。
實(shí)施例5采用實(shí)施例1相同的方法，在步驟(1)中加入120mg五味子素，可獲得載有脂溶性藥物的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒。
權(quán)利要求
1.一種山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒，其特征在于，組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒，其特征在于，優(yōu)選的組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
3.一種含有權(quán)利要求1或2所述的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的水分散體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的水分散體系，其特征在于，其中，山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的含量為30～70mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂質(zhì)納米粒的水分散體系制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將所說的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加熱揮去有機(jī)溶劑，冷凍；(2)將poloxamer188分散于水中，形成均勻的水相備用，優(yōu)選的濃度為1～100mg/ml；(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在混合、研磨，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將步驟(3)所得的水分散體在700～1800bar的壓力下勻化，冷至室溫，即可獲得含有100～200nm的脂質(zhì)納米粒的水分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將所說的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機(jī)溶劑中，加熱揮去有機(jī)溶劑，于-10～0℃中冷凍。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)溶劑包括無水乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將poloxamer188分散于水中形成濃度為1～100mg/ml均勻的水相。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將步驟(3)所得的水分散體勻化后，迅速冷至室溫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脂溶性藥物脂質(zhì)納米粒的制備技術(shù)，以ATO和大豆磷脂為混合載體材料，poloxamer188為助懸劑，采用溶劑－熔融法和高壓乳勻相結(jié)合的方法，使藥物包載于脂質(zhì)納米粒中，形成均勻的水分散體，納米粒徑為100～200nm。本發(fā)明可將脂溶性藥物以鑲嵌的方法包載，得到的成品可直接應(yīng)用于臨床，或者采用本領(lǐng)域公知的方法制備成片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等服用，具有被動靶向性，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，通常迅速被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取而從血流中清除，從而使其藥物富集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的分布豐富的器官中，大大提高了脂溶性藥物給藥后的生物利用度和吸收穩(wěn)定性，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。
文檔編號A61K47/14GK1493361SQ0315066
公開日2004年5月5日 申請日期2003年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者奉建芳, 何軍, 陸偉根 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院