專利名稱：N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及N-(4-氟芐基)_3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4_哌啶酮，可作為治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物的先導(dǎo)化合物。
背景技術(shù)：
癌癥是當(dāng)今世界上死亡率最高的疾病之一，它對(duì)人類的健康造成了極嚴(yán)重的危害。據(jù)中國(guó)發(fā)布的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)各地區(qū)白血病發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位，目前至少有400萬(wàn)白血病患者，每年新增約4萬(wàn)名。近年來(lái)，由于室內(nèi)裝修造成的污染，導(dǎo)致血液病患者人數(shù)急劇增加。白血病是一類造血細(xì)胞惡性疾患，好發(fā)于青少年，其發(fā)病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對(duì)人類的危害更為明顯和突出。原發(fā)性肝癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然全球的肝癌發(fā)病率在各種腫瘤中位列第8位，其死亡率卻排在第4位，且全球50%以上的肝癌發(fā)生在中國(guó)。卵巢癌和乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤疾病，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，卵巢癌和乳腺癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命。目前，對(duì)于上述多種癌癥仍然采用化療的方法來(lái)治療，化療僅能通過(guò)大量殺傷高度增殖的白血病細(xì)胞而使患者得到短期緩解，但無(wú)法根治這種惡性疾患。且由于目前所用的化療藥物多缺乏特異性，所以毒副作用很大。更棘手的是，大多數(shù)復(fù)發(fā)患者的白血病細(xì)胞常常對(duì)現(xiàn)有的化療藥物產(chǎn)生 了耐藥性?，F(xiàn)在臨床上常用的化療藥物的共同的缺點(diǎn)是選擇性不強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有幾乎相同的殺傷作用。所以毒性較大，對(duì)骨髓、消化道細(xì)胞和生殖細(xì)胞也有很強(qiáng)的殺傷作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供N-(4-氟芐基)_3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)_4_哌啶酮(代號(hào)為ALB65)，該化合物是一種可作為治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物的先導(dǎo)化合物。本發(fā)明的第二個(gè)目的是，提供該抗癌藥物先導(dǎo)化合物ALB65的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是，將該化合物用于制備治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌癥的藥物，化合物ALB65具有高效抑制白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌細(xì)胞系增殖的生物活性，IC5tl值均明顯低于常規(guī)化療藥物5-氟尿嘧啶(5Fu)。化合物ALB65體內(nèi)急性毒性低，對(duì)正常造血干細(xì)胞的毒性較低。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供的具有高效殺死白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌細(xì)胞的活性，對(duì)正常造血干細(xì)胞毒性較低的，抗癌藥物的先導(dǎo)化合物N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮(代號(hào)為ALB65)的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.N- (4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(I)所示。
2.權(quán)利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將4-氟芐胺與丙烯酸甲酯經(jīng)過(guò)Michael加成反應(yīng)制成N，N-二-(甲氧羰基乙基)~4~氟節(jié)胺； (2)N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺在醇鈉作用下發(fā)生Dieckmann縮合得到N- (4-氟芐基)-2-甲氧羰基4-哌啶酮，然后在酸作用下水解并脫羧得到N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮； (3)N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮與4-三氟甲基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物N- (4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮。
3.權(quán)利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)-5 5°C下，丙烯酸甲酯溶解于有機(jī)溶劑I，向其中滴加含有4-氟芐胺的有機(jī)溶劑I，控制體系溫度不超過(guò)50°C ;滴加完畢后繼續(xù)攪拌20 60min，繼續(xù)回流反應(yīng)6 IOhr ；去除有機(jī)溶劑I及未反應(yīng)的丙烯酸甲酯得到N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺；所述有機(jī)溶劑I為Cl C4低級(jí)脂肪醇； (2)以醇鈉為催化劑，N，N-二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺在有機(jī)溶劑II中回流反應(yīng)4 8hr發(fā)生Dieckmann縮合得到N- (4-氟節(jié)基)~2~甲氧羰基4-哌卩定酮；再用20wt% 30wt%鹽酸萃取，水相回流反應(yīng)6 12hr ;再調(diào)節(jié)pH至8 9，用有機(jī)溶劑III萃取，合并有機(jī)相干燥后去除有機(jī)溶劑IV，得到N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮；所述有機(jī)溶劑II為甲苯、乙腈或四氫呋喃，所述有機(jī)溶劑III為乙酸乙酯或丙酮； (3)N-(4-氟芐基)-4-哌啶酮與4-三氟甲基苯甲醛在有機(jī)溶劑IV中混合，5 40°C攪拌反應(yīng)O. 5 2hr，取固體；所述有機(jī)溶劑IV為Cl C4低級(jí)脂肪醇。
4.權(quán)利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(I)中的有機(jī)溶劑I為甲醇或乙醇。
5.權(quán)利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的有機(jī)溶劑II為甲苯，醇鈉為甲醇鈉。
6.權(quán)利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的有機(jī)溶劑III為乙醇，有機(jī)溶劑IV為乙酸乙酯。
7.權(quán)利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(3)得到的固體洗滌后用乙酸乙酯或石油醚重結(jié)晶。
8.權(quán)利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮在制備治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制白血病細(xì)胞系、卵巢癌細(xì)胞系、乳腺癌細(xì)胞系、肝癌細(xì)胞系和食道癌細(xì)胞系增殖的藥物。
10.權(quán)利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制白血病 K562、Jarket、U937、THP-l、NB4BF、MM-6、HL-60、HK-2、ML-2、KG-la、Molm-13、SP2/0細(xì)胞系增殖的藥物。
11.權(quán)利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制卵巢癌H0-8910細(xì)胞系，乳腺癌MCF-7細(xì)胞系，肝癌SMMC-7721細(xì)胞系和食道癌ECA-109細(xì)胞系增殖的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)合成及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮，制備方法為，由4-氟芐胺和丙烯酸甲酯出發(fā)，依次經(jīng)Michael加成、Dieckmann縮合、酸解并脫羧得到N-(4-氟芐基)-4-哌啶酮，后者與4-三氟甲基苯甲醛經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮。該目標(biāo)物能高效選擇性地抑制12種白血病細(xì)胞系、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等細(xì)胞系增殖，其抑制上述癌細(xì)胞系增殖的活性均明顯高于常規(guī)的化療藥物5-氟脲嘧啶,且對(duì)正常造血干細(xì)胞毒性較低。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103030589SQ20121021986
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月28日
發(fā)明者薛思佳, 肖笛, 李興玉, 孫傳文 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)