專利名稱：改進的可注射的普魯普酚分散劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含普魯普酚(PROPOFOL)(2，6-二異丙基苯酚)和一種或多種抗微生物劑的制劑的制備和組合物以及使用方法。
背景技術(shù)：
包含普魯普酚的注射劑在臨床上被用于產(chǎn)生和維持不臥床的麻醉，神經(jīng)外科麻醉，神經(jīng)麻醉，小兒科麻醉，監(jiān)控的麻醉護理(MAC)鎮(zhèn)靜，加強監(jiān)護單元(ICU)鎮(zhèn)靜，心臟麻醉，以及其他臨床場合(參見，例如，Smith，I.，White，P.F.，Nathanson，M.和Gouldson，R.(1994)“Propofol-An update on its clinical use，”Anesthesiology，81，1005-1043)。
US專利4,056,635和4,452,817公開了適于腸胃外給藥對溫血動物產(chǎn)生麻醉的包含普魯普酚的組合物，為普魯普酚與表面活性劑如Cremophor-RH40、Cremophor-EL和Tween-80在水介質(zhì)中的混合物，其中也可包含乙醇或其他藥學上可接受的成分。
US專利4,798,846公開了包含1％到2％單獨的或溶于油如花生油或油酸乙酯的普魯普酚的無菌的普魯普酚組合物。該配制使用表面活性劑穩(wěn)定化。
臨床上使用的普魯普酚制劑作為Diprivan1％注射劑可從市場上買到。該制劑包含作為乳劑溶于豆油中的普魯普酚，其中卵磷脂作為在水中的穩(wěn)定劑。每毫升該制劑由10mg/mL普魯普酚，100mg/mL豆油，22.5mg/mL甘油，12mg/mL卵磷脂，和乙二胺四乙酸二鈉(0.005％)組成。該產(chǎn)品配制時需要嚴格的無菌技術(shù)，由于臨床上使用時易于受到微生物污染，該產(chǎn)品的管瓶只能被使用一次。
患者嚴重感染的發(fā)生率與使用Diprivan有關(guān)。例如，參見Nichols，R.L.和Smith，J.W.(1995)“麻醉劑的細菌污染”，New Eng.J.Med.，333(3)，184-185；Tessler，M.，Dascal，A.，Gioseffini，S.，Miller，M.和Mendelson，J.(1992)“金黃色葡萄球菌，白色念珠菌和Moraxella osloensis在普魯普酚及其他介質(zhì)中的生長曲線”，Can.J.Anaesth.39(5)，509-511；Ardulno，M.J.，Bland，L.A.，McAllister，S.K.，Aguero，S.M.，Villarino，M.E.，McNeil，M.M.，Jarvis，W.R.和Favero，M.S.(1991)“靜脈注射普魯普酚麻醉劑中的微生物生長和內(nèi)毒素的產(chǎn)生”，Inf.Control Hosp.Epidem.，12(9)，535-539；Sosis，M.B.和Braverman，B.(1993)“四種靜脈麻醉藥中的金黃色葡萄球菌的生長”，Anesth.Anal.77，766-768；Sosis，M.B.，Braverman，B.和Villaflor，E.(1995)“普魯普酚，而不是戊硫代巴比妥，支持白色念珠菌的生長”，Anesth.Anal.81，132-134；Crowther，J.，Hrazdil，J.，Jolly，D.T.，Galbraith，J.C.，Greacen，M.和Grace，M.(1996)“普魯普酚，戊硫代巴比妥以及普魯普酚和戊硫代巴比妥的1∶1混合物中的微生物的生長”，Anesth.Anal.82，475-478；和Center for Disease Control的報告，New England Journal of Medicine(1995)Vol.333，No 3，184-5頁以及同一文獻中的相關(guān)評論。
Diprivan在臨床使用上顯示形成血栓的潛在性。癥狀的范圍包括血栓形成和靜脈炎并且包括燒傷的發(fā)生，刺痛或疼痛(參見PhysiciansDesk Reference 1999，3416頁)。
US專利5,714,520，5,731,355和5,731,356公開了包含乙二胺四乙酸二鈉作為防腐劑的普魯普酚制劑，乙二胺四乙酸二鈉的量為金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠色極毛桿菌ATCC 9027和白色念珠菌ATCC 10231微生物偶發(fā)外部感染后24小時足以防止微生物生長不超過10倍。然而，該制劑未被作為USP標準樣品的抗微生物保藏產(chǎn)品，參見Sklar，G.E.(1997)“Propofol andpostoperative infections”，Ann Pharmacother，31，1521-3。如果被除上面引用的以外的有機體或更高載荷的有機體即超過100CFU/mL的有機體污染，乙二胺四乙酸鹽在Diprivan制劑中也許不是有效的抗微生物生長的防腐劑。
