專利名稱：(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)以及以此化合物作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、它的低級烷基酯或其醫(yī)藥用的鹽。這些化合物具有抑制骨吸收、抗炎、抗風(fēng)濕的作用。本發(fā)明還涉及以此化合物作活性成份的醫(yī)藥品。
(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)的許多衍生物是已知的。日本專利公告No 37，829/79公開了一類化合物，它們含有一個(gè)未取代的環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)。日本專利公開No 12，319/80相應(yīng)地公開了一種化合物，該化合物含有一個(gè)環(huán)己基作為環(huán)烷基基團(tuán)。這些日本專利公報(bào)指出，這些化合物可以用作農(nóng)藥，尤其是可作為除莠劑，還可用在防止水及水溶液的沉淀的方法中，但是用此化合物作為藥品未曾提及。
本發(fā)明目的是提供(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)的一類衍生物，它們含有碳原子數(shù)為3-10的未取代或取代的環(huán)烷基，可以用作骨吸收抑制劑和抗關(guān)節(jié)炎藥。
本發(fā)明提供了一種含有如下通式所代表的(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、它的低級烷基酯或其醫(yī)藥用的鹽作為活性成份的藥物組合物。
其中R、R1、R2、R3和R4代表一個(gè)氫原子或一個(gè)低級烷基。n代表3-10的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了一種骨吸收抑制劑和一種抗關(guān)節(jié)炎藥，其活性成份含有分子通式為(Ⅰ)的化合物、它的低級烷基酯及其醫(yī)藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了一種以分子通式(Ⅰ)表示的新化合物、它的低級烷基酯和醫(yī)藥用的鹽。式中R、R1、R2、R3、R4代表一個(gè)氫原子或一個(gè)低級烷基。n代表3-10的整數(shù)，但當(dāng)n是5或6時(shí)，R代表一個(gè)低級烷基酯。
分子通式Ⅰ中的低級烷基酯是具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。典型的低級烷基是甲基、乙基、丙基或異丙基。
化學(xué)結(jié)構(gòu)為
的基團(tuán)在分子通式(Ⅰ)中代表一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，它們是被一個(gè)低級烷基取代或不被取代的。
化合物Ⅰ的鹽是醫(yī)藥上可接受的鹽類。作為比較理想的鹽，它可以是帶有無機(jī)堿基的鹽、如鈉鹽、鉀鹽或者類似的鹽，也可以是帶有有機(jī)堿基的鹽如胺鹽、三乙胺鹽及其類似鹽。
本發(fā)明的化合物的制備按照下列反應(yīng)式進(jìn)行
在此反應(yīng)中，將環(huán)烷基胺(Ⅱ)、低級烷基正甲酸鹽(Ⅲ)、磷酸或其低級烷基酯(Ⅳ)按照各自相應(yīng)的反應(yīng)量進(jìn)行混合并加熱，反應(yīng)不必在溶解條件下進(jìn)行，但此反應(yīng)一般是在100-200℃下進(jìn)行的，最好是在大約150℃下，反應(yīng)10-60分鐘，對如此得到的反應(yīng)產(chǎn)物須進(jìn)行分離和純化，例如，將反應(yīng)混合物裝入二氧化硅凝膠柱中，并且用甲醇-氯仿混合液洗脫，以上述反應(yīng)的形式，還可以從磷酸或其酯(Ⅳ)分別獲得相應(yīng)的雙膦酸或雙膦酸鹽。
通過水解，雙膦酸鹽可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的雙膦酸，該水解反應(yīng)可通過在濃鹽酸中回流加熱雙膦酸鹽進(jìn)行。此外，還可用強(qiáng)酸或三甲硅烷基鹵化物在無水溶劑中處理雙膦酸鹽，在此方法中，一般可以直接或以恰當(dāng)?shù)南∪芤盒问绞褂蒙淌鄣脑谝宜嶂械拿撍畾滗逅?，或用三甲硅烷基碘化物溶解在一種溶劑中的溶液，這些溶劑如四氯化碳、二甲基甲酰胺、氯仿、甲苯等。至于反應(yīng)溫度，該水解反應(yīng)在低溫或加熱條件下都可進(jìn)行。例如當(dāng)該酯用三甲硅烷基鹵化物在低溫-10℃甚至更低的溫度下水解時(shí)可以得到一個(gè)部份水解的產(chǎn)物。
如果要使雙膦酸轉(zhuǎn)化成鹽，則以通常方式用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨或有機(jī)胺等進(jìn)行處理。
本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)及其鹽具有骨吸收抑制作用，而且還對因骨吸收導(dǎo)致的高血鈣癥有抑制作用，另外已經(jīng)確認(rèn)它有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。
