專利名稱：吲哚－3－甲醇及其二聚體在制備防治增殖性血管疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已知食物中所含的化學(xué)物質(zhì)吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol，I3C)及其在胃內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物3，3’-二吲哚甲烷(3，3’-Diindolylmethane，DIM)作為制備防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
A.吲哚-3-甲醇(I3C)是存在于十字花科(如花椰菜、卷心菜、蘿卜等)及其他的蕓苔科和蕓苔屬蔬菜中的一種天然活性成分，由葡糖蕓苔素水解產(chǎn)生，是異硫氰酸鹽代謝產(chǎn)物(Food Chem Toxicol，1984，22(12)977～982)，易于化學(xué)合成，分子量147，分子式如下 吲哚-3-甲醇(I3C)在胃酸環(huán)境中發(fā)生一系列縮合反應(yīng)，產(chǎn)生二聚體3，3’-二吲哚甲烷(DIM)、三聚體、四聚體等低聚物，其中DIM為主要代謝產(chǎn)物。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)口服I3C后，I3C主要存在于肝臟中，I3C在血漿和組織中清除速率較快；而其二聚體(DIM)在服用I3C 24小時(shí)后在肝臟中仍可檢測到，且不同時(shí)間檢測到的DIM在組織的濃度與血漿濃度相似。已知I3C及其主要酸性縮合物DIM均具有抗腫瘤發(fā)生等生物學(xué)活性。其二聚體(DIM)分子量246，分子式如下 B.經(jīng)過大量的分子水平、細(xì)胞水平、活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，I3C其二聚體(DIM)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，主要用于一些腫瘤的預(yù)防和治療，目前已有市售的I3C產(chǎn)品。
I3C的部分藥理作用按life extension公司產(chǎn)品說明如下■幫助調(diào)控雌激素代謝■一定程度上抑制細(xì)胞異常增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡■促進(jìn)第一相和第二相的解毒作用■保護(hù)機(jī)體抵抗一些常見的致癌毒素如二氧雜芑(dioxin)損害■修復(fù)p21抑制基因■提供抗氧化保護(hù)最近發(fā)表的一些臨床研究結(jié)果表明I3C能夠明顯減輕、控制，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在活檢證實(shí)的CIN病人中，使用I3C 200-400mg口服約50％的病人病檢結(jié)果減輕，而使用安慰劑者無一例減輕(GynecologicOncology 2000，78(2)123-129)。利用I3C處理復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤，39例復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病人外科切除術(shù)后給予I3C處理，劑量200mg每日兩次口服，三分之二的病人腫瘤得到控制或減輕(J Voice2004，18(2)248-253)。在絕經(jīng)后的早期乳癌患者給予DIM 108mg/d，可使尿中2-羥雌酮增加(Nutr Cancer.2004；50(2)161-167)。
C.I3C使用的安全性問題作為源于天然的食品補(bǔ)充劑，絕大多數(shù)研究表明使用是安全的(Altern Med Rev 2003，8(2)156-170；CancerEpidemiolBiomarkers Prev 1994，3(7)591-595)。雖然早年的一些動(dòng)物模型研究表明，在使用致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的動(dòng)物腫瘤模型中，I3C可促進(jìn)結(jié)腸(Cancer Lett 1987，35(1)71-77)、肝臟(Cancer Lett 1997，118(1)87-94；Carcinogenesis 1999，20(3)453-458)等腫瘤發(fā)生或增長；應(yīng)用黃曲霉菌毒素B1后再應(yīng)用I3C可促進(jìn)肝癌發(fā)生(J Natl Cancer Inst1987，78(5)931-934.)