US專利6,140,374公開了一些包含包括乙二胺四乙酸鹽和苯甲醇結(jié)合的水包油乳化劑的普魯普酚中的抗微生物劑的用途。
US專利6,028,108公開了普魯普酚和其量在偶發(fā)外部污染至少24小時后足以防止微生物顯著生長的戊烯酸酯的無菌的水包油型乳狀液。
US專利6,177,477公開了普魯普酚和其量足以在偶發(fā)外部污染至少24小時后足以防止微生物顯著生長的氨基丁三醇(TRIS)的無菌的水包油型乳狀液。
US專利6,147,122公開了普魯普酚和其量足以在偶發(fā)污染至少24小時后足以防止微生物顯著生長的亞硫酸鹽的無菌的水包油型乳狀液。
已經(jīng)報道普魯普酚商用配方的注射劑在許多病人中存在注射疼痛；例如，參見Mirakhur，R.K.(1988)“兒童體內(nèi)普魯普酚的誘導特征與硫賁妥鈉比較”，Anesthesia，43，593-598；Stark，R.D.，Binks，S.M.，Dukta，V.N.，O′Connor，K.M.，Arnstein，M.J.A.，Glen，J.B.(1985)“普魯普酚(Diprivan)安全和耐受度的評估”，Postgrad.Med.J.，61 S，152-156；和Mangar，D.和Holak，E.J.(1992)“在50mmHg的止血帶接著靜脈注射利多卡因減弱與普魯普酚注射有關(guān)的手疼痛”，Anesth.Analg.，74，250-252。即使小劑量的普魯普酚鎮(zhèn)靜給藥，疼痛發(fā)生率也可以是高的；例如，參見White，P.F.和Negus，J.B.(1991)“局部和區(qū)域麻醉期間輸注鎮(zhèn)靜劑咪達唑侖和普魯普酚的比較”，J.Clin.Anesth.，3，32-39；和Ghouri，A.F.，Ramirez Ruiz，M.A.，和White，P.F.(1994)“除草定時于咪達唑侖和普魯普酚鎮(zhèn)靜后的恢復的影響”，Anesthesiology，81，333-339。
普魯普酚給藥時產(chǎn)生的靜脈疼痛的機理或機制是未知的。將基于Cremophor EL的普魯普酚制劑變?yōu)榛谀壳笆忻驿N售的豆油和卵磷脂的制劑后，臨床上未發(fā)現(xiàn)可測量的疼痛減少；例如參見Mirakhur，R.K.(1988)，Stark等(1985)，Mangar和Holak(1992)，White和Negus(1991)，以及Ghouri等(1994)。
普魯普酚注射部位的疼痛可能與普魯普酚的濃度有關(guān)；例如，參見Smith，I.，White，P.F.，Nathanson，M.和Gouldson，R.(1994)″Propofol-An update on its clinical use.″Anesthesiology，81，1005-1043。
包含1％和2％普魯普酚以及中鏈甘油三酯(MCT)和長鏈甘油三酯(LCT)在分散的油相中的混合物的組合物在水相中產(chǎn)生降低的普魯普酚濃度；參見例如Babl，J.，Doenicke，A.，和Monch，V.(1995)“新的作為溶劑的普魯普酚LCT/MCT脂肪乳濁液減少普魯普酚注射的疼痛的方法”，Eur.Hosp.Pharmacy，1，15-21以及Doenicke，A.W.，Babl，J.，Kellermann，W.，Rau，J.，和Roizen，M.F.(1996)“在普魯普酚注射期間減少疼痛溶劑的作用”，Anesth.Analg.，82，472-4。
雖然人類志愿者使用普魯普酚中的中鏈苷油三酯可相對于注射可從市場上買到的普魯普酚制劑降低嚴重的或中等的疼痛的發(fā)生，但是產(chǎn)生的結(jié)果是要求使用更高量的油(至多20％ w/v的MCT，LCT，和植物油)(參見例如Doenicke，A.W.，Babl，J.，Klotz，U.，Kugler，J.，O′Connor，M.，Rau，J.，Roizen，M.F.(1997)“新的溶劑中的普魯普酚的藥物動力學和藥效學”，Anesth.Analg.，85，1399-403；Babl等(1995)；和Doenicke等(1996和1997)。
在Cox等(1998)“基于靜脈注射制劑的不同脂肪乳劑對普魯普酚藥物動力學和藥效學的影響”，Pharmaceutical Research，15(3)，442-448的試驗性的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，普魯普酚的藥物動力學和藥效學特征既不受油的類型的影響又不受靜脈注射制劑中普魯普酚濃度的影響。雖然顯著地增加油量可以有助于減少注射疼痛，但是高達20％的油可能進一步延長病人普魯普酚給藥時間，例如在加強監(jiān)護病房中，并且可能導致患者血脂質(zhì)過多。