為證實(shí)本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)及其鹽對高血鈣的抑制作用，下面介紹一些實(shí)驗(yàn)測試方法及測試結(jié)果。
(1)對鼠高血鈣癥的抑制作用用甲狀旁腺激素誘導(dǎo)出鼠的高血鈣癥。并測定施用本化合物后鼠血清含鈣量的減少值。測定方法把溶于0.1%的牛血清蛋白生理鹽水溶液中的人1-34甲狀旁腺激素(PTH，Peptide藥廠生產(chǎn))(PTH的含量是6μg/ml)，給禁食20小時(shí)的5周雄性Wistar大鼠按照30μg/Kg(相當(dāng)于該溶液5ml/Kg)的量靜脈注射。并以同樣方式給正常對照組白鼠只注射0.1%的牛血清白蛋白生理鹽水溶液。注射甲狀旁腺激素45分鐘后，用乙醚將白鼠麻醉并且剖腹，用真空采血管從腹腔靜脈收集血液。將采集的血液立即在4℃，3000rpm條件下離心10分鐘，分離血清，并用Ca++檢測器(Sera250，Horiba制造公司生產(chǎn))立即測定血清中的鈣離子(Ca++)濃度。
用氫氧化鈉和鹽酸將本發(fā)明所提供的化合物溶解在生理鹽水中(pH7.4)，按照2ml/kg的劑量皮下給藥。在注射甲狀旁腺激素前72小時(shí)注射本發(fā)明化合物。以同樣方式給正常對照組和對照組注射生理鹽水或蒸餾水。作為參照化合物本測定方法中使用了鮭降鈣素(SCT，Armour公司生產(chǎn))，在甲狀旁腺激素注射前30分鐘按照2ml/kg的劑量給大鼠皮下注射該降鈣素。
各組結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差的形式表示，采用方差的單方向分析法將各組進(jìn)行比較。顯著性水平取5%。
結(jié)果表1表示了皮下用藥后得到的數(shù)據(jù)表1 皮下用藥測試結(jié)果被試化合物劑量 N 血清Ca++(mg/kg) (mmole/l)正常對照組 － 5 1.42±0.02對照組 - 5 1.48±0.03制備例8的化合物 0.3 5 1.25±0.02＊＊制備例8的化合物 1.5 5 1.12±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.41±0.02＊＊對照組 - 5 1.46±0.02制備例15的化合物 0.03 5 1.37±0.02＊＊制備例15的化合物 0.1 5 1.20±0.02＊＊
正常對照組 － 5 1.34±0.02＊＊對照組 - 51.43±0.01制備例14的化合物 0.1 5 1.34±0.02＊＊制備例14的化合物 0.3 5 1.21±0.01＊＊制備例5的化合物 0.1 5 1.12±0.01＊＊制備例5的化合物 0.3 5 0.97±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.36±0.01＊＊對照組 - 51.45±0.02制備例9的化合物 0.1 5 1.31±0.01＊＊制備例9的化合物 0.3 5 1.19±0.01＊＊制備例10的化合物 0.1 5 1.35±0.01＊＊制備例10的化合物 0.3 5 1.22±0.01＊＊正常對照組 - 5 1.35±0.02＊＊對照組 - 51.44±0.01制備例11的化合物 1.0 5 1.35±0.02＊＊正常對照組 - 5 1.38±0.01＊＊對照組 - 51.48±0.02制備例7的化合物 0.3 5 1.40±0.02＊＊制備例7的化合物 1.0 5 1.29±0.01＊＊制備例6的化合物 0.3 5 1.33±0.03＊＊制備例6的化合物 1.0 5 1.12±0.03＊＊
正常對照組 － 5 1.38±0.01＊＊對照組－51.49±0.00降鈣素 0.3IU 5 1.07±0.02＊＊注意平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差＊P＜0.05＊＊P＜0.01(2)甲狀旁腺激素誘導(dǎo)大鼠高血鈣癥方法將甲狀旁腺激素(人PTH1-34，30μg/kg)給大鼠(Wistar種，雄性，約3周令)靜脈注射，注射45分鐘后采血，用Ca++檢測器測定血清鈣離子(CA++)的濃度。
在注射甲狀旁腺激素3天前將試驗(yàn)化合物皮下和經(jīng)口給藥，測定結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，用單方向ANOVA法分析這些值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)結(jié)果甲狀旁腺激素可能是通過刺激骨骼釋放鈣的升高血清Ca++的水平。雙膦酸鹽，制備例5的化合物(以下用YM-21175-1表示)和APD＊在注射甲狀旁腺激素3天前給大鼠皮下注射或口服時(shí)可抑制血清鈣的含量的增加，抑制與施用劑量有關(guān)。不論是皮下注射還是口服，YM-21175-1都比APD的藥效強(qiáng)10倍。
