專利名稱：程序控制藥物釋放薄膜及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可程序控制緩釋生物降解型聚合物納米粒子薄膜材料及制備方法，屬于藥物釋放制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，盡管聚合物納米粒子在醫(yī)藥，化工，電子，涂料等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，但是利用生物降解型聚合物來控制藥物釋放目前還處在試驗(yàn)階段。其主要的原因是由于降解型聚合物價格比較昂貴，同時控制釋放機(jī)理比較復(fù)雜，此外藥物使用目的的不同導(dǎo)致聚合物配方也需要相應(yīng)調(diào)整。日前，通過生物科技的開發(fā)，降解型聚合物的價格大大降低。另外通過控制納米粒子的形狀和尺寸，我們可以很好的控制藥物釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本專利的目的在于克服上述存在的不足，而提供一種利用靜電自組裝的技術(shù)來實(shí)現(xiàn)含有生物降解型聚合物納米粒子和其他生物材料，即由生物降解型聚合物納米粒子組裝成異構(gòu)件的超薄膜的程序控制藥物釋放薄膜及制備方法。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來完成的一種程序控制藥物釋放薄膜，它由包容有水溶性小分子藥物的生物降解型聚合物納米粒子和粘接生物高分子基板材料構(gòu)成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、無機(jī)材料中的至少一種，為平板狀或其它異型狀，其至少一個表面上利用靜電自組裝或者其他氫鍵物理吸附技術(shù)復(fù)合有至少一層納米粒子層。
所述的納米粒子層由包容有水溶性小分子藥物的生物降解型聚合物納米粒子組成，該納米粒子是由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子以及水溶性小分子藥物構(gòu)成，其中降解型高分子為聚乳酸以及其衍生物或者殼聚糖以及其其衍生物；表面穩(wěn)定劑是由非離子大分子表面活性劑和其它聚電解質(zhì)混合物。
所述的生物降解型聚合物納米粒子組成中降解型高分子的重量百分配比為85--95％，表面穩(wěn)定劑的重量百分配比為5-15％；而水溶性小分子藥物密封在所述由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子構(gòu)成的納米粒子中，且小分子藥物在納米粒子中的固體含量為1～10％。
所述的降解型高分子至少為聚乳酸以及其衍生物，表面穩(wěn)定劑大分子至少為聚乙烯醇和殼聚糖的混合物，且聚乳酸以及其衍生物的重量百分配比為90％，聚乙烯醇和殼聚糖的混合物的重量百分配比為10％。
所述的聚乙烯醇和殼聚糖的混合物中，聚乙烯醇的重量百分配比是50-90％，而殼聚糖的重量百分配比是10-50％。
本發(fā)明所述的粘接生物高分子基板材料是生物相容材料，含有多官能團(tuán)即帶電基團(tuán)、羥基或者胺基。
一種制備如上所述程序控制藥物釋放薄膜的方法，它包括1)納米粒子的制備降解型大分子和小分子藥物按配方混合，形成油包水的結(jié)構(gòu)，經(jīng)過攪拌一個小時后得到乳狀溶液，通過過超聲乳化的方法，得到的納米粒子；該納米粒子迅速倒入含有表面穩(wěn)定劑的水中；再通過超聲乳化的方法，得到生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊；2)納米粒子表面修飾，進(jìn)行接枝或者吸附功能基團(tuán)；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；粒子的濃度為1010～1016粒子/毫升，組裝時間為10分鐘；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面，且粘接生物材料的濃度為2毫摩爾/升，組裝時間為10分鐘；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料。
所述的生物降解型聚合物納米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶劑中反應(yīng)，然后分散到水相制備納米粒子。
所述的納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料，厚度在200納米到1毫米之間，藥物釋放的速度可以控制在1納克/小時到100微克/小時。
本發(fā)明是在室溫條件下利用將生物降解型聚合物納米粒子組裝成異構(gòu)件的超薄膜，這種納米雜化異結(jié)構(gòu)超薄膜可以通過程序控制有效的進(jìn)行藥物釋放。這種超薄納米結(jié)構(gòu)的厚度可以最低控制在200納米以下，最高可以達(dá)到毫米以上；超薄膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥物釋放可以優(yōu)化控制，材料可以應(yīng)用到人體。
