專利名稱：布洛芬苯海拉明分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物制劑，還涉及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
疼痛是許多疾病伴有的癥狀，也是一種具有生理-心理-社會(huì)等多重特性的疾病。 引起疼痛的原因很多，通常情況下主要由導(dǎo)致組織損傷的傷害性刺激引起，如刀割、棒擊等機(jī)械性刺激以及電流、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等造成的傷害性刺激。疼痛又分為銳痛和鈍痛，銳痛的痛覺較強(qiáng)烈，持續(xù)時(shí)間較短，例如刺痛、絞痛、燒灼痛和觸電樣痛等，多見于創(chuàng)傷、手術(shù)、炎癥、 內(nèi)臟損傷和惡性腫瘤等引起的疼痛；鈍痛的痛覺較輕，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，例如脹痛、悶痛、酸痛和隱痛等，多見于神經(jīng)痛、慢性關(guān)節(jié)病、肌肉軟組織勞損、慢性內(nèi)臟炎癥等引起的疼痛。睡眠是機(jī)體消除疲勞所需要的一種完全休息狀態(tài)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主動(dòng)產(chǎn)生的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程。 高質(zhì)量的睡眠對(duì)人來說非常重要。睡眠障礙甚至睡眠障礙性疾患，如失眠、與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、非呼吸障礙性白天過度嗜睡、晝夜節(jié)律紊亂所致的睡眠障礙、異態(tài)睡眠、睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙、獨(dú)立癥候群等會(huì)嚴(yán)重影響人們的生活、學(xué)習(xí)和工作。近來有研究發(fā)現(xiàn)，疼痛與睡眠障礙之間相互作用、相互影響，疼痛最容易引起睡眠障礙，而睡眠障礙又會(huì)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。布洛芬(ibuprofen)，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，具有鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱的功效，主要通過抑制環(huán)氧酶減少前列腺素的合成，減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹來降低周圍神經(jīng)對(duì)痛覺的敏感性，可用于治療一般感冒或流行性感冒、肌肉骨骼性疼痛以及各種慢性鈍痛和各種炎癥引起的中度疼痛，目前廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)腫痛。苯海拉明(Diphenhydramine)，化學(xué)名為二甲氨基乙醇二苯甲醚，為Hl受體阻斷劑，能降低機(jī)體對(duì)組織胺反應(yīng)，消除各種過敏癥狀如蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎等，還有較強(qiáng)的中樞抑制作用和輕度的鎮(zhèn)靜、止吐作用，可用于預(yù)防暈船、暈車、暈機(jī)等暈動(dòng)病。布洛芬與苯海拉明聯(lián)用可治療疼痛并伴有睡眠障礙，消除或緩解因輕、中度疼痛引起的失眠， 提高睡眠質(zhì)量。目前，布洛芬苯海拉明復(fù)方制劑的劑型有液體膠囊劑和普通片劑，如美國(guó)惠氏公司的雅維液體膠囊(每顆含布洛芬200mg、鹽酸苯海拉明25mg)及雅維包衣片(每片含布洛芬200mg、枸櫞酸苯海拉明38mg)，印度DrReddy’ s制藥公司的布洛芬枸櫞酸苯海拉明片(每片含布洛芬200mg、枸櫞酸苯海拉明38mg)等。但普通片劑多存在崩解慢、主藥溶出慢、起效慢、生物利用度低等問題。分散片系指遇水能迅速崩解并均勻分散的片劑。其與普通片劑的主要不同點(diǎn)在于對(duì)崩解時(shí)限和分散均勻性有更高的要求，20 士 1°C時(shí)的崩解時(shí)限應(yīng)小于3分鐘，且崩解后的顆粒應(yīng)能全部通過2號(hào)篩。分散片釋藥速度快、起效快、生物利用度高，可減輕或避免因局部藥物濃度過高對(duì)胃腸黏膜的刺激等不良反應(yīng)，攜帶、使用方便，既可口服或加水分散后吞服，也可咀嚼或含吮服用，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者。但迄今為止，國(guó)內(nèi)外均未見布洛芬苯海拉明分散片的研究報(bào)道，也無相關(guān)產(chǎn)品上市。因此，研制布洛芬苯海拉明分散片具有良好的市場(chǎng)前景。發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種布洛芬苯海拉明分散片，在水中能迅速崩解并均勻分散，質(zhì)量穩(wěn)定，口感好。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案布洛芬苯海拉明分散片，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7. 6%、填充劑30% 43%、崩解劑5% 15%、粘合劑2% 8%、表面活性劑0. 19Tl%、潤(rùn)滑劑1. 59Γ4%和矯味劑0. 59Γ1. 5% ；所述填充劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、 乳糖和甘露醇中的至少兩種，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚維酮，所述粘合劑為聚維酮Κ30，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，所述矯味劑為阿司帕坦和甜菊素。
填充劑更優(yōu)選將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和甘露醇中的任意兩種或三種聯(lián)用，比單獨(dú)使用其中的一種更能保證藥片的硬度、脆碎度與崩解時(shí)間達(dá)到分散片的質(zhì)量要求。
