專利名稱：：一種增強(qiáng)免疫力的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種增強(qiáng)免疫力的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：三七總皂苷是三七中提取的主要有效成分，主要由四環(huán)三萜達(dá)瑪烷型原人參二醇組皂苷和四環(huán)三萜達(dá)瑪烷型原人參三醇組皂苷組成。三七總皂苷具有良好的止血功效，能明顯縮短出血和凝血時間，促進(jìn)人體紅細(xì)胞分裂、生長及明顯補(bǔ)血功效。還能顯著提高巨噬細(xì)胞吞噬率，提高血液中淋巴細(xì)胞比值，具有活血化瘀、祛瘀生新的療效。八角茴香為木蘭科植物，主要作為健胃藥品使用，具有祛腸胃脹氣、化痰、利胃的作用；還可治療呼吸道感染與胸腔感染。例如，從八角茴香里提取的莽草酸再半合成的達(dá)菲已經(jīng)成功用于治療禽流感、H1N1流感。八角茴香油由木蘭科植物八角茴香(IlliciumverumHook.)的果實和枝葉經(jīng)水蒸氣蒸餾取得，為無色至淺黃色澄清液體，低溫時易凝成固體狀。具八角茴香的特征香氣和香味。旋光度-2°+1°，凝固點^15.(TC。含反式茴香腦80%以上。含茴香醚80%90%，S-蒎烯、L-水芹烯、a-萜品醇、黃樟醚、甲基胡椒酚、茴香醛、茴香酸、茴香酮、3，3-二甲烯丙基對丙烯苯醚等化學(xué)成分。具有促進(jìn)腸胃蠕動，緩解腹部疼痛，促進(jìn)呼吸道分泌細(xì)胞分泌，抑菌等作用。用于健胃及調(diào)味。有較強(qiáng)的抗革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌的作用，對真菌也有一定抑制作用。免疫力是人體識別和消滅外來侵入的任何異物、以及識別和處理體內(nèi)突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的能力，是人體自身的防御機(jī)制?，F(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，免疫力是人體識別和排除"異己"的生理反應(yīng)。目前用于提高機(jī)體免疫力的藥物主要有轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽、左旋咪唑和丙種球蛋白等，這些藥物或者是血制品，使用上存在著安全隱患，或者是化學(xué)藥物，有抑制骨髓生長的不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中提高免疫力藥物存在安全隱患或者不良反應(yīng)的缺陷，提供一種新的增強(qiáng)免疫力的藥物組合物，通過協(xié)同發(fā)揮二種傳統(tǒng)中藥提取物的藥理作用，達(dá)到活血祛瘀，通脈活絡(luò)，改善腦血流，改善缺氧時的能量代謝狀態(tài)，增強(qiáng)免疫力，提高肌體抗疲勞抗衰老的能力。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案—種增強(qiáng)免疫力的藥物組合物，包含八角茴香油O.l-60重量份，三七總皂苷0.5-10重量份。所述八角茴香油是由木蘭科植物八角茴香的果實或枝葉經(jīng)水蒸氣蒸餾、脫水、過濾制備，為無色至淺黃色澄清液體，低溫時易凝成固體狀，具八角茴香的特征香氣和香味。旋光度-2°+1°，凝固點^15.(TC。含茴香醚80%90%，S-蒎烯、L-水芹烯、a-萜品醇、黃樟醚、甲基胡椒酚、茴香醛、茴香酸、茴香酮、3，3-二甲烯丙基對丙烯苯醚等化學(xué)成分。優(yōu)選地，所述三七總皂苷中以重量百分比計包含人參皂苷二醇Rh540%、人參皂苷三醇Rg口075%，三七皂苷R15%-8%。更優(yōu)選地，所述藥物組合物包含三七總皂苷2.5-10重量份。作為優(yōu)選，所述八角茴香油相對密度為0.975-0.988。本發(fā)明還提供所述八角茴香油的制備方法。所述八角茴香油的制備方法為將八角茴香油粗油在分餾鍋中進(jìn)行加熱減壓分餾，塔頂溫度120125t:時，收集分餾出的精油，將精油靜置24小時以上，排出水層，即得本發(fā)明所述八角茴香油，其相對密度為0.975-0.988。在所述制備方法中，原料八角茴香油粗油為市售的八角茴香油。