本發(fā)明通過自組裝的方法將降解納米粒子修飾在基板材料的表面上，通過多次重復(fù)吸附，可以精確控制吸附的數(shù)量和薄膜的厚度；這種超薄膜材料可以應(yīng)用在stent和其他醫(yī)療栓型材料，它具有制備工藝簡單，使用方便，制作成本低，安全、實(shí)用，應(yīng)用領(lǐng)域廣等特點(diǎn)，它對于藥物釋放有著很廣泛的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的介紹實(shí)施例11)取降解型高分子的重量百分配比為85--95％、表面穩(wěn)定劑的重量百分配比為5-15％作為緩釋型藥物膠囊的包容物；取與上述包容物的配比在1～10％的小分子藥物，如Gleevec藥物，將水溶性小分子藥物密封在所述由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子構(gòu)成的納米粒子包容物中。將降解型大分子和小分子藥物按配比混合，形成油包水的結(jié)構(gòu)，經(jīng)過攪拌一個小時后得到乳狀溶液，再通過超聲乳化的方法，得到納米粒子；該納米粒子迅速倒入含有表面穩(wěn)定劑的水中，該表面穩(wěn)定劑由重量百分配比50-90％的聚乙烯醇和重量百分配比的10-50％殼聚糖混合組成，再通過超聲乳化的方法，得到生物降解型聚合物納米粒子膠囊；2)納米粒子表面修飾，進(jìn)行接枝或者吸附功能基團(tuán)；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；粒子的濃度為1010～1016粒子/毫升，組裝時間為10分鐘；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面，且粘接生物材料的濃度為2毫摩爾/升，組裝時間為10分鐘；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料。
本發(fā)明所述的生物降解型聚合物納米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶劑中反應(yīng)，然后分散到水相制備納米粒子。
本發(fā)明所述的納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料，厚度在200納米到1毫米之間，藥物釋放的速度可以控制在1納克/小時到100微克/小時。
實(shí)施例21)取降解型高分子的重量百分配比為85％、表面穩(wěn)定劑的重量百分配比為15％作為緩釋型藥物膠囊的包容物；取與上述包容物的配比在1％的小分子藥物，如Gleevec藥物，將水溶性小分子藥物密封在所述由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子構(gòu)成的納米粒子包容物中。將降解型大分子和小分子藥物按配方混合，形成油包水的結(jié)構(gòu)，經(jīng)過攪拌一個小時后得到乳狀溶液，再通過超聲乳化的方法，得到納米粒子；該納米粒子迅速倒入含有表面穩(wěn)定劑的水中，該表面穩(wěn)定劑由重量百分配比50％聚乙烯醇和重量百分配比50％殼聚糖混合組成，再通過超聲乳化的方法，得到生物降解型聚合物納米粒子膠囊；2)納米粒子表面修飾，進(jìn)行接枝或者吸附功能基團(tuán)；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；粒子的濃度為1010～1016粒子/毫升，組裝時間為10分鐘；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面，且粘接生物材料的濃度為2毫摩爾/升，組裝時間為10分鐘；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料。
實(shí)施例31)取降解型高分子的重量百分配比為95％、表面穩(wěn)定劑的重量百分配比為5％作為緩釋型藥物膠囊的包容物；取與上述包容物的配比在10％的小分子藥物，如Gleevec藥物，將水溶性小分子藥物密封在所述由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子構(gòu)成的納米粒子包容物中，將降解型大分子和小分子藥物按配方混合，形成油包水的結(jié)構(gòu)，經(jīng)過攪拌一個小時后得到乳狀溶液，再通過超聲乳化的方法，得到納米粒子；該納米粒子迅速倒入含有表面穩(wěn)定劑的水中，該表面穩(wěn)定劑由重量百分配比90％聚乙烯醇和重量百分配比10％殼聚糖混合組成，再通過超聲乳化的方法，得到生物降解型聚合物納米粒子膠囊；2)納米粒子表面修飾，進(jìn)行接枝或者吸附功能基團(tuán)；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；粒子的濃度為1010～1016粒子/毫升，組裝時間為10分鐘；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面，且粘接生物材料的濃度為2毫摩爾/升，組裝時間為10分鐘；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料。
實(shí)施例4將含有Gleevec 30mg的水2克的溶液和溶解聚乳酸500毫克于二氯甲烷10毫升混合均勻后，用超聲乳化的方法超聲2到10分鐘，就會得到白色的納米粒子分散在有機(jī)溶劑中。將該溶液倒入含有聚乙烯醇300毫克以及殼聚糖300毫克的水30克中，持續(xù)攪拌1個小時后用超聲乳化的方法超聲2到10分鐘，就會得到白色的水溶性納米粒子。
該納米粒子表面由于有殼聚糖的存在呈現(xiàn)正電荷。
取表面功能化的基板，利用層層吸附的方法將納米粒子和粘接型生物高分子通過靜電自組裝的方法修飾在基板上。納米粒子或者粘接型生物高分子(Nafion或者殼聚糖等)的濃度對吸附的效果影響不是很重要，但是需要粘接型生物高分子可以很有效的將納米粒子吸附在表面。通過控制組裝的層數(shù)，納米粒子膜的厚度可以調(diào)控到300納米到1300納米之間。通過檢測這種包含小分子藥物的納米薄膜的藥物釋放速率可以控制到1納克/小時。程序控制可以通過不同的pH值來調(diào)節(jié)，在酸性很強(qiáng)(pH＝3)的時候釋放速率可以控制到1000納克/小時。