，但應(yīng)用I3C預(yù)處理則明顯抑制黃曲霉菌毒素B1誘導(dǎo)的肝癌。應(yīng)用I3C進(jìn)行動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)，以50mg/kg/day(10倍于人類服用劑量)喂養(yǎng)3~12月，結(jié)果動(dòng)物體重，肝功能(ALT，AST，totalprotein，albumin，caicium，glucose，BUN，globulins，GGT，cholesterol，amylase淀粉酶，bilirubin膽紅素，creatinine肌苷)，肝組織病理檢查，骨密度均沒有變化(Toxicological Sciences 2003，74(1)10-21)。最近發(fā)表的幾項(xiàng)臨床研究則表明，每日使用300-400mg I3C能夠取得良好的生物學(xué)效應(yīng)，較短期(4周)和長期(平均4.8年)用于腫瘤的預(yù)防和治療，沒有發(fā)現(xiàn)與I3C相關(guān)的急性及長期應(yīng)用副作用，證實(shí)I3C的安全性，并可以長期應(yīng)用。美國FDA通過I3C作為天然的補(bǔ)充劑，已有市場銷售的膠囊劑。
D.十字花科蔬菜(如花椰菜、卷心菜)中的活性成分3-吲哚甲基蕓苔葡糖硫苷可在一些內(nèi)源性的酶作用下水解為吲哚衍生物，其中最重要的化合物為吲哚-3-甲醇。已有在分子、細(xì)胞及活體動(dòng)物大量的實(shí)驗(yàn)證明I3C及其二聚體(DIM)具有抗細(xì)胞增殖、抑制某些酶的活性，保護(hù)機(jī)體免于損傷性增殖從而表現(xiàn)出抗癌活性；已有很多實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，I3C及其二聚體(DIM)通過抑制AKt和NF-kB活性抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡(NutrCancer.2004，48(1)84-94；Cancer Res.2005 Jan 1；65(1)364-71)；抑制直腸癌細(xì)胞株增殖，且呈劑量依賴關(guān)系(corectal Disease 2002，4(3)205-207)；誘導(dǎo)G1期細(xì)胞停滯，下調(diào)CDK6基因表達(dá)，并刺激干擾素γ受體1基因表達(dá)，刺激p21Waf1/Cip1表達(dá)，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞中干擾素活性(Carcinogenesis 2004，25(7)1119-1128；Carcinogenesis.2002Aug；23(8)1297-305)；抑制前列腺LNCaP腫瘤細(xì)胞增殖，調(diào)控細(xì)胞周期，使G1期細(xì)胞靜止(Cancer 2003，98(11)2511-2520)。因此，已有臨床實(shí)驗(yàn)證明作為食物成分的I3C，能夠安全有效地防止惡性腫瘤的發(fā)生。
E.增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、介入治療后血管再狹窄等是當(dāng)今世界威脅人類健康的常見疾病，為導(dǎo)致人口死亡的主要原因之一，因此，防治增殖性血管疾病成為近年研究的熱點(diǎn)。人們使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、試用皮質(zhì)激素等口服藥物未能取得滿意療效，目前，尚無任何經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)能有效預(yù)防增殖性血管疾病的口服藥物；在支架上涂布肝素、皮質(zhì)激素、碳化硅等方法也未取得滿意效果；晚近臨床開始應(yīng)用的藥物涂層支架，主要由醫(yī)用316L不銹鋼經(jīng)過激光雕刻而成，藥物(如雷帕霉素、紫衫醇等)滲入非侵蝕性聚合物中，5um厚的藥物-聚合物基質(zhì)再涂布于支架表面，即為快速釋放型支架(FR)，它在植入后15天內(nèi)幾乎完全洗脫，如在聚合物基質(zhì)表面再涂一層藥物釋放聚合物，作為彌散屏障，即成為緩慢釋放型支架(SR)，它可使藥物釋放時(shí)間延長至28天以上。合適的表面涂層材料對藥物支架的應(yīng)用十分重要，作為支架表面涂層材料要求其無毒，與人體有良好的相容性和一定的機(jī)械性，降解周期為60d到90d之間，如目前采用的多聚乳酸、多聚羥基乙酸、聚甲基丙烯酸丁酯等；雖然藥物涂層支架在臨床上取得了較好的效果，但仍存在著支架內(nèi)血栓形成、血管脆弱、血管瘤形成、遠(yuǎn)期效果不明朗、對不宜進(jìn)行支架植入的部位治療困難、藥物支架價(jià)格昂貴等問題。