表2YM-21175-1和APD對甲狀旁腺激素誘導(dǎo)的大鼠高血鈣癥的影響劑量(mg/kg) N 血清鈣(mmole/l)正常組(－PTH) - 5 1.42±0.02對照組(＋PTH) - 5 1.49±0.02APD 0.03 皮下 5 1.49±0.020.1 皮下 5 1.46±0.010.3 皮下 5 1.41±0.02＊APD 30經(jīng)口 5 1.50±0.02100 經(jīng)口 5 1.42±0.02300 經(jīng)口 5 1.22±0.02＊＊YM-21175-10.01 皮下 5 1.44±0.020.03 皮下 5 1.36±0.02＊＊0.01 皮下 5 1.15±0.01＊＊正常組(－PTH) - 5 1.35±0.02對照組(+PTH) - 5 1.45±0.02YM-21175-110 經(jīng)口 5 1.37±0.0230 經(jīng)口 5 1.23±0.05＊＊100 經(jīng)口 5 1.05±0.04＊＊＊APD(Ciba-Geigy);
(一種市售的用于治療變形性骨炎的藥物)
(3)通過切除大鼠神經(jīng)誘導(dǎo)骨骼廢用性萎縮方法將大鼠(Wistar，雄性，6周令)的臂叢神經(jīng)切斷導(dǎo)致左前臂廢用。兩周后取下其左肱骨，去凈骨骼周圍的軟組織，將骨骼用酒精和丙酮相繼進(jìn)行脫水、脫脂。并稱取骨骼的干重量。
化合物經(jīng)口施藥每天一次持續(xù)二周。結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，用單方向ANOVA準(zhǔn)則分析這些數(shù)值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)結(jié)果切除神經(jīng)的肱骨干重與假切除者比較明顯地減輕，口服雙膦酸鹽、YM-21175-1和APD，表現(xiàn)出抑制切除神經(jīng)肱骨干重的減少，抑制與劑量有關(guān)，YM-21175-1的藥效比APD強(qiáng)30倍。
表3 YM-21175-1和APD對大鼠中切除神經(jīng)誘導(dǎo)的廢用性骨萎縮的影響劑量(mg/kg) N 骨干重(mg)假切除神經(jīng) - 6 154±3＊＊對 照 組- 6 113±2A P D 10 5 126±330 5 128±4＊100 6 135±2＊＊YM-21175-10.36 126±21 6 132±6＊＊3 6 135±2＊＊10 6 150±4＊＊
(4)輔助劑誘發(fā)大鼠關(guān)節(jié)炎方法將滅活芽胞桿菌的油懸浮液注射于大鼠(Lewis，雄性，5周令)的左后爪真皮下。從注射之日起開始將化合物給大鼠每日口服，持續(xù)5周。測量左后爪的厚度，并于最后一劑藥的下一天取下大鼠的左股骨。將骨骼脫水，脫脂。并稱取其干重。然后在骨骼燃燒成灰后稱取骨灰的重量。
以骨灰與骨干重的比計(jì)算其骨骼無機(jī)物的含量，數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(N＝6)表示，用單向ANOVA準(zhǔn)則分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(＊＊P＜0.01)結(jié)果輔助劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎是一種常用的人體類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的模型。注射輔助劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的大鼠不僅表現(xiàn)為足關(guān)節(jié)腫脹，而且還有骨骼無機(jī)物含量的減少。這被認(rèn)為是因骨吸收增加和/或后肢廢用而引起的。
1mg/kg的消炎痛明顯地抑制后肢的腫脹，由于抑制了關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，也就抑制了骨骼無機(jī)物含量的減少。YM-21175-1僅在大劑量時(shí)才抑制腫脹，而在1mg/kg時(shí)即可抑制骨骼無機(jī)物含量的減少，因此，消炎痛與YM-21175-1在抗炎消腫方面可能存在著差異。YM-21175-1比APD的藥效更強(qiáng)。
表4YM-21175-1和APD對輔助劑誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎的影響劑量爪厚 骨灰重／骨干重(mg/kg)N (mm) (%)正常組 - 6 6.4±0.0 54.8±0.1＊＊對照組-613.5±0.1 49.5±0.4消炎痛 1 6 7.6±0.1＊＊52.3±0.2＊＊APD 1612.1±0.6 50.4±0.33 6 11.6±0.7 51.2±0.4＊＊10 6 10.8±0.6＊＊52.1±0.5＊＊30 6 12.1±0.3 53.3±0.3＊＊100 6 9.3±0.3＊＊56.6±0.3＊＊YM-21175-10.3 612.3±0.6 50.7±0.61 6 11.7±0.1 52.1±0.8＊＊3 6 12.3±0.8 53.1±0.4＊＊10 6 10.5±0.7＊＊55.9±0.3＊＊30 5 9.5±0.2＊＊57.6±0.3＊＊將YM-21175-1對骨損失的抑制作用與APD的加以比較，作為三種試驗(yàn)的結(jié)果，YM-21175-1被認(rèn)為可用于治療骨硬化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他骨吸收增強(qiáng)的疾病。另外還證實(shí)YM-21175-1比APD的藥效更強(qiáng)。
