專利名稱：用荷電樹脂的球化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由包含有荷電樹脂和藥物的藥用組合物制備球化顆粒的一種新而有用的方法。這種球化顆?？梢韵竺绹鴮＠?，795，644;4，814，183;和4，976，967中所描述的那樣用于藥物釋放工具的生產(chǎn)。
令人驚奇的是，通過摻入荷電的樹脂，可以導(dǎo)致一個有效而簡單的球化方法。在這個新的方法中，將藥物與荷電樹脂和其它的藥用賦形劑混合，由該混合物制備成濕的顆粒，然后經(jīng)過一篩網(wǎng)擠出并球化。如有必要，將所得的球狀復(fù)合顆粒干燥。
美國專利5，049，394中已將球化作用描述成一個比較復(fù)雜的技術(shù)。這一技術(shù)也被稱作丸化作用(marumerization)，意思是“圓形制造者”，它首先由N.Nakahara描述(Hicks，D.C和Freese，H.L，“擠壓及球化設(shè)備，PharmaceuticalPelletizationTechnology，ed.I.Ghebre-Sellassie，MarcelDekkes，Inc.NY，NY，1989，fn.1;J.W.Conine和H.R.Hadley，“藥用固體小球顆粒的制備”，最新手稿，ElancoProductsDivison，EliLillyandCompany，Indianapolis，Indiana)。這一技術(shù)提供一個藥物與賦形劑的組合方法，用該方法將待球化物質(zhì)濕制粒，并通過一篩網(wǎng)擠壓形成粒狀的圓柱條。然后將這些圓柱條放入球化器上，它是一種包含有旋轉(zhuǎn)圓盤的裝置。當(dāng)圓柱條撞擊旋轉(zhuǎn)圓盤時，發(fā)生斷裂，圓柱條變短時，它們開始形成球狀，然后收集并干燥之。
其它的球化技術(shù)也已應(yīng)用于制藥工業(yè)中，例如，高速剪切顆?；?，盤顆?；x心顆?；D(zhuǎn)流化床顆?；?。但是，這些技術(shù)都依賴于提供給該物質(zhì)適宜可塑性的微晶纖維素[如AVICEL(TM)]。
這種球化過程非常復(fù)雜，因為在整個加工過程中顆粒必須保持它的可塑性，否則將不能工作。也就是說，在球化過程中，顆粒必須保持它的韌性并能在擠壓后保持圓柱體形式。通常加入各種級別的結(jié)晶纖維素以確保顆粒具有合適的可塑性。一般情況下，混合物中至少必須含有15-20%的微晶纖維素以保持適合于該方法的一種形式(Gamlen，M.J.，Manuf.Chem.，June，1985，p55;也可參見O′Connor，R.E.，andSchwartz，J.B.，DrugDev.Ind.Pharm.Ⅱ，1837，1985)。但是，美國專利5，049，394已經(jīng)報道了當(dāng)用含水乙醇溶液制備顆粒時，微晶纖維素的用量可以少至10%。
有些情況下，特別是當(dāng)球狀顆粒用于藥物的某些不能與微晶纖維素兼容的控釋劑型和過程時，有必要避免使用微晶纖維素。另外，若在顆粒中摻入無機鹽、緩沖液、表面活性劑或滲透活性劑等將有利于幫助控制藥物的局部環(huán)境，在該環(huán)境中，藥物開始溶解于球狀顆粒中，否則將會暴露在所應(yīng)用環(huán)境的液體中。
令人吃驚的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)荷電樹脂可以替代微晶纖維素提供擠壓/球化所需的可塑性。這種過程產(chǎn)生高度球化的復(fù)合顆粒，這些顆?？梢灾苯討?yīng)用或包膜后應(yīng)用以產(chǎn)生制藥上有用的藥物投放產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及一種制備含有荷電樹脂的球狀復(fù)合顆粒的新方法。首先將荷電樹脂、藥物賦形劑及所選藥物的干粉混合均勻，得到一種均一的藥物混合物。然后將該混合物用水或醇的水溶液或配方中的一種可溶性組分濕制粒，再將所得到的濕顆粒經(jīng)網(wǎng)篩擠出，得到球化方法中所需的粒狀圓柱條，然后將該圓柱條球化得到球狀顆粒，并在用前干燥。