目前尚未見國內(nèi)外有將I3C及其二聚體(DIM)用于抗血管平滑肌細(xì)胞增殖而防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄的實(shí)驗(yàn)及臨床研究報(bào)告。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是給出吲哚-3-甲醇及其二聚體在藥學(xué)上的新用途，即將吲哚-3-甲醇或/和其二聚體通過口服給藥(或局部給藥)的方式，用于防治增殖性血管疾病，如用于不能進(jìn)行介入手術(shù)的動(dòng)脈粥樣硬化患者的治療；或用于經(jīng)皮動(dòng)脈球囊成形術(shù)和支架植入術(shù)后，降低血管介入治療后新生內(nèi)膜和動(dòng)脈中層的厚度，預(yù)防血管再狹窄，進(jìn)一步改善介入治療的臨床效果，降低血管介入治療的費(fèi)用等。
研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管(如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等)介入治療后再狹窄的重要原因，因此，抑制血管平滑肌細(xì)胞過度增殖是防治增殖性血管疾病的主要靶點(diǎn)。I3C及其二聚體(DIM)可通過影響細(xì)胞信號傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響酶的活性等方式對異常增殖細(xì)胞進(jìn)行抑制，而對胰腺、乳腺等非腫瘤細(xì)胞則沒有明顯的抑制作用，表明其作用有腫瘤細(xì)胞的特異性(Nutr Cancer 2003，45(1)101-112)。增殖性血管疾病有大量的原癌基因激活(J Virol 1999，73(9)7745-7751)，一定程度、一定階段類似于腫瘤細(xì)胞生長，所以使用I3C及其二聚體(DIM)可望對過度增殖的血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生一定程度的抑制。
本發(fā)明首次將I3C及其二聚體(DIM)引入制備治療增殖性血管疾病的藥物中，通過全身用藥的方法可使損傷血管避免過度增生，使某些增殖性血管疾病的治療可不需介入手術(shù)；而對以前放置支架的病變可能只需要行球囊擴(kuò)張術(shù)；此外本發(fā)明涉及的所述藥物的使用非常方便，具有較低的治療價(jià)格，可能對目前增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、介入治療后血管再狹窄的治療格局產(chǎn)生重要影響。
所述I3C及其二聚體(DIM)還是天然的食品添加劑，已通過FDA認(rèn)證，劑量與用法和預(yù)防腫瘤相同，故安全性是其重要優(yōu)勢。
具體技術(shù)方式A.實(shí)施實(shí)驗(yàn)1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察不同濃度的吲哚-3-甲醇(Indole-3-caibinol I3C)對培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖和凋亡的影響，為利用I3C防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄(restenosis RS)提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法實(shí)驗(yàn)共分8個(gè)組，對照組(無藥組)常規(guī)培養(yǎng)；DMSO組培養(yǎng)基中加入與藥物組等體積的DMSO；實(shí)驗(yàn)組在各組加入I3C使培養(yǎng)液中終濃度分別為25、50、100、200、400、800μM(細(xì)胞克隆試驗(yàn)增加10μM組)。用MTT比色法描述不同濃度I3C作用VSMCs 120小時(shí)的生長情況；通過平板克隆實(shí)驗(yàn)觀察I3C作用3周對細(xì)胞增殖的影響；PCNA細(xì)胞免疫化學(xué)法和TUNEL法(400倍光鏡下)分別用于檢測I3C作用72小時(shí)后對VSMCs增殖和凋亡的影響。實(shí)驗(yàn)組與對照組比較用Dunnett t檢驗(yàn)(q′檢驗(yàn))，p＜0.05為有顯著性差異。