試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明所提供的化合物具有明顯地降低血清鈣濃度的作用。因此，進(jìn)一步肯定了本發(fā)明的化合物具有骨吸收抑制作用。有些疾病是因過份的骨吸收而致，在此可提及的有佩吉特病(變形性骨炎)、高血鈣癥、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤和骨脆癥。再者，如炎癥性關(guān)節(jié)炎如慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之后的較強(qiáng)的骨吸收，從臨床觀點(diǎn)看是一個(gè)非常重要的問題。本發(fā)明所提供的化合物可以用作為該病的治療藥物，用以抑制骨吸收和防止骨損失，或防止因較強(qiáng)的骨吸收而導(dǎo)致的血清鈣值上升，或降低血鈣值。
本發(fā)明所提供的化合物(Ⅰ)及其鹽可以與其他任何藥用載體、賦形劑、稀釋劑等混合形成組合物，如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、丸劑等、用于口服的針劑、糖漿;栓劑、膏劑等其他非口服用藥的劑形。盡管根據(jù)用藥途徑、病人癥狀等不同，本發(fā)明所提供的化合物用量也有變化。但一般情況下，口服給藥成人用量是1mg/天至1g/天，非口服用量是0.1-10mg/天。
本發(fā)明的化合物作為藥物的配方舉例如下(1)片劑制備例8的化合物 5mg乳糖 119mg玉米淀粉 67mg羥基丙基纖維素 4mg羧甲基纖維素鈣 4mg硬脂酸鎂 1mg總計(jì) 200mg
將5克制備例8的化合物，119克乳糖和67克玉米淀粉均勻混合，加入40ml10%(W/W)的羥基丙基纖維素水溶液，將上述混合物制成濕顆粒然后將所得到的顆粒和4克羧甲基纖維素鈣和1克硬脂酸鎂混合，將該混合物加工成片劑，每片重量200mg。
(2)膠囊制備例8的化合物 5mg結(jié)晶纖維素 50mg結(jié)晶乳糖 144mg硬脂酸鎂 1mg總計(jì) 200mg將上述成份按照上述量1000倍的量混合，并裝入明膠膠囊，每顆膠囊含有上述混合物200mg。
在下列制備例中將對本發(fā)明化合物的制造方法作介紹制備例1
將4.0克環(huán)庚基胺，6.27克乙基原甲酸酯，和19.5克二乙基亞膦酸鹽的混合物在150℃下攪拌加熱1.5小時(shí)。冷卻后，在減壓條件下將反應(yīng)液濃縮，以排除未反應(yīng)的乙基亞膦酸鹽和乙基原甲酸酯。然后將剩余物用硅膠柱層析法進(jìn)行純化。(甲醇/氯仿＝1/49)，得到9.0克呈淺黃色油樣的四乙基(環(huán)庚基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)。
該產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)如下(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 400(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.32 (12H，OCH2CH3×4)1.20-2.08 (12H，環(huán)庚基中的亞甲基H)2.96 (1H，
)3.36 (1H，-NHCH-)4.00-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)以與制備例同樣的方法，可以制備下列化合物。
制備例2
四乙基(環(huán)丙基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)黃色的油(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 344(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)
0.36-0.56 (4H，
)1.35 (12H，OCH2CH3×4)1.94 (1H，-NH-)2.65 (1H，
)3.40 (1H，-NCH-)3.96-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)制備例3
四乙基(環(huán)辛基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 414(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.34 (12H，-OCH2CH3×4)1.20-2.40 (14H，環(huán)辛基中的亞甲基H)3.04 (1H，
)
3.36 (1H，-NHCH-)4.00-4.48 (8H，-OCH2CH3×4)制備例4
四乙基〔(3-甲基環(huán)己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸鹽)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 400(M++1)(ⅱ)核磁共振譜0.92 (3H，
