專利名稱：用于強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(ocd)以及與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病使用gvg的新穎治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明由美國(guó)政府在美國(guó)能源部和布魯克哈文科學(xué)協(xié)會(huì)間簽署的合同號(hào)為USDOE/OBERDE-AC02-98CH108866、以及在國(guó)立心理健康學(xué)院(National Institutes of Mental Heath)和布魯克哈文科學(xué)協(xié)會(huì)間簽署的合同號(hào)為NIMHMH49165和NIMHR2955155資助。美國(guó)政府擁有本發(fā)明的一定權(quán)利。
本發(fā)明的背景技術(shù)本發(fā)明涉及γ-乙烯基-γ氨基丁酸和其它GABA能(GABAergic)藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的癥狀。強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)影響大部分人口并且可能致殘。
已經(jīng)將強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，且可包括一種或多種下列與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病強(qiáng)迫觀念性行為、強(qiáng)迫性行為、廣泛性焦慮癥(GAD)、病理性賭博、強(qiáng)迫性暴食癥、軀體畸形癥(BDD)、疑病癥、病理性理毛行為癥(例如咬指甲癖、皮膚貼片、拔毛發(fā)癖)、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥(AHDH)、和任何其它的沖動(dòng)控制障礙。
事實(shí)上，許多患有一種或多種與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的個(gè)人可歸于一個(gè)發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的個(gè)人在腦中存在類似的化學(xué)失衡和對(duì)類似藥物治療的反應(yīng)。例如，一些研究提出強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)涉及眶皮質(zhì)和腦內(nèi)基底神經(jīng)節(jié)之間的信號(hào)傳導(dǎo)。這些腦結(jié)構(gòu)使用化學(xué)信使5-羥色胺?？商岣吣X內(nèi)5-羥色胺的濃度的藥物已經(jīng)用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)癥狀以及與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的癥狀。
在過(guò)去，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病已經(jīng)采用5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)，例如，氯米帕明、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、和西酞普蘭。這些藥劑可提高腦內(nèi)5-羥色胺的濃度。
不幸地，用SRIs進(jìn)行治療的少于20％的患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的患者已經(jīng)將其強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)行為消除。另外，使用SRIs被認(rèn)為存在大量副作用，包括神經(jīng)質(zhì)、失眠癥、不安、惡心、腹瀉、重量的增加、和性的問(wèn)題。
其它的研究已經(jīng)提出在強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病中的神經(jīng)化系統(tǒng)的作用是不清楚的，并且強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)患者體內(nèi)的血清素能異常(serotonergic abnormalities)可能是間接現(xiàn)象。
已經(jīng)提出了幾種用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的方法，每種方法均基于略有不同的系統(tǒng)(framework)。這些方法之間存在重疊，其表明強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的神經(jīng)生物學(xué)是統(tǒng)一的。開(kāi)發(fā)一種用于強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和所有與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的有效治療是非常有益的。
因此，就強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的治療方面而言，仍然存在一種用于提供可減輕或消除有關(guān)行為的新方法的需求。
發(fā)明簡(jiǎn)述針對(duì)所述在先技術(shù)的需要，本發(fā)明提供了一種方法，用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物，該方法為給予患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物一有效劑量的包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸的藥物組合物。
在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。該方法包括給予所哺乳動(dòng)物一有效劑量的γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，其中有效劑量可減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
在另一個(gè)本發(fā)明的代表性具體實(shí)施例中，該方法包括減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的哺乳動(dòng)物的與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。該方法包括給予該哺乳動(dòng)物一有效劑量的可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物，其中該有效劑量足以減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