結(jié)果1.MTT法測定VSMCs的生長曲線各濃度的I3C對細(xì)胞的生長都產(chǎn)生了不同程度的抑制效應(yīng)。加藥120小時(shí)后，50μM組O.D值較對照組明顯降低(0.733±0.029vs 0.821±0.014 p＜0.05)，而且I3C濃度越高，相應(yīng)O.D值降低越顯著(p＜0.01)。同時(shí)120小時(shí)內(nèi)I3C使VSMCs的生長曲線平坦，其中以400μM組最明顯。
2.平板克隆實(shí)驗(yàn)I3C作用于VSMCs 3周可明顯抑制細(xì)胞克隆的形成。25μM組形成克隆比對照組少(25±2，69±1，143±4vs 35±1，81±1，173±2 p＜0.05)；I3C濃度越高，形成的克隆數(shù)就越少；3.PCNA陽性率的測定I3C作用72小時(shí)后，50-400μM組中VSCMs的PCNA陽性率與對照組比較出現(xiàn)明顯降低75.3±2.5％，46.5±3.3％，37.6±1.8％，25.2±2.3％vs 96.8±1.7％，(p＜0.05或0.01)。
4.TUNEL法發(fā)現(xiàn)I3C作用72小時(shí)后，50-400μM組VSMCs凋亡率較對照組顯著增加(24.7±3.3％，40.5±1.5％，61.6±2.1％，80.5±2.3％vs6.5±0.9％，p＜0.05或0.01)。
5.DMSO對VSMCs的生長動(dòng)力學(xué)無明顯影響，800μM時(shí)各試驗(yàn)中細(xì)胞36h內(nèi)全部死亡。
結(jié)論在72小時(shí)的觀察期內(nèi)，50-400μM的I3C可顯著抑制VSMCs的增殖并誘導(dǎo)其出現(xiàn)明顯的凋亡；而更低濃度(25μM)的I3C在較長(3周)的觀察期內(nèi)，可明顯減少細(xì)胞克隆的形成。當(dāng)濃度達(dá)到800μM時(shí)，I3C對細(xì)胞有明顯的毒性作用。本實(shí)驗(yàn)表明一定劑量范圍的I3C對VSMCs生長有顯著抑制且呈濃度依賴關(guān)系，提示I3C是一種潛在的防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄的藥物。
B.實(shí)施實(shí)驗(yàn)2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察不同劑量的吲哚-3-甲醇(Indole-3-carbinol)對大鼠頸總動(dòng)脈球囊擴(kuò)張過后內(nèi)膜增殖及平滑肌細(xì)胞凋亡的影響，探討I3C用于防治防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄(restenosis RS)的可能性。
方法35只雄性SD大鼠，體重300±50g，隨機(jī)分為2組，單純球囊損傷組(對照組，n＝5)，球囊損傷+I3C治療組(治療組，n＝30)。其中，治療組又分為6個(gè)亞組(n＝5)，在球囊損傷后灌胃給予I3C，劑量分別為12.5mg/d，25mg/d，50mg/d；給藥時(shí)間分別為4天，7天。喂養(yǎng)2周后取材，然后分別進(jìn)行HE染色及彈力纖維染色，采用計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)分別檢測新生內(nèi)膜厚度(H)、新生內(nèi)膜面積(NIA)、中膜面積(MA)、內(nèi)彈力板圍繞面積(IEM)、外彈力板圍繞面積(EEM)并計(jì)算新生內(nèi)膜面積/中膜面積(NIA/MA)、管腔狹窄指數(shù)(NIA/IEM)。PCNA及TUNEL標(biāo)記法(400倍光鏡下)分別檢測增殖及凋亡細(xì)胞百分率的改變，以觀察I3C對血管平滑肌細(xì)胞增殖及凋亡的影響。