本發(fā)明的新方法涉及用荷電樹脂生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒，該方法包括以下步驟(a)向混合器中加入荷電樹脂和其它的賦形劑，任意地包括一種藥物;
(b)混合各組分得到一均勻混合物;
(c)加入一種制粒溶液;
(d)將混合物制粒，直至得到一種均勻的顆粒;
(e)將濕顆粒通過網(wǎng)篩擠出，得到顆粒狀圓柱條;
(f)使顆粒狀園柱條球化，得到球狀復(fù)合顆粒;
(g)收集并干燥得到的球狀復(fù)合顆粒。
所謂“球狀復(fù)合顆?！币庵钢睆椒秶诩s0.3至約3毫米的球狀或接近球狀的制劑團聚體。
所謂“荷電樹脂”意指帶有電離的官能基團的聚合物，這些基團在本發(fā)明的球狀復(fù)合顆粒中非常有用。這種樹脂廣泛地包括任何聚合物，所述聚合物電離時能產(chǎn)生陽離子或陰離子的多聚體鏈，并能支持球化。在球狀復(fù)合顆粒中通常含有約10-70%(重量)的荷電樹脂。
這些荷電樹脂的解釋性實例包括聚苯乙烯磺酸鈉，商品名是AMBERLITEIRP-69(TM)，由美國賓夕法尼亞州費城RohmandHaas公司出售;鹽酸鹽型膽苯烯胺樹脂USP，商品名為AMBERLITEIRP-64(TM)，由美國賓夕法尼亞州費城RohnandHaas公司出售羧基聚甲烯，商品名為(ARBOPOL974P和CARBOPOL934P，由B.F.Goodrich有限公司出售(俄亥俄州Brecksville);聚丙烯酸鈉，商品名AQUAKEEPJ-550，由日本SeitetsuKagaku出售。在說明書及權(quán)利要求書中所說的術(shù)語“藥物”包括在動物體內(nèi)能夠產(chǎn)生一種或多種局部或全身作用的生理或藥理活性物質(zhì)。此處的“動物”包括哺乳動物，人類，靈長動物，家禽，及家養(yǎng)、娛樂或農(nóng)用動物，如羊、狗、貓、牛和豬等;實驗動物，如小鼠、大鼠和豚鼠;魚，鳥，爬行動物和動物園飼養(yǎng)動物等。
能被本發(fā)明載體轉(zhuǎn)動的藥物包括任何無機和有機化合物，其中包括作用于外周神經(jīng)、腎上腺素神經(jīng)受體、膽堿受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨胳肌、心肌系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸部位、神經(jīng)效應(yīng)器連接部位、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨胳系統(tǒng)、內(nèi)分泌物系統(tǒng)、營養(yǎng)及排泄系統(tǒng)、抑制及組胺系統(tǒng)等的藥物，和那些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，如催眠藥和鎮(zhèn)靜劑等。
適宜的藥物的實例公開于下列文獻(xiàn)Remington′sPharmaceuticalSciences，16thEd，1980，美國賓夕法尼亞EatonMack出版公司出版;ThePharmacologicalBasisofTherapeutis，GoodmanandGilman著，第六片，1980，倫敦MacMillan公司出版;以及TheMerckIndex，第11版，1989，Merck制藥公司出版(新澤西州Rahway)。藥物可以以多種形式存在，如帶電荷分子，帶電分子復(fù)合物或可電離鹽?？梢越邮艿柠}包括(但不局限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、氨基丁三醇鹽、灑石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽、金屬鹽、胺鹽或有機陽離子(如季銨離子)鹽等。
另外，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以將藥物摻入聚合物骨架中或者摻入用于制劑的荷電樹脂的骨架中，以產(chǎn)生球化作用。
