專利名稱：包含結(jié)晶的胰島素和溶解的胰島素的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及溶解的胰島素、其類似物或衍生物和結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的藥物制劑。所述制劑具有很好的化學(xué)性質(zhì)。
背景技術(shù)：
在糖尿病治療中，已建議和使用多種胰島素制劑，例如普通胰島素、 Semi lente 胰島素、低精蛋白胰島素、胰島素鋅懸浮液、精蛋白鋅胰島素、和Ultralente 胰島素。由于糖尿病患者使用胰島素治療需要幾十年，對(duì)安全和改進(jìn)生活質(zhì)量的胰島素制劑有較大的需要。一些商業(yè)上可得的胰島素制劑具有快速起效的特征，而其它的制劑起效相對(duì)較慢，但顯示或多或少的長(zhǎng)效作用?？焖僮饔玫囊葝u素制劑通常為胰島素溶液，而緩速作用的胰島素制劑可以為懸浮液，其含有通過(guò)單獨(dú)加入鋅鹽或加入精蛋白或加入兩者的組合所析出的晶狀和/或無(wú)定形形式的胰島素。另外，一些患者正使用具有快速起效和更長(zhǎng)效作用的制劑。這樣的制劑可以為精蛋白胰島素結(jié)晶懸浮于其中的胰島素溶液。本發(fā)明涉及這樣的預(yù)混合形式的懸浮液。北歐藥學(xué)學(xué)報(bào)(ActaPharmaceutica Nordica)4(4), 1992,第 149-158頁(yè)中公開(kāi)了其中NaCl濃度從O至250mM變化的胰島素制劑。該制劑(包括還含有甘油的所有制劑)的主要部分含有相當(dāng)高量的NaCl，即O. 7%，約相當(dāng)于120mM的濃度。該文獻(xiàn)中聲明盡管NaCl對(duì)胰島素制劑具有穩(wěn)定效應(yīng)，而甘油和葡萄糖會(huì)導(dǎo)致化學(xué)變性增加。US 5866538公開(kāi)了具有甘油和/或甘露醇和低NaCl濃度的胰島素制劑。該參考文獻(xiàn)沒(méi)有描述懸浮液或存在精蛋白。US 6127334公開(kāi)了胰島素AspB28的懸浮液，其包含鹽酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、間甲酚、苯酚、甘油、磷酸氫二鈉和水。其它的實(shí)施例包括上述成分還包含甘露醇和/或NaCl和/或LysB28-PiOB29-胰島素。因此該實(shí)施例在成分以及制備方法上與所述制劑不同。所述制劑解決了提供的懸浮液對(duì)抗機(jī)體應(yīng)激的問(wèn)題。US 5547930公開(kāi)了胰島素AspB28溶液，其包含鹽酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、間甲酚、苯酚、甘油、磷酸氫二鈉和水。因此該實(shí)施例在成分以及制備的方法上是不同的。本發(fā)明因此提供了胰島素懸浮液的新制劑，和制備該制劑的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本文使用的“胰島素類似物”表示多肽，其通過(guò)除去和/或取代存在于天然胰島素上的至少一個(gè)氨基酸殘基和/或通過(guò)添加至少一個(gè)氨基酸殘基，具有形式上可從天然存在胰島素(例如人胰島素)的結(jié)構(gòu)所衍生的分子結(jié)構(gòu)。添加和/或取代的氨基酸殘基可以為編碼氨基酸殘基或?yàn)槠渌烊淮嬖诘陌被釟埢驗(yàn)榧兒铣傻陌被釟埢８鶕?jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，最多改動(dòng)6個(gè)氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，最多改動(dòng)5個(gè)氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，最多改動(dòng)4個(gè)氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，最多改動(dòng)3個(gè)氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，最多改動(dòng)2個(gè)氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，改動(dòng)I個(gè)氨基酸。胰島素類似物可以是這樣的胰島素，其中B鏈的28位可由天然的Pro殘基修飾為Asp、Lys、或 lie。A21 位的 Asn 也可被修飾為 Ala、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Met、Ser>Thr、Trp> Tyr或Val，尤其為Gly、Ala、Ser、或Thr,并且優(yōu)選為Gly。此外，B3位的Asn也可被修飾為L(zhǎng)ys或Asp。胰島素類似物進(jìn)一步的實(shí)例為去(B30)人胰島素、是其中除去BI和B2中的一個(gè)或兩個(gè)的胰島素類似物；其中A鏈和/或B鏈具有N末端延長(zhǎng)的胰島素類似物和其中A鏈和/或B鏈具有C端延長(zhǎng)的胰島素類似物。進(jìn)一步地，胰島素類似物為這樣的胰島素，其中，B26-B30的一個(gè)或多個(gè)缺失。如果除去B26-B30的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基，B鏈的C-端氨基酸殘基將是Lys。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，胰島素類似物為AspB28。本文使用的“胰島素衍生物”表示用化學(xué)修飾的天然存在的胰島素和胰島素類似 物，例如通過(guò)在胰島素主鏈的一個(gè)和多個(gè)位置上引入側(cè)鏈或通過(guò)將胰島素的氨基酸殘基基團(tuán)氧化或還原或通過(guò)將游離羧基轉(zhuǎn)換成酯基或酰胺基。其它的衍生物可通過(guò)對(duì)游離氨基或羥基酰化而獲得。本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)“約”表示在所述值的合理范圍之內(nèi)。該術(shù)語(yǔ)也表示由測(cè)量精確度所確定的范圍。在其它的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”為該值的+/-10%內(nèi)。本發(fā)明上下文中的“a”或“an”表示一個(gè)或多個(gè)。本發(fā)明上下文中的單位“U”約相當(dāng)于6nmol/mL。本發(fā)明中鹽的量是指加到胰島素制劑中的鹽量，例如以NaCl的形式。所述制劑中可以存在其它來(lái)源的鹽。然而，本發(fā)明中鹽存在的量是指從外部加入的鹽量。本上下文中的鹽表示生理學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，由鋰、鈉、鉀、鎂或鈣，以及Cl、Br、SO42' PO43-形成鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，鹽為NaCl。