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的軟膠囊劑，包含八角茴香油2-60重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。軟膠囊劑是由囊化液和囊殼兩部分構(gòu)成，是最適于含液體油性成分的制劑，具有起效快、生物利用度高的優(yōu)點。本發(fā)明還具體提供囊化液的配方八角茴香油0.020.6g/粒、三七總皂苷0.0250.lg/粒、植物油適量。囊殼由按重量份計的明膠0.95-1.05重量份、阿拉伯膠0.2-0.3重量份、甘油0.7-0.8重量份、糖漿0.1-0.2重量份及少量色素制成。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的滴丸劑，包含八角茴香油0.1-0.5重量份和三七總皂苷O.5-10重量份。本發(fā)明所述滴丸劑為固體分子分散體系，略有八角茴香油的芳香氣味，進(jìn)入人體后很快溶解，快速釋放有效物質(zhì)而吸收發(fā)揮效果，具有生物利用度高的優(yōu)點。在具體實施方式中，本發(fā)明公開了滴丸劑的配方滴丸劑配方PEG-400060000.020.035g/粒、八角茴香油0.0010.005g/粒、三七總皂苷0.0010.01g/粒。在具體實施方式中，本發(fā)明還公開了所述滴丸劑的制備方法將PEG-40006000加熱并攪拌，控制溫度508(TC使PEG-40006000完全溶解，加入三七總皂苷攪拌30120分鐘至完全均勻分散后，再加入八角茴香油制成混合液混合均勻。將冷卻液二甲基硅油或液體石蠟冷卻至015t:，將制好的混合液以2080滴/分鐘的速度滴入冷卻液中。收集滴丸，離心除去表面粘附的冷卻液。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的片劑，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。在具體實施方式中，本發(fā)明公開了片劑的配方八角茴香油0.0050.02g/片、三七總皂苷0.0250.lg/片，淀粉0.010.5g/片、P-環(huán)糊精O.Ol0.3g/片、其他適合片劑成型的輔料適量。P_環(huán)糊精提前對八角茴香油進(jìn)行包合，制粒后50°C以下干燥后整粒、壓片包裝即得。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的硬膠囊劑，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。在具體實施方式中，本發(fā)明公開了硬膠囊劑的配方八角茴香油0.0050.02g/粒、三七總皂苷0.0250.lg/粒、淀粉0.010.5g/粒、P-環(huán)糊精0.010.3g/粒、其他適合膠囊劑成型的輔料適量。4本發(fā)明還提供所述藥物組合物的顆粒劑，包含八角茴香油1-20重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。在具體實施方式中，本發(fā)明公開了顆粒劑的配方八角茴香油0.0010.02g/袋、三七總皂苷O.00250.01g/袋、木糖醇0.012g/袋、水溶性淀粉0.0110g/袋、P_環(huán)糊精0.015g/袋、其他適合顆粒劑成型的輔料適量，13-環(huán)糊精提前對八角茴香油進(jìn)行包合。制粒后8(TC以下干燥、整粒、與e-環(huán)糊精包合的八角茴香油混勻后分裝即得。本發(fā)明所述三七總皂苷中三七皂苷Rl、人參皂苷Rgl、與人參皂苷Rbl的總量不低于65.0%，當(dāng)三七總皂苷中的Rl>5%、人參皂苷二醇Rbl含量在3040%之間、人參皂苷三醇Rgl含量在3040%之間時，由于二者神經(jīng)鎮(zhèn)靜和機(jī)體興奮方面處于平衡狀態(tài)，能最好地發(fā)揮心腦血管疾病的預(yù)防治療。當(dāng)三七總皂苷中的三七皂苷R15X_8%、人參皂苷二醇Rbl含量在540%之間、人參皂苷三醇Rgl含量在2075%時，除了強(qiáng)大的預(yù)防血小板聚集以防血栓形成外，更能抗疲勞、抗衰老、滋補(bǔ)強(qiáng)壯提高肌體抵抗力防癌、抗癌。通過控制人參皂苷Rbl、Rgl組方比例不同時能充分發(fā)揮心腦血管疾病的預(yù)防治療作用。本發(fā)明協(xié)同發(fā)揮三七總皂苷和八角茴香油的作用，多靶點提高肌體抵抗力，預(yù)防心腦血管疾病。