藥物的衍生物(如酯、醚、酰胺等)，不論其離子化和溶解度性質(zhì)如何，都可以單獨地或者與其它的藥物混合使用。同樣，一種藥物也可以這樣的形式應(yīng)用，即當(dāng)從載體中釋放出來時，再經(jīng)過酶、體液pH水解或其它的代謝途徑轉(zhuǎn)化成它們的母體或生物活性形式。
可以選用的藥物的具體實例包括巴比妥酸鹽，如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、西可巴比妥、硫噴妥鈉以及它們的混合物;雜環(huán)催眠劑，如二氧代哌啶和戊二酰亞胺;催眠劑和鎮(zhèn)靜劑，如酰胺和脲，例如二乙基異戊酰胺和α-溴代異戊酰脲;催化眠和鎮(zhèn)靜的脲烷和二硫烷;精神振奮劑，如異唑肼、尼阿拉米、丙米嗪、鹽酸阿米替林、尤降寧(巴吉林)和鹽酸普羅替林;安定藥，如氯代10-(3-二甲氨基丙基)吩嗪、10-(3-二甲氨基丙基)吩嗪、羥哌氟丙嗪、利血平、脫甲氧利血平及安寧;苯并二氮雜
類，如安定和利眠寧;抗驚厥劑，如普奈米東、苯妥英、乙琥胺;肌肉松馳劑和抗帕金森劑，如麥酚生、氨甲酰甘油愈創(chuàng)木酚醚、胺苯環(huán)庚烯鹽酸鹽、鹽酸苯海索(安坦)、左旋多巴/甲基多巴肼、及安克痙;抗高血壓藥，如α-甲基多巴和α-甲基多巴的異戊酰氧乙基酯;鈣離子通道阻斷劑，如利心平、硫氮
酮鹽酸鹽、硫氮
酮蘋果酸鹽及戊脈安;ACE(乙酰膽鹼酯酶)抑制劑，如enalapril和巰甲丙脯酸;鎮(zhèn)痛藥，如硫酸嗎啡啉、硫酸可待因、哌替啶及烯丙嗎啡;解熱藥和消炎藥，如阿司匹林、消炎痛、布洛芬、結(jié)晶消炎痛鈉鹽、水楊酰胺、奈普生、秋水仙堿、苯氧丙氨酸、蘇靈大、二氟苯水楊酸、二氯苯胺苯乙酸、茚酮苯丙酸及水楊酰胺鈉鹽;局部麻醉藥，如普魯卡因、利多卡因、地卡因及地布卡因;鎮(zhèn)痙藥和肌肉收縮劑，如阿托品、東莨菪堿、甲基東莨菪堿、安胃靈、嬰粟堿;前列腺素類，如前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2、前列腺素F2α;抗微生物和抗寄生蟲藥物，如青霉素、四環(huán)素、土霉素、氯四環(huán)素、氯霉素、噻苯噠唑、異阿凡曼菌素及氨苯磺胺;抗瘧藥，如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶;激素及甾體類藥物，如氟美松、強的松、可的松、氫化可的松、去炎松;雄性甾類化合物，如甲基睪酮;雌性甾類化合物，如17α-雌二醇、α-雌二醇、β-雌二醇、雌三醇、3-苯甲酸-α-雌二醇、17-乙基雌二醇-3-甲基醚;孕酮類甾體化合物，如黃體酮;擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素，鹽酸苯丙醇胺、苯丙胺、麻黃堿，去甲腎上腺素;降壓藥;如肼苯嗪;心血管藥，如鹽酸普魯卡因酰胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸鈉和硝酸甘露醇;利尿藥，如氯噻嗪、乙酰唑胺、甲基唑胺、雙氫氯噻嗪、氨氯吡咪鹽酸鹽、氟噻嗪、利尿酸鈉、利尿磺胺;抗寄生蟲藥，如芐酚寧、羥基萘甲酸、雙氯酚、氯苯砜;抗腫瘤藥，如氮芥、尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-硫代鳥嘌呤和甲基芐肼;β-阻斷劑，如心得靜、心得安、甲氧乙心安、烯丙氧心安、噻嗎心安、馬來酸、氧酰心安;低血糖藥，如胰島素、低精蛋白鋅胰島素、精蛋白鋅胰島素混懸液、球旦白鋅胰島素、擴展的胰島素鋅懸浮液、甲磺丁脲、醋磺環(huán)己脲、甲磺氮