本發(fā)明的“酚化合物”是指苯酚本身、其衍生物和苯酚和/或其衍生物混合物。苯酚衍生物例如為甲酚的不同異構(gòu)體，鄰、間和對(duì)位甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明所使用的甲酚為間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物表示苯酚和間甲酚的混合物。本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物和溶解的胰島素、其類似物或衍生物，還包含精蛋白、Zn2+、緩沖劑、等滲劑、酚化合物和3mM以上的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，加入鹽的量低于50mM。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以7至40mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑10-30mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑13-26mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑17_23mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑IOmM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑15mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以最終制劑20mM的量加入鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物制劑包含不同重量比的溶解的胰島素、其類似物或衍生物，與沉淀的(優(yōu)選結(jié)晶的)胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑涉及溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為I : 99至99 : I的胰島素、其類似物或衍生物；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑包含溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為5 95、10 90,15 85,20 80,25 75,30 70,35 65,40 60,45 55,50 50,55 45、60 40,65 35,70 30,75 25,80 20,85 15,90 10、和 95 5-并包括明確提
及的關(guān)系之間的間距。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的胰島素AspB28與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為30 70。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑涉及胰島素As pB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為70 30。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為80 20。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為20 80。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為50 50。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑含有600至6000nmol/mL的胰島素、其類似物或 衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑含有100U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑含有200U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。所述制劑中精蛋白的量決定結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的量。精蛋白的量決定溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比，因此可調(diào)整用量。本發(fā)明的實(shí)施方案中，使用的精蛋白為0.01至5.0mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，加有鋅。鋅可以全部和部分來(lái)自鋅鹽例如氯化鋅、硫酸鋅或醋酸鋅。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，以氯化鋅形式加入鋅。Zn2+加入的量為2 6的Zn2+ 胰島素至5 6的Zn2+ 胰島素。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑包含等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，等滲劑選自糖或糖醇(sugar alcohol)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-組氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、門(mén)冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)、醛糖醇(alditol)(例如丙三醇(甘油)、1，2_丙二醇(丙二醇)、1，3_丙二醇、1，3_ 丁二醇)聚乙二醇(例如PEG400)、或它們的混合物?？梢允褂萌魏翁抢鐔巍⒍?、或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支鏈淀粉、糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中添加的糖為蔗糖。糖醇定義為至少具有一個(gè)-OH基團(tuán)的C4-C8碳?xì)浠衔?，包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、衛(wèi)矛醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中添加的糖醇為甘露醇。上述提及的糖或糖醇可以分別或聯(lián)合使用。對(duì)所使用的量沒(méi)有固定的限制，只要糖或糖醇溶于該液體制劑中并對(duì)使用本發(fā)明方法所實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)定效應(yīng)不產(chǎn)生不良作用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，包括在制劑中的等滲劑為甘油。