作為本發(fā)明的結(jié)果，減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為的方法基于一種藥物組合物，其在患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的個(gè)人中，對(duì)減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為方面極其有效。
本發(fā)明的藥物組合物可提供針對(duì)強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的治療，其可以良好地耐受且比目前可采取的治療更有效。
本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的其它改進(jìn)，通過(guò)下文對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例的描述可以更為明了。以下說(shuō)明不是對(duì)本發(fā)明的限定，而是僅為提供本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求提出。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種非常有效的方法，用于治療哺乳動(dòng)物強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病、以及減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的有效治療包括暫時(shí)性或永久性地緩解患病的哺乳動(dòng)物可能患有的疾病。
強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病在本文中，將強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)定義為包括強(qiáng)迫觀念行為和強(qiáng)迫性行為。強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病包括，例如廣泛性焦慮癥(GAD)、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥(BDD)、疑病癥、病理性理毛行為癥(即咬指甲癖、皮膚貼片、拔毛發(fā)癖)、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥(ADHD)、和任何其它的沖動(dòng)控制障礙。
定義的強(qiáng)迫觀念行為包括復(fù)發(fā)(recurrent)和持續(xù)性思維、一再地沖動(dòng)或想象、以及感覺(jué)在個(gè)人的控制范圍之外。這些思維引起明顯的焦慮和苦惱。強(qiáng)迫觀念行為可同時(shí)伴隨諸如恐懼、厭惡、和疑慮這類的不舒服感覺(jué)。
通常根據(jù)某些標(biāo)準(zhǔn)，定義的強(qiáng)迫性行為包括患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的個(gè)人一再地進(jìn)行的行為或強(qiáng)迫行為。強(qiáng)迫行為是響應(yīng)強(qiáng)迫觀念的個(gè)人感覺(jué)被驅(qū)使進(jìn)行的反復(fù)性的行為或心理動(dòng)作(mental act)。
定義的與廣泛性焦慮癥(GAD)相關(guān)的行為包括對(duì)不可能發(fā)生事件的長(zhǎng)期和過(guò)度擔(dān)心?；加蠫AD的個(gè)人還可經(jīng)歷許多其它身體和情緒的困難，包括震顫、肌肉疼痛或酸痛、不安、失眠癥、出汗、腹部不適、頭暈、注意力集中的問(wèn)題、急躁、和過(guò)敏。
與沖動(dòng)控制障礙有關(guān)的行為包括病理性和強(qiáng)迫性賭博癥、縱火癖、偷竊癖、拔毛發(fā)癖、和間歇性爆發(fā)障礙?；加羞@些疾病的個(gè)人可能患有用于抵抗可能對(duì)他們自身或其他人有害的沖動(dòng)行為的復(fù)發(fā)性衰竭(recurrent failure)。
定義的與病理性和強(qiáng)迫性賭博癥有關(guān)的行為包括用于在一定程度上抵抗賭博的復(fù)發(fā)性衰竭，其可導(dǎo)致成年人生活追求的失調(diào)(disruption of major life pursuit)。
定義的與縱火癖有關(guān)的行為包括抵抗針對(duì)故意放火、對(duì)火迷戀、其后果和相關(guān)活動(dòng)(例如性變態(tài))以及縱火的沖動(dòng)的復(fù)發(fā)性衰竭。
定義的與偷竊癖有關(guān)的行為包括抵抗沖動(dòng)性竊取物品的復(fù)發(fā)性衰竭。
定義的與間歇爆發(fā)性疾病有關(guān)的行為包括抵抗財(cái)產(chǎn)的沖動(dòng)性攻擊性破壞或其他人的騷擾的復(fù)發(fā)性衰竭，其遠(yuǎn)超過(guò)可能被認(rèn)為對(duì)于任何突發(fā)事件適宜的范圍。
定義的與強(qiáng)迫性暴食癥或無(wú)節(jié)制進(jìn)食有關(guān)的行為包括食品的持續(xù)性有意識(shí)或無(wú)意識(shí)思維、以及不顧后果的強(qiáng)迫進(jìn)食。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)腦的多巴胺能和阿片樣能獎(jiǎng)賞通路對(duì)于存活是至關(guān)重要的，這是因?yàn)樗鼈兛商峁┯糜谶M(jìn)食、性愛(ài)、和生殖欣快的內(nèi)驅(qū)力。這些被稱為‘自然獎(jiǎng)賞(natural rewards)’并且涉及伏隔核和腦的額葉中的多巴胺的釋放。然而，產(chǎn)生感覺(jué)和欣快的多巴胺能的相同釋放可由‘非自然獎(jiǎng)賞(unnatural rewards)’產(chǎn)生，例如強(qiáng)迫性行為。
中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元，其細(xì)胞體存在于腹蓋區(qū)(VTA)，主要向伏隔核(NACC)處投射，據(jù)認(rèn)為該神經(jīng)元參與獎(jiǎng)賞中樞過(guò)程。本發(fā)明證實(shí)了γ-氨基丁酸(GABA)的藥理學(xué)使用可以通過(guò)調(diào)節(jié)腹蓋區(qū)DA神經(jīng)元而影響NACC處DA水平。
γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的、不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)抑制劑，而后者已知可以增強(qiáng)GABA能的抑制。GVG還引起相關(guān)的及長(zhǎng)效的細(xì)胞外內(nèi)源性腦GABA水平的提高。