崩解劑更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮聯(lián)用。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮單獨(dú)使用時(shí)所得藥片的崩解時(shí)間也能達(dá)到分散片的要求，但將二者按一定比例聯(lián)用能達(dá)到更好的崩解效果。
羥丙甲纖維素、聚維酮Κ30和聚乙二醇都可以作為粘合劑使用，本發(fā)明更優(yōu)選聚維酮Κ30。布洛芬為難溶性藥物，用聚維酮Κ30水溶液作粘合劑，不但易于均勻濕潤(rùn)，而且能使布洛芬顆粒表面變?yōu)橛H水性，有利于藥物的崩解和溶出。
布洛芬為難溶性藥物，對(duì)水缺乏親合力，其孔隙不易被水所透入，加入適量的表面活性劑有助于增加片劑的潤(rùn)濕性，確保藥片快速崩解并均勻分散。但表面活性劑選擇不當(dāng)時(shí)，也可能影響片劑的崩解。經(jīng)考察，本發(fā)明優(yōu)選表面活性劑十二烷基硫酸鈉，其不僅有利于片劑的崩解和藥物的溶出，而且還有著良好的潤(rùn)滑作用。
布洛芬有一定的辛辣味且在本發(fā)明處方中的含量較高，鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明也有一定的苦味和刺激性，在處方中加入適量的矯味劑能掩蓋上述不良口味，改善口感，提高患者的服藥依從性。片劑常用的矯味劑有糖精鈉、阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素、 木糖醇等。經(jīng)考察，本發(fā)明的矯味劑優(yōu)選阿司帕坦和甜菊素聯(lián)用，口感清涼，甜味持久，熱量低。
在處方中輔料組成確定的情況下，本發(fā)明對(duì)處方中輔料組分的重量配比作了進(jìn)一步的篩選和優(yōu)化。篩選出來的輔料組分的重量配比范圍如前所述。在該配比范圍內(nèi)制得的布洛芬苯海拉明分散片，在水中均能迅速崩解并均勻分散，且質(zhì)量穩(wěn)定，口感較好。
作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質(zhì)量百分比計(jì)可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素25%、甘露醇11%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6%、聚維酮Κ30 6%、十二烷基硫酸鈉0. 2%、硬脂酸鎂1. 8%、微粉硅膠1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質(zhì)量百分比計(jì)可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素14%、預(yù)膠化淀粉5%、乳糖18. 8%、交聯(lián)聚維酮7%、聚維酮Κ30 2. 6%、十二烷基硫酸鈉0. 4%、硬脂酸鎂2%、微粉硅膠1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο作為一種最佳的技術(shù)方案，所述布洛芬苯海拉明分散片的處方按質(zhì)量百分比計(jì)可由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素22%、甘露醇18. 4%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2%、交聯(lián)聚維酮4. 2%、聚維酮K30 2%、十二烷基硫酸鈉0. 6%、硬脂酸鎂1. 2%、 微粉硅膠0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。本發(fā)明的目的之二在于提供一種制備上述布洛芬苯海拉明分散片的方法，操作簡(jiǎn)便，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案 所述布洛芬苯海拉明分散片的制備方法，包括以下步驟
a.將處方中各組分分別粉碎成過100目篩的細(xì)粉；將處方量的聚維酮K30用水溶解制成質(zhì)量百分比濃度為2、的溶液；
b.取處方量的布洛芬、填充劑和表面活性劑，以及四分之三處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，加入質(zhì)量百分比濃度為洲的聚維酮K30溶液制軟材，24目篩制粒，55士5°C干燥， 24目篩整粒，得布洛芬干顆粒；
c.取處方量的鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明，以及剩余處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，得苯海拉明預(yù)混物；
d.將步驟b所得的布洛芬干顆粒與步驟C所得的苯海拉明預(yù)混物混合均勻，再加入處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。本發(fā)明的布洛芬苯海拉明分散片的制備方法采用濕法制粒壓片法，1)由于布洛芬與鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明遇水有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的傾向，因此本發(fā)明先將布洛芬單獨(dú)制粒，再將鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明加在整粒后的干顆粒中，從而減少兩種藥物的直接接觸，確保分散片在潮濕環(huán)境中的穩(wěn)定性；2)另外，片劑中崩解劑的加入方法有內(nèi)加法、外加法和內(nèi)外加法三種，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，將崩解劑按質(zhì)量比3:1內(nèi)外加入時(shí)，更有利于分散片的快速崩解；3)由于布洛芬、鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明均有一定的不良口味，因此本發(fā)明中矯味劑的添加亦選擇內(nèi)外加法，即將矯味劑一部分在制粒前加入，另一部分在制粒后加入，從而使分散片的顆粒內(nèi)外均甘甜，在口感上更易被患者接受。