根據(jù)任一上述實(shí)施方案的藥物制劑，其中等滲劑以最終制劑130_225mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，等滲劑以最終制劑150-200mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，等滲劑以最終制劑160-190mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，等滲劑以最終制劑的170-180mM量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，等滲劑以最終制劑的約174mM的量存在。在上述的一個(gè)方面中等滲劑為甘油。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑包含緩沖劑。適當(dāng)?shù)木彌_劑原則上為人用的任何藥學(xué)上可接受的緩沖劑。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，緩沖劑選自醋酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、雙甘氨肽(glycylglycine)、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、和三羥甲基氨基甲烷、N，N-二(羥乙基)甘氨酸、曲辛(tricine)、蘋(píng)果酸、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、門(mén)冬氨酸或它們的混合物。這些特定緩沖劑的每一種組成本發(fā)明替換選擇的實(shí)施方案。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑為磷酸鈉緩沖劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑為二水合磷酸氫二鈉。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑的量為2_20mM。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑的量為6-10mM。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑的量為7mM。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑為磷酸鈉緩沖劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，緩沖劑為二水合磷酸氫二鈉。本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a)提供酸性溶液，其包含胰島素、其類似物或衍生物，鋅源，適當(dāng)量的精蛋白，任選地進(jìn)一步包含酚化合物、和/或等滲劑、和/或鹽，以及 b)提供堿性溶液，其包含在生理pH時(shí)充當(dāng)緩沖劑的物質(zhì)，并且任選地進(jìn)一步包含鹽、和/或酚化合物和/或等滲劑，以及c)將酸性和堿性溶液混合，以及d)讓該混合物形成藥物組合物，其包含含有溶解的胰島素、其類似物或衍生物的溶解相，以及含有結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的相，以及任選地調(diào)整pH和任選地加入剩余的鹽、和/或等滲劑和/或酚化合物。在上述的一個(gè)方面中等滲劑為甘油。在上述的一個(gè)方面中胰島素類似物為AspB28。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，所述制備是通過(guò)將包含緩沖劑、任選地包含酚化合物和/或鹽、和/或甘油的堿性溶液(溶液I)與包含胰島素、鋅源、適當(dāng)量的精蛋白、任選地還包含鹽和/或甘油、和/或酚化合物的酸性溶液(溶液II)混合。然后任選地調(diào)整混合溶液的體積和PH值，并讓其放置以結(jié)晶。任選地，然后加入剩余的酚化合物和/或甘油和/或鹽。最終制劑的PH值優(yōu)選為7. O至7. 8。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有10至1000U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有100U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有200U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有400U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)所述方法的一個(gè)方面，胰島素類似物為AspB280根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，鹽、等滲劑和酚化合物只在溶液I中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，鹽、等滲劑和酚化合物只在溶液II中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，鹽、等滲劑和酚化合物分開(kāi)于溶液I和II中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液只含有等滲劑和酚化合物和鹽的總量的一部分。結(jié)晶后，加入剩余量的酚化合物、和/或鹽和/或等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有總量的鹽、部分等滲劑和酚化合物總量的一部分。結(jié)晶后，加入剩余量的酚化合物和等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有總量的酚化合物、鹽和等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將總量的酚化合物分開(kāi)置于溶液I和II之中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物的量被等量分開(kāi)置于溶液I和II之中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將0-100%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將10-90%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將20-85%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將30-80%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將40-75%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將50-70%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將55-65%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將60%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將80%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將100%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，分開(kāi)地加入剩余的酚化合物?！