)，1.34 (12H，-OCH2CH3×4)1.20-2.40 (9H，
)2.80 (1H，
)，3.44 (1H，-NCH-)4.00-4.42 (8H，-OCH2CH3×4)
制備例5
將4.0g四乙基(環(huán)庚基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶解于40ml濃鹽酸中，回流加熱2.5小時(shí)，冷卻后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液去除鹽酸。然后向剩余物中加30ml純水。再將此混合液在減壓條件下濃縮，對此法得到的油樣產(chǎn)物用甲醇和丙酮將其固態(tài)化，并過濾。最后用丙酮洗滌剩余物，得到2.5g(環(huán)庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色固體。
該物質(zhì)具有以下物理化學(xué)性質(zhì)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 288(M++1)(ⅱ)元素分析(C8H19NO6P2)CH NP計(jì)算值(％) 33.46 6.674.88 21.57測定值(％) 33.27 6.404.87 21.54(ⅲ)熔點(diǎn)232-233℃(從MeoH-H2O中重結(jié)晶)用與制備例5同樣的方法，還可制備下列化合物。
制備例6
(環(huán)辛基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 302(M++1)(ⅱ)元素分析(C9H21NO6P2)CH NP計(jì)算值(％) 35.89 7.034.65 20.57測定值(％) 35.87 6.824.69 20.49(ⅲ)熔點(diǎn)(℃) 228-229(未純化的)制備例7
(環(huán)丁基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C5H13NO6P2)CH N計(jì)算值(％) 24.50 5.355.71測定值(％) 24.41 5.235.66(ⅱ)熔點(diǎn)(℃)256-258(用甲醇再結(jié)晶)制備例8
(順-反的混合物)
〔(3-甲基環(huán)己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 288(M++1)(ⅱ)元素分析(C8H19NO6P2·0.2H2O)CH NP計(jì)算值(％) 33.04 6.72 4.81 21.30測定值(％) 32.88 6.47 4.77 21.32(ⅲ)熔點(diǎn)(℃)220-221(未純化的)制備例9
(順反式混合物)〔(2-甲基環(huán)己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C8H19NO6P2)CH N計(jì)算值(％) 33.466.674.88測定值(％) 33.076.394.86(ⅱ)熔點(diǎn)(℃)238-240(用甲醇-丙酮再結(jié)晶)制備例10
(順反式混合物)
〔(4-甲基環(huán)己基)胺基〕亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)元素分析(C8H19NO6P2)CHN計(jì)算值(％) 33.466.67 4.88測定值(％) 32.88 6.47 4.75(ⅱ)熔點(diǎn)(℃)255-258(用甲醇-水重結(jié)晶)制備例11
將1.28克四乙基(環(huán)丙基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶于13ml 25%的溴化氫乙酸溶液中，將上述混合液在45℃下攪拌2小時(shí)，在減壓下將反應(yīng)液濃縮，并加入20ml凈化水。然后再在減壓下對該混合物再次濃縮。用甲醇和丙酮將這樣獲得的油樣產(chǎn)物固態(tài)化并過濾。用丙酮洗滌結(jié)晶體，得到0.42克(環(huán)丙基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色固體。
此產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)如下(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 232(M++1)(ⅱ)元素分析(C4H11NO6P2·0.2H2O)CH NP計(jì)算值(％) 20.474.895.96 26.39測定值(％) 20.454.735.83 26.33
(ⅲ)熔點(diǎn)(℃)214-216(未純化的)制備例12
將3.0克環(huán)戊基胺，6.2克乙基正甲酸鹽和19.4克二乙基亞膦酸鹽在150℃下攪拌加熱1.5小時(shí)，冷卻后，在減壓下將反應(yīng)液濃縮去除未發(fā)生反應(yīng)的乙基正甲酸鹽和二乙基亞膦酸鹽。然后用硅膠柱層析法(甲醇/氯仿＝1/49)將剩余物純化，得到10.7克淺黃色油樣的四乙基(環(huán)戊基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)。