Haynes在US專利5,637,625中澄清兩個與商業(yè)Diprivan制劑中使用大量植物油有關(guān)的問題加強監(jiān)護單元(ICU)中長期鎮(zhèn)靜患者血脂質(zhì)過多，以及缺乏抗微生物防腐劑的高脂質(zhì)含量制劑中細菌污染和生長的危險性高。US專利5,637,625公開了磷脂涂敷的無脂肪和甘油三酯的普魯普酚微基體或微滴的制劑，它們可以在長周期內(nèi)提供麻醉和慢性鎮(zhèn)靜而沒有脂肪過載。Haynes的微滴配制在很大程度上是滅菌的(例如自動滅菌的)，這是由于它們沒有支持細菌滋長的物質(zhì)。這使制劑的儲藏壽命延長。
目前銷售或先前公開的制劑的三種最常引用的缺點是制劑中微生物生長的潛在性，在注射部位誘導局部刺激和/或疼痛，以及使用高水平的脂類。
發(fā)明概要本發(fā)明公開了包含懸浮在水介質(zhì)中的普魯普酚和包含抗微生物劑的滅菌的、可注射的勻化的微基體(micromatrices)或微滴分散體的組合物。微基體或微滴平均直徑為約50nm到約1000nm，并且基本上由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是約0.4到約1.5。水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性包含羥基的賦形劑，其含量足以將最終的滅菌分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲。本發(fā)明組合物的粘度范圍為約1.1到8cps，優(yōu)選約4到6cps。
在優(yōu)選方案中，分散體包含協(xié)同量的抗微生物劑。在一方面，協(xié)同量的抗微生物劑可以為低于抗微生物劑效果閾值的抗微生物劑的量?？刮⑸飫┑男Я槟軌蜓舆t或抑制微生物生長的能力。
在一個具體方案中，抗微生物劑效力閾值可以定義為在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，在至少7天(168小時)內(nèi)使以每毫升大約1000菌落形成單位(CFU)加入到參比分散體中的金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)，大腸桿菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，銅綠色極毛桿菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)各自由初始接種水平的微生物生長不超過0.5log增加的抗微生物劑的最低量。為了確定抗微生物劑效力的閾值，將洗滌過的各有機體懸浮液加入由普魯普酚可溶性的稀釋劑和懸浮在包含藥學上可接受的水溶性的含羥基并且其量足以將參比分散體重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲的賦形劑的水介質(zhì)中的兩親試劑組成的勻化微基體或微滴參比分散體的等分試樣中，普魯普酚可溶性的稀釋劑與兩親試劑的比基本上為本發(fā)明包含普魯普酚的分散體的比。將接種過的參比分散體在20-25℃培養(yǎng)至多7天，接種24小時后，48小時后，以及7天或168小時后計算活的有機體菌落。如上所述通過增加或減少抗微生物劑濃度產(chǎn)生不超過0.5log的增加可以建立效力閾值。
在另一方面中，可以在參比分散體中相對于更高和更低濃度以及相對于存在和沒有普魯普酚的同濃度抗微生物劑的抗微生物劑效力測定一定量的抗微生物劑的抗微生物效力。如果包含普魯普酚和抗微生物劑的本發(fā)明微基體或微滴分散體的抗微生物活力大于包含普魯普酚但是沒有抗微生物劑的微基體或微滴參比分散體的抗微生物活力加包含抗微生物劑但是沒有普魯普酚的微基體或微滴參比分散體抗微生物活力的總和，則本發(fā)明的分散體的抗微生物活力為各組分協(xié)同作用的結(jié)果，抗微生物劑的量為協(xié)同量。在這點上，協(xié)同量可以為本發(fā)明組合物中效力閾值以上的抗微生物劑的量或濃度。
本發(fā)明組合物為抗微生物劑，抑制或延遲外加微生物如細菌和真菌的生長，不在注射部位誘導局部刺激和/或疼痛，并且不包含高水平的脂類，相對于Diprivan基本上減少了組合物中的普魯普酚給藥導致患者血脂質(zhì)過多的傾向。
本發(fā)明組合物可用于產(chǎn)生并且維持不臥床的麻醉，神經(jīng)外科的麻醉，神經(jīng)麻醉和小兒科的麻醉；用于監(jiān)控麻醉；用于加強監(jiān)護鎮(zhèn)靜；用于常規(guī)的鎮(zhèn)靜，用于心臟麻醉，用于治療偏頭痛和頭痛，用于止吐以及預防嘔吐，以及其他臨床用途。