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明提供了一種布洛芬苯海拉明分散片，選用藥學(xué)上可接受的輔料并對(duì)輔料組分及其配比進(jìn)行了篩選和優(yōu)化，處方設(shè)計(jì)合理；同時(shí)，本發(fā)明對(duì)布洛芬苯海拉明分散片的制備方法也進(jìn)行了設(shè)計(jì)和優(yōu)化，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，外觀美觀，口感好，硬度合適，在20士 1°C水中3分鐘內(nèi)完全崩解并通過2號(hào)篩，30分鐘時(shí)藥物溶出度均達(dá)到85%以上，達(dá)到中國(guó)藥典2010年版對(duì)分散片的質(zhì)量要求，在治療疼痛并伴有睡眠障礙方面具有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明為“重慶市獸藥工程技術(shù)研究中心”研究項(xiàng)目。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例1 處方
權(quán)利要求
1.布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7. 6%、填充劑30% 43%、崩解劑5% 15%、粘合劑 2% 8%、表面活性劑0. 1% 1%、潤(rùn)滑劑1. 5% 4%和矯味劑0. 59Γ1. 5% ；所述填充劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和甘露醇中的至少兩種，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚維酮，所述粘合劑為聚維酮K30，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，所述矯味劑為阿司帕坦和甜菊素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素25%、甘露醇11%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6%、聚維酮K30 6%、十二烷基硫酸鈉0. 2%、硬脂酸鎂1. 8%、微粉硅膠1%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素22%、甘露醇18. 4%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2%、交聯(lián)聚維酮4. 2%、聚維酮K30 2%、十二烷基硫酸鈉0. 6%、硬脂酸鎂1. 2%、 微粉硅膠0. 6%、阿司帕坦1%和甜菊素0. 4%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬苯海拉明分散片，其特征在于，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、枸櫞酸苯海拉明7. 6%、微晶纖維素14%、預(yù)膠化淀粉5%、乳糖18. 8%、交聯(lián)聚維酮7%、聚維酮K30 2. 6%、十二烷基硫酸鈉0. 4%、硬脂酸鎂2%、微粉硅膠 1. 6%、阿司帕坦0. 6%和甜菊素0. 4%ο
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的布洛芬苯海拉明分散片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.將處方中各組分分別粉碎成過100目篩的細(xì)粉；將處方量的聚維酮K30用水溶解制成質(zhì)量百分比濃度為2、的溶液；b.取處方量的布洛芬、填充劑和表面活性劑，以及四分之三處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，加入質(zhì)量百分比濃度為洲的聚維酮K30溶液制軟材，24目篩制粒，55士5°C干燥， 24目篩整粒，得布洛芬干顆粒；c.取處方量的鹽酸苯海拉明或枸櫞酸苯海拉明，以及剩余處方量的崩解劑和矯味劑， 混合均勻，得苯海拉明預(yù)混物；d.將步驟b所得的布洛芬干顆粒與步驟C所得的苯海拉明預(yù)混物混合均勻，再加入處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，即制得布洛芬苯海拉明分散片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種布洛芬苯海拉明分散片，處方按質(zhì)量百分比計(jì)由以下組分組成布洛芬40%、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7.6%、填充劑30%~43%、崩解劑5%~15%、粘合劑2%~8%、表面活性劑0.1%~1%、潤(rùn)滑劑1.5%~4%和矯味劑0.5%~1.5%；填充劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖和甘露醇的至少兩種，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚維酮，粘合劑為聚維酮K30，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，矯味劑為阿司帕坦和甜菊素；本發(fā)明還提供了該分散片的制備方法，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，外觀美觀，口感好，硬度合適，在20±1℃水中3分鐘完全崩解并通過2號(hào)篩，30分鐘時(shí)藥物溶出度均達(dá)到85%以上。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102488680SQ20111043264
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者張玉潔, 羅敏, 羅永煌, 羅玲艷, 翁國(guó)媛, 陳琪 申請(qǐng)人:西南大學(xué)