脲和氯磺丙脲;抗?jié)兯帲缂纂孢潆?、呋喃硝胺、法莫替?famotidine)和奧米普拉唑(omepraxole);營養(yǎng)劑，如抗壞血酸、煙酸、煙酰胺、葉酸、膽堿、生物素、泛酸、必需氨基酸;必需脂肪;眼藥，如噻嗎心安馬來酸鹽、硝酸毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、東莨菪堿;電解質(zhì)，如葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鉀、硫酸鉀、氟化鈉、乳酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和乳酸鈉;和作用于α-腎上腺素受體的藥，如鹽酸氯壓定;止痛藥，如撲熱息痛、羥氫可待酮、二氫可待因酮、和丙氧酚;抗高膽固醇藥，如simvastin、pravastin、lovastin、和二甲苯氧庚酸;抗感染藥，如頭霉噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨噻、環(huán)丙氟氯青霉素、頭孢氨芐、norfloxacin、氨丙嘧吡啶、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢氯、紅霉素、呋喃妥因、二甲胺四環(huán)素、強力霉素、頭孢羥氨芐、雙氯苯咪唑、克霉素、鹽酸苯偶氮吡啶、clorsulon、氟氘丙氨酸、戊胺唑酮、cilastin、磷霉素、imipenem;胃腸道藥物，如氨甲酰甲膽堿、奎環(huán)二苯酯、雙環(huán)胺、氯苯甲嗪、甲哌氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、氯苯哌酰胺、苯乙哌啶、和滅吐靈;抗凝血藥，如芐丙酮香豆素、苯茚二酮、茴茚二酮;以及其它藥物，如三乙撐四胺、噻苯咪唑酯、洛硝噠唑、氯苯磺柳胺、放線菌素、天冬酰胺酶、烯丙嗎啡、利福霉素、氨甲酰氮
、間羥胺、雙酒石酸、別嘌呤醇、羥苯磺胺、二乙胺苯丙酮、二氫麥角堿、制霉菌素、戊唑辛、苯基苯醇胺、苯福林、假麻黃堿、alendronate、finasteride、甲氧氨芐嘧啶、和異阿凡曼菌素。
以上并未列出所有的藥物，許多其它藥物也適合于本發(fā)明。
藥物可以是分散體，微粒，顆?；蛘叻勰┑男问酱嬖?。藥物也可以與結(jié)合劑、分散劑、乳化劑或潤濕劑和染料等混合。
對于含藥物的球狀顆粒來說，藥物的含量可占總重量的約0.01%至約90%。
所謂“藥用賦形劑”是指乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸、磷酸鈣、甘油單硬脂酸酯、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和其它通用的穩(wěn)定劑或有助于球化過程的組分。
為了使樹脂在顆?；颓蚧^程中保持必要的離子化程度，可以在制劑配方中加入能產(chǎn)生酸性或堿性環(huán)境的試劑。能產(chǎn)生這種效應(yīng)的化合物可以是酸、堿、以及酸和堿的鹽，如己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸銨、氧化鎂、氫氧化鎂、酒石酸鈉、和氨基丁三醇?？梢栽陬w粒中加入適當(dāng)?shù)幕衔飦肀ＷC荷電樹脂、藥物和賦形劑有適當(dāng)?shù)乃献饔?。這些水合劑包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、季戊四醇、葡萄糖和右旋糖等糖類化合物。一些聚合物(如聚乙二醇)及表面活性劑和其它的有機和無機鹽也能用來調(diào)節(jié)聚合物的水化作用。
混合器可以是任何大小和形狀的混合器，但要與待生產(chǎn)的藥物制劑的量相一致。例如，市售的混合裝置(如行星式混合器、高速切割混合器或雙錐形混合器)都可使用。如果需要制備的藥物制劑的量較少，一個簡單的研缽和碾槌可能足以使組分混合。對于制藥專業(yè)的專業(yè)人員來說，混合器的類型是顯而易見的。
所謂“均一混合物”是指混合物中的各組分在整個制劑中均一地分散。干組分應(yīng)在顆粒前混合以確保形成均勻顆粒。這種混合方法保證制劑中的各組分充分分散。一般情況下，混合時間約為1-60分鐘。但是，更短和更長的混合時間也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
所謂“制粒溶劑”是指能夠濕潤干混合物的液體，包括那些能使干燥的粉末狀混合物轉(zhuǎn)變成適宜于過篩擠壓成型的濕顆粒的液體。常用的典型液體是水或水溶液。用于制粒的水中也可以含有醇(特別是乙醇或異丙醇)，以增進(jìn)制粒的能力。在本發(fā)明的另一個實例中，將藥物制劑中的一種或多種組分首先溶于水制得溶液，該溶液再用于制備濕顆粒。含量很低的活性成分或賦形劑可以溶解于或懸浮于制粒溶劑中，以保證它們能在整個制劑中均勻分布。