經(jīng)小鼠耐缺氧及抗疲勞能力實驗表明本發(fā)明所述藥物組合物受試小鼠在缺氧環(huán)境和負(fù)重游泳實驗中存活時間顯著長于對照組，具有顯著的增強(qiáng)耐缺氧和抗疲勞能力，具有較高的開發(fā)利用價值。具體實施例方式本發(fā)明公開了一種具有增強(qiáng)免疫力功效的藥物組合物及其各種劑型，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和產(chǎn)品特性及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的產(chǎn)品和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明實施例1:三七總皂苷和八角茴香油的制備將五加科人參屬植物三七進(jìn)行粉碎、乙醇浸提、大孔吸附樹脂分離、氧化鋁精制等工藝，提取三七總皂苷，根據(jù)主要效果的發(fā)揮要求的不同，對三七總皂苷進(jìn)行氧化鋁、硅膠、樹脂為層吸劑，以095%的乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、水為洗脫劑制取人參皂苷Rgl、Rbl符合規(guī)定比例的三七總皂苷以滿足制劑功效的需要。具體方法如下取三七粉碎成5-10目的粒，50-85%乙醇浸泡三至四次，合并浸泡液濃縮至無醇味或一定比重，經(jīng)大孔樹脂、脫色樹脂、中性氧化鋁精制后濃縮干燥到一定濃度后得三七總皂苷精制液。精制液用丙酮結(jié)晶。結(jié)晶體干燥后得常規(guī)三七總皂苷；母液回收丙酮后用甲醇或乙醇調(diào)整到一定濃度上硅膠或中性氧化鋁柱。用30-95%的甲醇或30-95%乙醇或石油醚或乙酸乙酯洗脫，分段收集洗脫液進(jìn)行干燥，檢測三七總皂苷的不同組分含量。按照產(chǎn)品要求的不同組分含量范圍對常規(guī)三七總皂苷進(jìn)行調(diào)整或直接使用，即可制取含人參皂苷二醇Rb1含量540%、人參皂苷三醇Rgl含量在2075%，三七皂苷R15%_8%的三七總皂苷。實施例2:優(yōu)選的相對密度為0.975-0.988的八角茴香油的制備富寧縣為中國八角之鄉(xiāng)，八角為當(dāng)?shù)靥厣镔Y源，那坡縣外貿(mào)局是富寧農(nóng)戶加工的粗油大規(guī)模收購點，所收購的產(chǎn)品純度高、易精制。稱取購自那坡縣外貿(mào)局的八角茴香油倒入分餾鍋中，加熱減壓分餾，控制塔底溫度6070°C時，收集分餾出的頭子油，量為加入粗油量的89%左右。繼續(xù)加熱分餾，使塔頂溫度的120125t:時，收集分餾出的精油，精油靜置24小時以上，排出水層，即得本發(fā)明所述相對密度為0.975-0.988的八角茴香油。實施例3:制備本發(fā)明所述藥物組合物的軟膠囊劑囊化液的配方八角茴香油0.020.6g/粒、三七總皂苷0.0250.lg/粒；植物油02g/粒。所述八角茴香油為實施例2制備的符合現(xiàn)行版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的八角茴香油或直接購買寶雞市金森制藥有限公司或廣西萬山香料有限責(zé)任公司生產(chǎn)的八角茴香油。所述三七總皂苷為實施例1制備的三七總皂苷，含人參皂苷二醇Rbl含量540%、人參皂苷三醇Rgl含量在2075%，三七皂苷115%_8%。囊殼由按重量份計的明膠0.95-1.05重量份、阿拉伯膠0.2-0.3重量份、甘油0.7-0.8重量份、糖漿0.1-0.2重量份及少量色素制成。本發(fā)明所述軟膠囊劑的制備方法如下將囊化液原料稱重后混合攪拌均勻，將明膠、甘油與蒸餾水加熱熔化成膠液，制成厚薄均勻、韌性適宜的半透明膠片，再在膠片表面涂一層薄而均勻的油，置于鋼板模內(nèi)。鋼板模系上、下兩塊大小、形狀相同而又可以復(fù)合的鋼板，每張鋼板上均有一定數(shù)目與大小相同的圓形或橢圓形穿？L。將鋼板模的兩邊加溫，取膠片一張平鋪于下模板，再將計算量的藥液倒于膠片上成一均勻薄層，另取膠片一張上覆，然后蓋好上模板，加壓，借每一?？椎匿J利邊緣互相接觸，將膠片切斷，包裹藥物的膠片即被壓入上下?？變?nèi)，膠丸的邊緣略略突出故于接觸時自行密封而成膠丸。取出膠丸，干燥，篩選，再用適宜溶媒如乙醇或乙醇丙酮混合液除去表面油性污物，干燥，包裝前涂以液狀石蠟以防粘連，或采用旋轉(zhuǎn)模軋丸機(jī)進(jìn)行軟膠囊的成型。