也公開了本發(fā)明組合物的制備方法。在一個具體方案中，優(yōu)選的方法包括，按以下步驟順序，形成包含約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性的稀釋劑，和約0.67％到約5％的溶解或分散于其中的表面穩(wěn)定兩親試劑的親脂相，條件是分散體中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是約0.4到約1.5；形成親脂相之前、期間或之后單獨形成水相，該水相包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑和協(xié)同量的抗微生物劑，賦形劑的量足以將最終分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲；親脂相與水相混合為預混合物形式；均化預混合物形成包含普魯普酚與普魯普酚可溶性的稀釋劑的微基體或微滴分散體，微基體或微滴通過表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定，并且懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，該賦形劑的量足以將最終的分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，該分散體還包含協(xié)同量的抗微生物劑；該分散體等分試樣分配進入一個管瓶，接著將該管瓶封口；最終蒸汽滅菌形成滅菌的最終分散體。
在另一具體方案中，該方法包括按以下順序形成包含約1％到約7.5％普魯普酚和約1％到約8％的普魯普酚可溶性稀釋劑的親脂相；形成親脂相之前、期間或之后單獨形成水相，該水相包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，其量足以將最終的分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，協(xié)同量的抗微生物劑，和溶解或分散在其中的約0.67％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而最終的分散體中普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5；親脂相與水相混合形成預混合物；均化預混合物形成包含普魯普酚與普魯普酚可溶性的稀釋劑的微基體或微滴分散體，該分散體通過表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定，并且懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，該賦形劑的量足以將最終的分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，該分散體包含協(xié)同量的抗微生物劑；該分散體等分試樣分配進入一個管瓶，接著將該管瓶封口；最終蒸汽滅菌步驟形成無菌的最終分散體。
加熱消毒之后該管形瓶可以通過很多方法冷卻到室溫，包括浸入冷水浴，例如維持在室溫或低于殺菌溫度的其他溫度的冷水浴，或浸入冷水溶巾，其保持溫度梯度如為每分鐘-1℃，以控制在滅菌期間受熱的管瓶冷卻速率。選擇性地，該管形瓶可以在環(huán)境空氣如在GMP批準的生產(chǎn)設(shè)備中的無菌環(huán)境中進行冷卻。
分散體的等分試樣可以為約1毫升到約1升或2升，優(yōu)選約1毫升到約500毫升，更優(yōu)選約5毫升到約250毫升，最優(yōu)選約10毫升到約100毫升。管形瓶優(yōu)選比被其中分配的等分試樣大約10到25％。優(yōu)選地，本發(fā)明分散體的制備過程在惰性的，無氧化氣氛如在氮或氬氣氛中進行。優(yōu)選地，該管形瓶不包含氧，等分試樣的分配和封口操作在惰性氣體如氮或氬中進行。密封的管形瓶中的本發(fā)明分散體的量優(yōu)選稍微大于在預期的或期望的臨床使用期間倒出管形瓶的分散體的總量。比預期使用的總量稍微大的量為約1到5％，優(yōu)選1％到約3％。這使所需的制劑的移去或制劑的反復移去達到臨床上有效的結(jié)果，同時剩下輕微的過量分散體，以在針、注射器或給定的裝置或類似裝置中酌留出死體積，并使近似于需要的有效量或劑量的浪費最小。
在本發(fā)明方法的一個具體方案中，在形成預混合物前可以將抗微生物劑加入水相。
在本發(fā)明方法的另一具體方案中，可以在均化預混合物和形成微基體或微滴分散體前將抗微生物劑加入預混合物中。
在本發(fā)明方法的另一具體方案中，可以在預混合物均化作用和形成微基體或微滴分散體之后，但在等分分散體之前加入抗微生物劑。
在本發(fā)明方法另一具體方案中，可以將抗微生物劑加入管形瓶，任選地以與包含普魯普酚的微基體或微滴分散體相容的純的形式或水溶液形式或懸浮液形式，所述分散體被隨后加到管形瓶中。
包含抗微生物劑并且與該分散體相容的溶液或懸浮液還包含一種或多種藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，優(yōu)選用于該分散體的賦形劑。
包含抗微生物劑并且與該分散體相容的溶液或懸浮液可以包含一種或多種藥學上可接受的表面穩(wěn)定兩親試劑，優(yōu)選用于該分散體的表面穩(wěn)定兩親試劑。