潤制粒步驟的目的是保證得到均一的顆粒，該顆粒有足夠的可塑性，能夠進(jìn)行過篩擠壓和球化。所謂“可塑的”或“可塑性”意指該材料經(jīng)擠壓后能夠保持它的圓柱條形式，并有足夠的韌性保證在球化操作中轉(zhuǎn)變成球形。
濕顆粒經(jīng)網(wǎng)篩擠壓后得到圓柱條，篩子網(wǎng)眼的直徑?jīng)Q定了擠出物的直徑。適用于本方法篩眼直徑約是0.5～3毫米，在本方法的優(yōu)選實例中采用的篩眼大小是約0.5～1.5毫米。用螺旋式擠壓機、濾網(wǎng)和籃式擠壓機、滾筒式擠壓機、活塞式擠壓機或者任何其它能生產(chǎn)粒狀圓柱條的制藥上可接受的手段來實施擠壓。
當(dāng)圓條擠出來后，可以將它們貯存起來或者直接送入球化器。在丸化球化方法中，球化機械包括一個垂直的空心圓桶，內(nèi)有水平的旋轉(zhuǎn)盤或摩擦平板。擠出的圓條被切割成小段，并且在旋轉(zhuǎn)的摩擦平板上面磙動成球，旋轉(zhuǎn)板的轉(zhuǎn)速為每分鐘500-2000轉(zhuǎn)。
所得球?？捎弥扑幧峡山邮艿娜魏畏绞礁稍?。包括空氣干燥或加熱或二者的結(jié)合。也可以將球粒置減壓條件或干燥環(huán)境中干燥。
所得球?？梢员话滦纬芍闋?，用于藥片、膠囊和其它藥物劑型。例如，球粒可以用水不溶的、可滲透的、并且可控制速度的微孔外膜包衣，具體描述可以參見作為參考文獻(xiàn)并入本文的美國專利4，795，644。該外膜包括(a)不溶于預(yù)期應(yīng)用環(huán)境液體(通常是水)的多聚物;(b)其它添加的賦形劑，所述賦形劑能夠溶于環(huán)境液體中或者能從外膜中浸出。若在電子掃描顯微鏡下觀察，濾膜的結(jié)構(gòu)類似于海棉，由很多開啟和關(guān)閉的小室組成，構(gòu)成一個不連續(xù)的空間編織網(wǎng)。
在一類似方法中，其它組成的外壁或外膜也能用于球粒。例如，可溶性聚合物或其它材料可用來保護(hù)味道或者保證球粒內(nèi)的藥物成份到達(dá)機體的特定部位之后才發(fā)揮生物活性。
實施例1按照下述方法制備了含有以下組分的復(fù)合顆粒組分百分比(重量/重量)Simuvastatin8.7磷酸氫二鈉7.0磷酸二氫鈉1.7十二烷基硫酸鈉21.7氯化鈉17.4聚乙烯吡咯烷酮29-32K8.7AMBERLITEIRP-69(TM)34.8丁基化的羥基苯甲醚0.0002將大約5.75千克上述藥物組分置于行星式混合器中混合15分鐘。將丁基化羥基苯甲醚溶于60毫升乙醇中，并用水稀釋至總體積為133毫升。然后將該溶液加入行星式混合器中，用2分鐘時間加畢。然后用15分鐘時間再加入7份250毫升水，使混合物顆?；?。所得顆粒通過一個1.0毫米的網(wǎng)篩擠出后，經(jīng)過球化器球化，每次球化的時間是約10分鐘，球化器轉(zhuǎn)速是每分鐘約1200轉(zhuǎn)。形成的球狀復(fù)合顆粒在50℃干燥24小時。
實施例2制備了下列組成的復(fù)合顆粒組成成分百分含量(重量/重量)
AMBERLITEIRP-276(TM)35檸檬酸25檸檬酸三鈉鹽25聚乙烯吡咯烷酮29-32K5Lovastatin10將上述各組分(200克)在行星式混合器中混合10分鐘，所得混合物用3∶1的水∶乙醇溶液(60毫升)顆粒化并經(jīng)0.9毫米的網(wǎng)篩擠壓，然后將擠壓產(chǎn)物置1330轉(zhuǎn)/分鐘的球化器中球化;所得到的球狀復(fù)合顆粒置40℃干燥36小時。
實施例3制備了下列組成的復(fù)合顆粒組成成分百分含量(重量/重量)十二烷基硫酸鈉56AMBERLITEIRP-64(TM)40聚乙烯吡咯烷酮90K4將18克聚乙烯吡咯烷酮90k溶于50毫升乙醇中，其余組分(共428克)置于行星式混合器中混合5分鐘。將聚乙烯吡呼烷酮90K溶液加入所得混合物中，并補加60毫升水使混合物顆?；Ｋ妙w粒經(jīng)過0.5毫米網(wǎng)篩擠出后并球化得到球狀復(fù)合顆粒。