此物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)如下(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass)372(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3中)1.34 (12H，OCH2CH3×4)1.42-2.00 (8H，環(huán)戊基中的亞甲基H)3.30 (1H，-NHCH-)3.48 (1H，
)4.00-4.36 (8H，-OCH2CH3×4)以與制備例12同樣的方式還可制備下列化合物。
制備例13
四乙基(環(huán)己基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 386(M++1)(ⅱ)核磁共振譜(δ值，在CDCl3)1.32 (12，-OCH2CH3×4)1.2-2.0 (10H，環(huán)己基中的亞甲基H)2.90 (1H，
)3.44 (1H，NHCH)4.00-4.40 (8H，-OCH2CH3×4)制備例14
將8.0克四乙基(環(huán)戊基胺基)亞甲基雙(膦酸鹽)溶于80ml濃鹽酸中，回流加熱2.5小時(shí)，冷卻后，在減壓下將反應(yīng)液濃縮除去鹽酸，剩余物中加入70ml純水，再在減壓下將上述混合液濃縮。把得到的油樣產(chǎn)物用丙酮和乙腈將其固態(tài)化并過濾。然后再在甲醇水溶液中重結(jié)晶，產(chǎn)生3.6克的(環(huán)戊基胺基)亞甲基雙(膦酸)白色晶體。
此物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)如下(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 260(M++1)(ⅱ)元素分析(C6H15NO6P2·0.1H2O)CH NP計(jì)算值(％) 27.625.875.37 23.74測定值(％) 27.625.675.48 23.66(ⅲ)熔點(diǎn)(℃)228-229℃以制備例14同樣的方式還可以生產(chǎn)下列化合物。
制備例15
(環(huán)己基胺基)亞甲基雙(膦酸)(ⅰ)質(zhì)譜(FAB Mass) 274(M++1)(ⅱ)元素分析(C7H17NO6P2)CH NP計(jì)算值(％) 30.786.27 5.1322.68測定值(％) 30.486.11 5.1622.17(ⅲ)熔點(diǎn)(℃)267-269℃(未純化的)
權(quán)利要求
1.制備藥用組合物的方法，其特征在于將作為活性成分的下式(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基；n代表3到10的整數(shù))與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化成藥用組合物形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方式，其特征在于使用(環(huán)庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)作為活性成分。
3.具有骨吸收抑制活性的藥用組合物的制備方法，其特征在于將作為活性成分的下式(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化成藥用組合物形式
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基，n代表3到10的整數(shù))。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于使用(環(huán)庚基胺基)亞甲基雙(膦酸)作為活性成分。
5.具有抗關(guān)節(jié)炎活性的藥物組合物的制備方法，其特征在于將下式所示的(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、其低級烷基酯或其藥用鹽
(其中R、R1、R2、R3和R4代表氫原子或低級烷基;n代表3到10的整數(shù))作為活性成分與藥用載體和/或其它賦形劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化成藥用組合物形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于使用(環(huán)庚基胺基)亞甲基(膦酸)作為活性成分。
全文摘要
公開了以上通式表示的(環(huán)烷基胺基)亞甲基雙(膦酸)、以及它的低級烷基酯或其藥用的鹽。其中R，R
文檔編號A61K31/66GK1072594SQ9211420
公開日1993年6月2日 申請日期1992年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月20日
發(fā)明者磯村八州男, 竹內(nèi)誠, 坂本修一, 阿部哲士 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社