じ鶕?jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物為苯酚的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物為苯酚或間甲酚、或者是苯酚和間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物以最終制劑的20_40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，苯酚以最終制劑的10-40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，苯酚以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，苯酚化合物包含最終制劑10-20mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該酚化合物包含14-18mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，間甲酚以最終制劑的10_40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，間甲酚以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，酚化合物包含10-20mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該酚化合物包含14-18mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，根據(jù)上述方面的苯酚和間甲酚兩者均存在于最終藥物制劑中。上述的胰島素制劑對(duì)再懸浮具有好的能力。由于本產(chǎn)品為懸浮液，最終用戶不得不將產(chǎn)品再懸浮，以使該產(chǎn)品具有用于注射的均勻分布。如果產(chǎn)品不能再懸浮，必須廢棄該
女口
廣叩ο這可通過(guò)下述的操作控制將本產(chǎn)品搖動(dòng)并由人眼在光源下進(jìn)行視覺(jué)上檢查。該產(chǎn)品必須是白色均質(zhì)的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本產(chǎn)品的再懸浮包括按照上下顛倒產(chǎn)品的方式轉(zhuǎn)動(dòng)該產(chǎn)品O本發(fā)明在與包含人胰島素類似物的懸浮液結(jié)合中是特別有利的。本發(fā)明通過(guò)以下的實(shí)施例進(jìn)一步地說(shuō)明，然而以下的實(shí)施例不應(yīng)該解釋為限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I按照下述的方法，制備含有溶解的和結(jié)晶的AspB28人胰島素的胰島素制劑溶液I的制備將2. 50g 二水合磷酸氫二鈉和I. 17g氯化鈉溶解在注射用水中。邊混合邊加入I. 55g苯酹、I. 77g間甲酹、16g甘油和4. 32g氫氧化鈉2N。測(cè)定溶液的pH約為9，加入水至900ml。溶液II的制備將I. 17g氯化鈉、I. 77g間甲酚、I. 55g苯酚和16g甘油溶于水中。然后邊混合邊向該溶液中加入含O. 45g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7. 5g AspB28人胰島素。邊混合邊向該溶液中加入3. 4g 2N鹽酸和I. 04g氯化鋅溶液(4mg/ml)。加入水至800ml。將兩種溶液混合，如果需要，通過(guò)加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的PH重新調(diào)整至約7. 2。加入水至2000ml。接著讓形成的 懸浮液結(jié)晶。通過(guò)顯微鏡檢查法檢查結(jié)晶的形狀和無(wú)定形粒子的數(shù)量。在形成的制劑中，沉淀的胰島素與溶解的胰島素重量比為50 50。實(shí)施例II按照下述的方法，制備含有溶解的和結(jié)晶的AspB28人胰島素的胰島素制劑溶液I的制備將2. 50g 二水合磷酸氫二鈉和O. 88g氯化鈉溶解在注射用水中。邊混合邊加入I. 24g苯酹、8g甘油和4. 6g氫氧化鈉2N。測(cè)定溶液的pH約為10,加入水至450ml。溶液II的制備將O. 88g氯化鈉、I. 24g苯酚和4g甘油溶于水中。然后邊混合邊向該溶液中加入含O. 64g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7. 5g AspB28人胰島素。邊混合邊向該溶液中加入3. 4g 2N鹽酸和I. 04g氯化鋅溶液(4mg/ml)。加入水至500ml。將兩種溶液混合，如果需要，通過(guò)加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的pH重新調(diào)整至約7.2。加入水至1000ml。接著讓形成的懸浮液結(jié)晶。通過(guò)顯微鏡檢查法檢查結(jié)晶的形狀和無(wú)定形粒子的數(shù)量。溶液III的制備將0.62g苯酚、3.54g間甲酚和16g甘油溶解。加入水至900ml。將溶液III與結(jié)晶混合液混合，如果需要，通過(guò)加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的pH重新調(diào)整至7. 2。加入水至2000ml。在形成的制劑中，沉淀的胰島素與溶解的胰島素重量比為70 30。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含晶狀胰島素、其類似物或衍生物和溶解的胰島素、其類似物或衍生物，和精蛋白，Zn++，等滲劑，酚化合物，和7 40mM量的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其中鹽的量為10-30mM。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中鹽的量為13-26mM。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中鹽的量為17-23mM。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中的鹽為NaCl。