實施例4制備了下列組成的復(fù)合顆粒組成成分百分含量(重量/重量)
CARBOPOL974P15己二酸65Lovastatin10氯化鈉10將10克氯化鈉溶于40毫升水中，其余組分(90克)置于帶有碾槌的研缽中混合，將氯化鈉溶液慢慢倒入研缽中并用碾槌劇烈混合。所得顆粒通過1.0毫米的網(wǎng)篩擠壓后并將擠出物在約1100轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速下球化，直至擠出物球化完全為止。然后將所得復(fù)合顆粒在40℃干燥24小時。
實施例5按照實施例4的方法和步驟制備了下列組成的復(fù)合顆粒組成成分百分含量(重量/重量)AQUAKEEPJ-55015甘露糖醇65Lovastatin10氯化鈉10上述形成球狀顆粒的所有實例均適用于藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種制備含有荷電樹脂的球狀復(fù)合顆粒的方法，它包括如下步驟(a)將荷電樹脂和賦形劑加入混合器中，其中可任意地包括一種藥物；(b)混合各干粉組分，得到一種均一的組合物；(c)加入一種制粒溶液；(d)將混合物制粒直至得到均一的顆粒；(e)通過網(wǎng)篩擠壓所得的濕顆粒，得到顆粒圓條；(f)球化顆粒圓條，得到球狀復(fù)合顆粒；和(g)收集并干燥得到的球狀復(fù)合顆粒。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將一種藥物加所述的組分中。
3.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中荷電樹脂選自下列化合物聚苯乙烯磺酸鈉，消膽胺樹脂USP的鹽酸鹽、酸型異丁烯酸-二乙烯苯、由丙烯酸與蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交聯(lián)而得到的羧基聚亞甲基、和聚丙烯酸鈉。
4.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中藥物選自下組化合物simvastatin、lovastatin、pravastatin、硫氮
酮，以及這些化合物的藥用活性鹽和結(jié)晶形式。
5.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中賦形劑是滲透活性劑。
6.權(quán)利要求5的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中滲透活性劑選自下列化合物氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、檸檬酸三鈉鹽、己二酸、甘露糖醇、蔗糖和乳糖。
7.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中所述組合物的一個組分在濕制粒步驟之前先溶解在制粒溶劑中。
8.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中用孔徑大小為約0.5-3毫米的網(wǎng)篩進(jìn)行擠壓操作。
9.權(quán)利要求1的生產(chǎn)球狀復(fù)合顆粒的方法，其中球化機包括一個轉(zhuǎn)速為約500-2000轉(zhuǎn)/分鐘的摩擦平板。
全文摘要
本發(fā)明公開了荷電樹脂有利于顆粒通過球化制備球狀復(fù)合顆粒的方法。當(dāng)選用荷電樹脂后，可以革除過去采用的用來提供顆?？伤苄缘奈⒕Юw維素和其它物質(zhì)。荷電樹脂還具有調(diào)節(jié)藥物組分從樹脂介導(dǎo)的運載體系中釋放的功能。
文檔編號A61K9/18GK1081877SQ9310762
公開日1994年2月16日 申請日期1993年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月26日
發(fā)明者G·A·麥克里蘭, G·M·曾特納 申請人:麥克公司