實施例4:制備本發(fā)明所述藥物組合物的滴丸劑滴丸劑配方:PEG-400060000.010.025g/粒、八角茴香油0.0010.005g/粒、三七總皂苷0.0050.01g/粒。所述八角茴香油為實施例2制備的八角茴香油或直接購買寶雞市金森制藥有限公司或廣西萬山香料有限責(zé)任公司生產(chǎn)的八角茴香油。所述三七總皂苷為實施例1制備的三七總皂苷，含人參皂苷二醇Rbl含量540%、人參皂苷三醇Rgl含量在2075%，三七皂苷115%_8%。本發(fā)明所述滴丸劑的制備方法如下將PEG-40006000加熱并攪拌，控制溫度5080。C使PEG-40006000完全溶解，加入三七總皂苷攪拌30120分鐘至完全均勻分散后，再加入八角茴香油制成混合液混合均勻。將冷卻液二甲基硅油或液體石蠟冷卻至015°C，將制好的混合液以2080滴/分鐘的速度滴入冷卻液中。收集滴丸，離心除去表面粘附的冷卻液。實施例5:制備本發(fā)明所述藥物組合物的片劑八角茴香油0.0050.02g/片、三七總皂苷0.0250.lg/片，淀粉0.010.5g/6片、P-環(huán)糊精O.Ol0.3g/片、其他適合片劑成型的輔料適量。所述八角茴香油為實施例2制備的符合現(xiàn)行版中國藥典的八角茴香油或直接購買寶雞市金森制藥有限公司或廣西萬山香料有限責(zé)任公司生產(chǎn)的八角茴香油。所述三七總皂苷為實施例1制備的三七總皂苷，含人參皂苷二醇Rbl含量540%、人參皂苷三醇Rgl含量在2075%，三七皂苷R15%-8%。|3-環(huán)糊精提前對八角茴香油進(jìn)行包合，制粒后50°C以下干燥后整粒、壓片包裝即得。實施例6:制備本發(fā)明所述藥物組合物的硬膠囊劑八角茴香油O.0050.02g/粒、三七總皂苷0.0250.lg/粒、淀粉0.010.5g/粒、13_環(huán)糊精0.010.3g/粒、其他適合膠囊劑成型的輔料適量。實施例7:制備本發(fā)明所述藥物組合物的顆粒劑八角茴香油0.0010.02g/袋、三七總皂苷0.00250.01g/袋、木糖醇0.0110g/袋、水溶性淀粉0.0110g/袋、13-環(huán)糊精0.015g/袋、其他適合顆粒劑成型的輔料適量，e-環(huán)糊精提前對八角茴香油進(jìn)行包合。制粒后8(TC以下干燥后整粒、分裝即得。實施例8:本發(fā)明所述藥物組合物耐缺氧和抗疲勞的實驗研究受試藥物實施例3-7制備的本發(fā)明所述藥物組合物的各種劑型。實驗動物選取健康昆明小鼠80只，雌雄各半，體質(zhì)量(20士2)g，由昆明制藥集團(tuán)股份有限公司藥物研究院實驗動物室提供。許可證號SCXK-(滇)2009-0001。實驗方法將小鼠稱重后隨機(jī)分為4組，每組20只。分別為空白對照組和本發(fā)明所述藥物組合物高、中、低劑量組。空白對照組每日灌胃0.lml/10g體重純凈水；每受試小鼠按本發(fā)明所述藥物組合物低、中、高劑量組分別給予藥物組合物以八角茴香油計為25mg/kg、50mg/kg、100mg/kgbw/d，空白對照組每日灌胃0.lml/10g純凈水，連續(xù)灌胃14天，1次/d。小鼠常壓耐缺氧實驗小鼠末次灌胃4h后，每組10只小鼠，將小鼠分別置于裝有鈉石灰7.5g的125ml密閉廣口瓶中，加蓋密封后，觀察記錄其存活時間，以呼吸停止為死亡指征。小鼠負(fù)重游泳實驗小鼠末次灌胃4h后，每組10只小鼠，在每只小鼠尾部系一為其體質(zhì)量5%的重物，放入110cmX60cmX70cm的游泳箱中游泳，水深20cm，水溫為30±0.5°C，以小鼠頭部全部入水持續(xù)8s不能浮出水面為判定終點，記錄游泳衰竭時間。所有實驗數(shù)據(jù)以均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗和方差分析。實驗結(jié)果本發(fā)明所述藥物組合物對小鼠常壓耐缺氧存活時間的影響見表1，與對照組相比，本發(fā)明所述藥物組合物受試小鼠皮毛光亮，平常比較活躍，無一動物死亡。低、中高劑量組均可以顯著提高小鼠常壓耐缺氧能力。其中以中劑量組提高耐缺氧能力最為顯著，表現(xiàn)出量效關(guān)系。表1本發(fā)明所述藥物組合物對小鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>備注與空白對照組比較沐p〈0.05，**p<0.01測定小鼠常壓耐缺氧和負(fù)重游泳的時間，是評估機(jī)體分別在絕對氧供應(yīng)缺乏狀態(tài)下，耐缺氧和抗疲勞能力的常用方法。