本發(fā)明所述的其它實(shí)施例中也可采用如下的組份配比組份配比1聚乳酸500毫克；二氯甲烷10毫升；聚乙烯醇300毫克；殼聚糖300毫克；水30克。
組份配比2Glevec 30mg；聚乳酸500毫克；二氯甲烷20毫升；聚乙烯醇1200毫克；殼聚糖300毫克；水30克。
組份配比3納米粒子(組份配比2)；超薄膜3個雙層(納米粒子/nafion)；厚度120納米；時間釋放速率1納克/小時組份配比4納米粒子(組份配比配方2)；超薄膜10個雙層(納米粒子/改性殼聚糖)；厚度300納米；單位時間釋放速率100納克/小時。
權(quán)利要求
1.一種程序控制藥物釋放薄膜，它由包容有水溶性小分子藥物的生物降解型聚合物納米粒子和粘接生物高分子基板材料構(gòu)成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、無機(jī)材料中的至少一種，為平板狀或其它異型狀，其至少一個表面上利用靜電自組裝或者其他氫鍵物理吸附技術(shù)復(fù)合有至少一層納米粒子層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的程序控制藥物釋放薄膜，其特征在于納米粒子層由包容有水溶性小分子藥物的生物降解型聚合物納米粒子組成，該納米粒子是由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子以及水溶性小分子藥物構(gòu)成，其中降解型高分子為聚乳酸以及其衍生物或者殼聚糖以及其其衍生物；表面穩(wěn)定劑是由非離子大分子表面活性劑和其它聚電解質(zhì)混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的程序控制藥物釋放薄膜，其特征在于生物降解型聚合物納米粒子組成中降解型高分子的重量百分配比為85--95％，表面穩(wěn)定劑的重量百分配比為5-15％；而水溶性小分子藥物密封在所述由降解型高分子和表面穩(wěn)定劑大分子構(gòu)成的納米粒子中，且小分子藥物在納米粒子中的固體含量為1～10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的程序控制藥物釋放薄膜，其特征在于所述的降解型高分子至少為聚乳酸以及其衍生物，表面穩(wěn)定劑大分子至少為聚乙烯醇和殼聚糖的混合物，且聚乳酸以及其衍生物的重量百分配比為90％，聚乙烯醇和殼聚糖的混合物的重量百分配比為10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的程序控制藥物釋放薄膜，其特征在于所述的聚乙烯醇和殼聚糖的混合物中，聚乙烯醇的重量百分配比是50-90％，而殼聚糖的重量百分配比是10-50％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的程序控制藥物釋放薄膜，其特征在于所述的粘接生物高分子基板材料是生物相容材料，含有多官能團(tuán)即帶電基團(tuán)、羥基或者胺基。
7.一種制備如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6所述程序控制藥物釋放薄膜的方法，其特征在于1)納米粒子的制備降解型大分子和小分子藥物按配方混合，形成油包水的結(jié)構(gòu)，經(jīng)過攪拌一個小時后得到乳狀溶液，通過過超聲乳化的方法，得到的納米粒子；該納米粒子迅速倒入含有表面穩(wěn)定劑的水中；再通過超聲乳化的方法，得到生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊；2)納米粒子表面修飾，進(jìn)行接枝或者吸附功能基團(tuán)；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；粒子的濃度為1010～1016粒子/毫升，組裝時間為10分鐘；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面，且粘接生物材料的濃度為2毫摩爾/升，組裝時間為10分鐘；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備程序控制藥物釋放薄膜的方法，其特征在于生物降解型聚合物納米粒子在如低毒性二氯甲苯的溶劑中反應(yīng)，然后分散到水相制備納米粒子。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備程序控制藥物釋放薄膜的方法，其特征在于納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料，厚度在200納米到1毫米之間，藥物釋放的速度可以控制在1納克/小時到100微克/小時。
全文摘要
一種程序控制藥物釋放薄膜及制備方法，它由包容有水溶性小分子藥物的生物降解型聚合物納米粒子和粘接生物高分子基板材料構(gòu)成，所述的基板材料是硅材料、石英材料、聚合物材料、無機(jī)材料中的至少一種，為平板狀或其它異型狀，其至少一個表面上利用靜電自組裝或者其他氫鍵物理吸附技術(shù)復(fù)合有至少一層納米粒子層；其制備過程包括1)納米粒子的制備；2)納米粒子表面修飾；3)利用旋涂方法且按照層層自組裝的方法使生物降解型聚合物納米粒子或者膠囊形成納米粒子層；4)利用旋涂方法將粘接生物高分子基板材料修飾在納米粒子層表面；5)根據(jù)需要得到不同的復(fù)合狀納米異結(jié)構(gòu)超薄膜材料；它具有制備工藝簡單，使用方便，制作成本低，安全、實(shí)用，應(yīng)用領(lǐng)域廣等特點(diǎn)。
文檔編號A61K47/30GK1732907SQ20051006057
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日
發(fā)明者江征平 申請人:江征平