GVG成分為C6H11N02或4-氨基-5-己酸，商品名為Vigabatrin，由Hoechst Marion Roussel生產(chǎn)，并可自美國(guó)俄亥俄州辛西那提市Marion Merell Dow購(gòu)得。GVG不與任何受體或再攝取復(fù)合物結(jié)合，但可通過(guò)選擇性地、不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T，通常對(duì)GABA進(jìn)行分解代謝的酶類)的活性而提高內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)GABA水平。
此處所指的GVG包括外消旋化合物或混合物，其中包括等量的S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸，和R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸。GVG的這一外消旋化合物商品名為Vigabatrin，由Hoechst MarionRoussel生產(chǎn)，并可自美國(guó)俄亥俄州辛西那提市Marion Merell Dow購(gòu)得。
GVG含有不對(duì)稱的碳原子，因此能夠以對(duì)映結(jié)構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包含GVG的任何對(duì)映結(jié)構(gòu)體形式，包括GVG的外消旋酸鹽或外消旋混合物。在某些情況下，使用某一對(duì)映結(jié)構(gòu)體，可能比使用其它對(duì)映結(jié)構(gòu)體或外消旋酸鹽或外消旋混合物，在即刻發(fā)明的方法中具有更大的優(yōu)勢(shì)(即藥效更好)，并且這種優(yōu)勢(shì)可由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員容易地確定。
例如，對(duì)映結(jié)構(gòu)體S(+)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸在提高內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)GABA水平方面比R(-)-γ-乙烯基-γ-氨基丁酸更有效。
不同對(duì)映結(jié)構(gòu)體可由手性起始材料合成，外消旋酸鹽也可通過(guò)在化學(xué)上早已成熟的常規(guī)方法加以解析，如非對(duì)映鹽類的手性層析、分餾結(jié)晶等等。
在活體(in vivo)哺乳類動(dòng)物中，GVG或其藥用鹽可以系統(tǒng)地經(jīng)胃腸外或腸道途徑給藥，其中也包括經(jīng)控釋遞藥系統(tǒng)。例如，GVG可以很容易地經(jīng)靜脈或經(jīng)腹腔給藥，而后者是較好的給藥途徑。靜脈內(nèi)或腹腔給藥可以通過(guò)將GVG與一種適宜的藥物載體(vehicle)或賦形劑相混合而完成，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)此是應(yīng)知的。
還曾嘗試過(guò)經(jīng)口或腸道給藥，而諸如片劑、膠囊、藥丸、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafers)、嚼用口膠劑(chewinggum)等這類的配方形式都能夠用來(lái)給予GVG或其藥用鹽。
在本文中所使用的，藥用鹽包括是那些可形成鹽的酸和堿，其本身并不顯著提高化合物的毒性。一些適宜的鹽的例子包括礦物酸鹽，如鹽酸、碘氫、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、和硫酸鹽，以及有機(jī)酸鹽，如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸，如對(duì)-甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽。
在本文中，有效劑量指的是能夠達(dá)到治療與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為以及減輕或消除所述行為的特定效果的有效劑量。優(yōu)選GVG的使用劑量只有很小、或者根本沒(méi)有副作用。
哺乳動(dòng)物包括，如人類、狒狒及其它靈長(zhǎng)類、以及寵物動(dòng)物(如狗和貓)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如大鼠和小鼠)及家畜(如馬、羊、母牛)等。
基于已知的強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病可由細(xì)胞外NACC-DA的增加引起，而GABA可在同一核中抑制DA活性，我們已經(jīng)證實(shí)γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)可減輕和/或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
出乎意料地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GVG的攝入可改變行為，尤其是與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。這一新方法沒(méi)有用一種直接的GABA激動(dòng)劑來(lái)針對(duì)GABA受體復(fù)合物，而是使用了γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)，利用了可提高內(nèi)源性GABA水平的不可逆酶抑制劑的長(zhǎng)效作用，從而避免GABA激動(dòng)劑由于直接作用于受體本身而帶來(lái)的致癮性。
盡管在本實(shí)施例中使用了γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該了解，已知的其它組合物可以加強(qiáng)GABA能系統(tǒng)的活性，或者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中提高細(xì)胞外內(nèi)源性GABA水平。
可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA水平的其它組合物可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的GABA水平的組合物包括那些可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA產(chǎn)生或釋放的藥物。這些藥物包括(但不限于)加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、阿坎酸(同型-鈣-乙酰?；撬?或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物。