實驗結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物受試組在缺氧環(huán)境和負(fù)重游泳實驗中存活時間顯著長于對照組，具有顯著的增強(qiáng)小鼠耐缺氧和抗疲勞能力，有較高的開發(fā)利用價值。本發(fā)明的產(chǎn)品及應(yīng)用已經(jīng)通過實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的產(chǎn)品和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，這些類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。權(quán)利要求一種增強(qiáng)免疫力的藥物組合物，包含八角茴香油0.1-60重量份，三七總皂苷0.5-10重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述三七總皂苷中以重量百分比計人參皂苷二醇Rbi540X、人參皂苷三醇Rgi2075X，三七皂苷R15%_8%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，包含三七總皂苷2.5-10重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述八角茴香油相對密度為0.975-0.988。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述八角茴香油的制備方法為將八角茴香油粗油在分餾鍋中進(jìn)行加熱減壓分餾，塔頂溫度120125t:時，收集分餾出的精油，將精油靜置24小時以上，排出水層，即得本發(fā)明所述八角茴香油。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述藥物組合物的軟膠囊劑，其特征在于，包含八角茴香油2-60重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。7.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述藥物組合物的滴丸劑，其特征在于，包含八角茴香油0.1-0.5重量份和三七總皂苷0.5-10重量份。8.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述藥物組合物的片劑，其特征在于，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述藥物組合物的硬膠囊劑，其特征在于，包含八角茴香油0.5-2重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。10.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述藥物組合物的顆粒劑，其特征在于，包含八角茴香油1-20重量份和三七總皂苷2.5-10重量份。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種具有增強(qiáng)免疫力功效的藥物組合物，包含八角茴香油0.1-60重量份，三七總皂苷0.5-10重量份，所述三七總皂苷中以重量百分比計包含人參皂苷二醇Rb15～40％、人參皂苷三醇Rg120～75％，三七皂苷R15％-8％。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的各種劑型。經(jīng)小鼠耐缺氧及抗疲勞能力實驗表明本發(fā)明所述藥物組合物受試小鼠在缺氧環(huán)境和負(fù)重游泳實驗中存活時間顯著長于對照組，具有顯著的增強(qiáng)耐缺氧和抗疲勞能力，具有較高的開發(fā)利用價值及市場應(yīng)用前景。文檔編號A61P37/04GK101773548SQ20101014189公開日2010年7月14日申請日期2010年3月25日優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日發(fā)明者李東芬,李剛,梁程,蔣次清申請人:云南金泰得三七產(chǎn)業(yè)股份有限公司