結(jié)果1.病理形態(tài)學(xué)檢測球囊擴(kuò)張術(shù)后2周，各組標(biāo)本均見不同程度的平滑肌細(xì)胞增殖遷移。治療組與對照組比較，新生內(nèi)膜厚度、新生內(nèi)膜面積、NIA/MA之比均有不同程度減少，管腔狹窄程度有所減輕，以50mg/d，7d組最為明顯(73.628±21.689vs92.455±39.092，0.086±0.018vs0.102±0.033，0.539±0.132vs0.605±0.192，P＞0.05)；與對照組比較給予小劑量I3C(12.5mg/d，4d)治療后新生內(nèi)膜厚度、新生內(nèi)膜面積、內(nèi)膜/中膜面積比(NIA/MA)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著差異(P＞0.05)，而其它五組均有明顯降低趨勢，與對照組比較差異顯著(P＜0.05或P＜0.01)。
2.PCNA陽性率的測定PCNA陽性細(xì)胞率在對照組高于治療組，除12.5mg/d，4d組外(P＞0.05)，其余五組的PCNA陽性率與對照組比較出現(xiàn)明顯降低(37.9±3.9)％，(35.9±1.4)％，(34.0±1.9)％，(27.6±1.7)％，(21.5±1.8)％vs(55.6±1.9)％，P＜0.01。
3.TUNEL％I3C誘導(dǎo)VSMCs凋亡與藥物劑量及作用時(shí)間呈依賴性。12.5mg/d，4d組細(xì)胞凋亡率(24.6±1.9)％較對照組高(23.4±1.6)％，但無顯著差異(p＞0.05)，其余各組與對照組比較均出現(xiàn)顯著差異(P＜0.01)。結(jié)論
I3C能顯著抑制血管內(nèi)膜增生并呈明顯的劑量依賴關(guān)系，可能與其抑制平滑肌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡有關(guān)。本研究初步結(jié)果顯示，口服適宜劑量的I3C在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以預(yù)防再狹窄，提示口服I3C可能成為一種潛在的防治防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄手段。
C.實(shí)施實(shí)驗(yàn)3人體實(shí)驗(yàn)本方案的適應(yīng)癥由于增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的高發(fā)病率、血管介入治療后較高的再狹窄率及I3C很少的副作用，本方案適用于無禁忌癥的一般增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄病例，本方案的禁忌癥有各類腫瘤患者肝腎功能損害者血液系統(tǒng)疾病患者妊娠及哺乳婦女接觸強(qiáng)致癌劑人群治療方案用通過美國FDA認(rèn)證的Designed Nutritional Products.Inc口服膠囊劑產(chǎn)品，200mg每天兩次，從實(shí)施介入治療手術(shù)前兩天開始，至術(shù)后四周結(jié)束。
局部治療為使用載I3C多聚物雙涂層支架由醫(yī)用316L不銹鋼經(jīng)過激光雕刻而成的支架表面包被I3C-多聚乳酸基質(zhì)，在聚合物基質(zhì)表面再涂一層藥物釋放聚合物多聚羥基乙酸，作為彌散屏障，即成為緩慢釋放型支架(SR)。支架采用多聚乳酸/多聚羥基乙酸(PLGA)涂層包埋I3C藥物劑量為1mg(小劑量)或3mg(大劑量)，藥物完全釋放時(shí)間為60-90天。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)A.作為一種食物活性成分，I3C及其二聚體(DIM)在表現(xiàn)出諸多有益的生物學(xué)效應(yīng)的同時(shí)，其一般治療劑量的安全性得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的廣泛認(rèn)同，主要用于腫瘤預(yù)防、調(diào)節(jié)激素平衡、促進(jìn)機(jī)體解毒等方面。作為食品添加劑I3C已通過美國FDA認(rèn)證。I3C在胃內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為DIM，故使用該藥物及其二聚體(DIM)對病患者幾乎無副作用，安全性高。