本發(fā)明包括加巴噴丁、丙戊酸、氟柳雙胺、γ-羥基丁酸、酚加賓、十六烷基GABA、托吡酯、替加賓、或阿坎酸的任何對(duì)映結(jié)構(gòu)體形式，包括其外消旋酸鹽或外消旋混合物。
如前所述，在某些情況下，使用某一對(duì)映結(jié)構(gòu)體，可能比使用其它對(duì)映結(jié)構(gòu)體或外消旋酸鹽或外消旋混合物，在即刻發(fā)明的方法中具有更大的優(yōu)勢(shì)(即藥效更好)。這種優(yōu)勢(shì)可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易地確定。
本發(fā)明所采用的組合物包括GABA的前體藥物，或者在化學(xué)結(jié)構(gòu)中以GABA作為組分的藥物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這些前體藥物經(jīng)代謝、酶解、或非酶解的途徑生物轉(zhuǎn)化成或切割成GABA，從而具有藥理活性。GABA前體藥物的例子之一便是氟柳雙胺，它在通過(guò)血腦屏障后，可增加內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平。
如前所述，γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)是一種選擇性的、不可逆的GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)抑制劑，而后者可以增強(qiáng)GABA能的抑制。其它可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA再攝取的組合物也包含在本發(fā)明中。GABA再攝取抑制劑的例子之一便是替加賓。
本發(fā)明所使用的方法可用于增強(qiáng)GABA能系統(tǒng)的活性，或提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外內(nèi)源性GABA的水平。在此，增強(qiáng)或提高內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的定義為在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)，較之正常水平，能大幅度提高或上調(diào)GABA水平。優(yōu)選地，內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平能比正常水平升高至少約10％至600％。
劑量給予哺乳動(dòng)物的有效GVG劑量包括約10mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選從約25mg/kg/天至約80mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約500mg/kg/天至約6g/g/天，更好為從約1g/天至4g/天。
給予哺乳動(dòng)物的有效加巴噴丁劑量包括約10mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約30mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約600mg/天至約3600mg/天，更好為從約900mg/kg/天至約2400mg/天。加巴噴丁的商品名為NEURONTIN，可自美國(guó)Parke-Davis獲得。
給予哺乳動(dòng)物的有效丙戊酸劑量包括約10mg/kg/天至約60mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約30mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約750mg/天至約1750mg/天。丙戊酸商品名為DEPAKENE，可自美國(guó)Abbott獲得。
給予哺乳動(dòng)物的有效托吡酯劑量包括約5mg/kg/天至約80mg/kg/天的量，優(yōu)選從約5mg/kg/天至約15mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約100mg/天至約1000mg/天，更好為從約200mg/kg/天至約600mg/天。托吡酯商品名為TOPAMAX，可自美國(guó)McNeil獲得。
給予哺乳動(dòng)物的有效氟柳雙胺劑量包括約5mg/kg/天至約15mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約1000mg/天至約3000mg/天，更好為從約1500mg/天至約2500mg/天。氟柳雙胺商品名為GABRENE，可自法國(guó)Synthelabo獲得。氟柳雙胺的化學(xué)式為C17H16N2O2。
給予哺乳動(dòng)物的有效酚加賓劑量包括約5mg/kg/天至約75mg/kg/天的量，優(yōu)選從約15mg/kg/天至約50mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至4000mg/天，更好為從約1000mg/天至3000mg/天。酚加賓的商品名為SL79229，可自法國(guó)Synthelabo獲得。酚加賓的化學(xué)式為C17H17C12N0。
給予哺乳動(dòng)物的有效γ-羥基丁酸劑量包括約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的量，優(yōu)選從約10mg/kg/天至約80mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至約5000mg/天，更好為從1000mg/天至4000mg/天。γ-羥基丁酸可自Sigma化學(xué)試劑公司獲得。γ-羥基丁酸的化學(xué)式為C4H7O3Na。
給予哺乳動(dòng)物的有效替加賓劑量包括約2mg/kg/天至約40mg/kg/天的量，優(yōu)選從約5mg/kg/天至約20mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約16mg/天至約56mg/天，更好為從約16mg/天至約32mg/天。替加賓商品名為GABATRIL，可自美國(guó)Celphalon獲得。替加賓的化學(xué)式為C20H25NO2S2。
給予哺乳動(dòng)物的有效阿坎酸劑量包括約25mg/kg/天至約400mg/kg/天的量，優(yōu)選從約50mg/kg/天至約200mg/kg/天的量。就人類而言，優(yōu)選范圍為從約700mg/天至約3000mg/天，更好為從約1000mg/天至約3000mg/天。阿坎酸商品名為CAMPRAL，可自法國(guó)Merck-Lipha獲得。阿坎酸的化學(xué)名稱為乙?；吲；撬徕}(calcium acetyl homotaurine)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物一種藥物組合物，所述藥物組合物包括GVG或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，以有效地治療所述疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥、和沖動(dòng)控制障礙組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