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為I : 99至99 : I。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為20 80至80 20。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為30 70至70 30。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為40 60至60 40。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 600 至 6000nmol/mL。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 600nmol/mL。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 1200nmol/mL。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中胰島素類似物為AspB28。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑以130-225mM的量存在。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑以150-200mM的量存在。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑以160-190mM的量存在。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑以170-180mM的量存在。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑以174mM的量存在。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中等滲劑為甘油。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中酚化合物包含苯酚。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑10-40mM的量存在。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑14-18mM的量存在。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑約16mM的量存在。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中酚化合物包含間甲酚。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑10-40mM量的間甲酚。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑14-18mM量的間甲酚。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑約16mM量的間甲酚。
28.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中酚化合物為苯酚和間甲酚。
29.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中Zn2+以ZnCl2的形式加入。
30.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中Zn2+的濃度以2 6的Zn2+ :胰島素至5 6的Zn2+ :胰島素的量存在。
31.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其還包含緩沖劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑2-20mM的量存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑6-10mM的量存在。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑的約7mM量存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求31-34的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中緩沖劑為磷酸鈉，優(yōu)選為磷酸氫二鈉。
36.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑，其中該制劑為懸浮液。
37.制備根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑的方法，包括步驟 a)提供酸性溶液，其包含胰島素、其類似物或衍生物，鋅源，適當(dāng)量的精蛋白，任選地進(jìn)一步包含酚化合物、和/或等滲劑、和/或鹽，以及 b)提供堿性溶液，其包含在生理pH時(shí)充當(dāng)緩沖劑的物質(zhì)，并且任選地進(jìn)一步包含鹽、和/或酚化合物和/或等滲劑，以及 c)將酸性和堿性溶液混合，以及 d)讓該混合物形成藥物組合物，其包含含有溶解的胰島素、其類似物或衍生物的溶解相，和含有結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的相，以及 任選地調(diào)整pH和任選地加入剩余的鹽、和/或等滲劑和/或酚化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中酚化合物為間甲酚或苯酚或兩者的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中胰島素類似物為AspB28。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中等滲劑為甘油。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其進(jìn)一步包括調(diào)整藥物制劑pH值至pH約為7.0-7. 8的步驟。
42.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的藥物制劑用于腸胃外給藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供藥物制劑和制備該制劑的方法。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102772788SQ20121024892
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月5日
發(fā)明者C·哈米勒夫, H·A·奧爾森, J·邁德森, L·L·基默, L·埃斯基爾德森, P·伯格倫德 申請(qǐng)人:諾和諾德公司