B.申請者的系列實(shí)驗(yàn)研究首次表明，處于增殖狀態(tài)的血管平滑肌細(xì)胞對I3C敏感，能顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)促進(jìn)其凋亡；很低濃度(50uM)即可起作用，且藥物效力呈明顯的劑量依賴關(guān)系，抑制作用隨用藥劑量增加及時(shí)間延長而逐漸增高。對大鼠頸動(dòng)脈損傷模型使用I3C的短期活體實(shí)驗(yàn)表明，每天使用12.5mg I3C灌胃7天即可非常有效地降低損傷血管新生內(nèi)膜的厚度，降低血管內(nèi)膜/中層比值，減輕管腔的狹窄程度，與對照組比較均有顯著差異，且隨劑量的增加差異越顯著。申請者的初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明I3C對血管損傷后內(nèi)膜增殖有明顯的抑制和獨(dú)特的優(yōu)勢。由于I3C在胃內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為DIM，DIM的血漿半衰期較I3C明顯延長，且大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)I3C及其二聚體(DIM)可通過許多共同的途徑影響細(xì)胞信號傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響酶的活性，從而對異常增殖細(xì)胞進(jìn)行抑制，因此我們從細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果推測DIM可對過度增殖的血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生一定程度的抑制，并促進(jìn)其凋亡，兩者合用也無疑可產(chǎn)生相同的藥理作用。故本發(fā)明中的I3C及其二聚體(DIM)可望用于人類增殖性血管疾病治療如動(dòng)脈粥樣硬化的治療或在血管介入治療后，減少新生內(nèi)膜和動(dòng)脈中層的增生，減少經(jīng)皮球囊擴(kuò)張術(shù)和支架植入術(shù)后有效血管腔徑的丟失，最終減少血管介入治療的再狹窄率，改善其臨床預(yù)后，大大減少需要再血管化手術(shù)治療的病例。
C.于本方案對損傷血管修復(fù)的有益作用，可能將改進(jìn)介入血管治療的方式。由于再狹窄的減少，對于一些單純病變，使用I3C及其二聚體(DIM)后，可只進(jìn)行單純球囊擴(kuò)張治療，而無須放置支架；對于一些較小血管的增殖性病變，原來既不適于單純球囊擴(kuò)張，也不適于支架植入的病變，可考慮使用I3C及其二聚體(DIM)治療。
D.方案使用實(shí)施非常方便。只需使用膠囊劑口服即可，甚至像使用維生素丸一樣方便，用藥療程短，只需一個(gè)月即可。
E.使用本方案非常經(jīng)濟(jì)，整個(gè)療程只需數(shù)十美元，比普通支架和藥物支架植入等治療方法有極強(qiáng)的價(jià)格優(yōu)勢。
權(quán)利要求
1.吲哚-3-甲醇或/和其二聚體3，3`-二吲哚甲烷在制備用于防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是吲哚－3－甲醇或/和其二聚體3，3′－二吲哚甲烷在制備用于防治增殖性血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。所述吲哚－3－甲醇及其二聚體3，3′－二吲哚甲烷的一般治療劑量的安全性得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的廣泛認(rèn)同，主要用于腫瘤預(yù)防、調(diào)節(jié)激素平衡、促進(jìn)機(jī)體解毒等方面。作為食品添加劑吲哚－3－甲醇已通過美國FDA認(rèn)證。3，3′－二吲哚甲烷是吲哚－3－甲醇在胃內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，故使用該吲哚－3－甲醇或/和其二聚體3，3′－二吲哚甲烷對病患者幾乎無副作用，安全性高。
文檔編號A61K31/403GK1686115SQ20051005700
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者黃晶, 江永紅, 鄧昌明, 張俊霞, 胡懷東, 李進(jìn)嵩, 袁僑英 申請人:黃晶