4.一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的與所述疾病有關(guān)行為的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物一種藥物組合物，所述藥物組合物包括γ-乙烯基-γ-氨基丁酸或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物，以減輕或消除所述行為。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥、和沖動(dòng)控制障礙組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
7.一種用于治療患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)或與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物一種可提高所述哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥、和沖動(dòng)控制障礙組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述組合物選自主要由GVG、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、氟柳雙胺、酚加賓、γ-羥基丁酸、替加賓、阿坎酸、十六烷基GABA，或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括加巴噴丁，劑量為約600mg/天至3600mg/天。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括丙戊酸，劑量為約500mg/天至2500mg/天。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括托吡酯，劑量為約100mg/天至1000mg/天。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括氟柳雙胺，劑量為約1000mg/天至3000mg/天。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括酚加賓，劑量為約700mg/天至4000mg/天。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括γ-羥基丁酸，劑量為約700mg/天至5000mg/天。
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括替加賓，劑量為約16mg/天至56mg/天。
18.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括阿坎酸，劑量約為700mg/天至3000mg/天。
19.一種用于減輕或消除患有強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物的與所述疾病有關(guān)行為的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物一種可提高所述哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA水平的組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病選自主要由廣泛性焦慮癥、病理性或強(qiáng)迫性賭博癥、強(qiáng)迫性進(jìn)食癥、軀體畸形癥、疑病癥、病理性理毛行為癥、偷竊癖、縱火癖、注意力缺陷多動(dòng)綜合癥、和沖動(dòng)控制障礙組成的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物選自主要由GVG、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、氟柳雙胺、酚加賓、γ-羥基丁酸、替加賓、阿坎酸、十六烷基GABA，或其藥用鹽、或其對(duì)映結(jié)構(gòu)體、或其外消旋混合物組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括GVG，劑量為約500mg/天至5000mg/天。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括加巴噴丁，劑量為約600mg/天至3600mg/天。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括丙戊酸，劑量為約500mg/天至2500mg/天。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括托吡酯，劑量為約100mg/天至1000mg/天。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括酚加賓，劑量為約700mg/天至4000mg/天。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括γ-羥基丁酸，劑量為約700mg/天至5000mg/天。
28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括替加賓，劑量為約16mg/天至56mg/天。
29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類，并且所述組合物包括阿坎酸，劑量約為700mg/天至3000mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及γ－乙烯基－γ氨基丁酸(GVG)和其它GABA能藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病、以及減輕或消除與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和與強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)相關(guān)疾病有關(guān)的行為。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1509168SQ02809826
公開(kāi)日2004年6月30日 申請(qǐng)日期2002年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者史蒂芬·L·笛威, 喬納森·D·布魯?shù)? 小查爾斯·R·阿西比, D 布魯?shù)? 史蒂芬 L 笛威, 斯 R 阿西比 申請(qǐng)人:布魯克哈文科學(xué)協(xié)會(huì)