包含抗微生物劑并且與該分散體相容的懸浮液可以包含一種或多種一種或多種普魯普酚可溶性稀釋劑和一種或多種藥學上可接受的表面穩(wěn)定兩親試劑，其形式為使用一種或多種藥學上可接受的表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定的普魯普酚可溶性稀釋劑的微基體或微滴的懸浮液。優(yōu)選地，稀釋劑與用于分散體的稀釋劑相同，或優(yōu)選兩親試劑與用于分散體的兩親試劑相同。更優(yōu)選地，稀釋劑和兩親試劑與用于分散體的都相同。
與該分散體相容的懸浮液可以包含更濃的包含普魯普酚的本發(fā)明微基體或微滴的分散體，即它可以具有更少的水。兩個相容的分散體，其中一種為濃的分散體而一種為稀的分散體，的混合過程導致更濃分散體的稀釋。優(yōu)選地，濃的和稀的分散體的普魯普酚與稀釋劑的比和普魯普酚與兩親試劑的比在各分散體中相同。因此，除了各分散體中的水量不同，濃的分散體水較少而稀的分散體水更多，以及濃的分散體中存在抗微生物劑外，分散體基本上相似。
在本發(fā)明另一具體方案中，制備不包含抗微生物劑的第一稀釋分散體和包含抗微生物劑的第二濃分散體，然后混合在一起。在該具體方案中，第一稀釋分散體可以包含普魯普酚的微基體或微滴和普魯普酚可溶性稀釋劑并且用兩親試劑穩(wěn)定。第一分散體可以通過在包含藥學上可接受的水溶性的含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中的勻化各組分而制備。勻化作用可以使用高切力方法如高壓勻漿技術(shù)，微流化，超聲處理，等等。包含普魯普酚微基體或微滴和普魯普酚可溶性稀釋劑并且用兩親試劑穩(wěn)定的第二濃分散體可以通過在水介質(zhì)中勻化各組分制備，水介質(zhì)任選地包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑和抗微生物劑，其中第一稀釋分散體的水量小于第二分散體的水量。第二分散體的水量可以為第一分散體水量的約10％到約95％。第一分散體的一部分可以與第二分散體的等分試樣混合得到本發(fā)明組合物，將其滅菌可以得到最終的分散體。分散體的混合可以在分配進入管形瓶之前成批進行，接著將該管形瓶封口并且滅菌，也可在滅菌前分配進入單獨的管形瓶。在各分散體中，第一分散體和第二分散體的量與藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的量的比可以選擇，以便得到具有本發(fā)明需要的比和濃度的組合物。
用于描述本發(fā)明的成分的百分數(shù)意指該成分在最終的分散體中的百分比。使用的實際量和相對量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地計算。
在本發(fā)明方法的另一具體方案中，包含普魯普酚的微基體或微滴的第一分散體可以按照本發(fā)明制備，不過包含了濃縮量的抗微生物劑。第一分散體可以加入包含普魯普酚可溶性稀釋劑并且由表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定的普魯普酚微基體或微滴第二分散體中，第二分散體按照類似于本發(fā)明的方式或按照本發(fā)明制備，不過沒有加入抗微生物劑，或者按照本領(lǐng)域已知的另外的沒有加入抗微生物劑的方法制備，得到最終的包含一定量抗微生物劑的本發(fā)明組合物，其中稀釋量為抗微生物劑的協(xié)同量。例如，抗微生物劑的濃縮量可以為需要的協(xié)同量的2倍到100倍，稀釋物可以為最終的分散體中需要協(xié)同的量或濃度的約100倍到約2倍。
可以預見，可以用其它方法制備本發(fā)明組合物，包括改變分散體濃度，水量，和單獨的成分以及成分混合的順序。上述的變化為本發(fā)明預期的。
本發(fā)明也公開了治療方法或本發(fā)明組合物的使用方法。即，公開了一種在患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持不臥床的麻醉的方法；一種在患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持神經(jīng)外科的麻醉的方法；一種在小兒科患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持麻醉的方法；一種在監(jiān)控護理患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持麻醉的方法；一種在加強監(jiān)護患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持鎮(zhèn)靜的方法；一種在患者體內(nèi)產(chǎn)生并且維持常規(guī)鎮(zhèn)靜的方法；一種治療和減緩患者偏頭痛的方法；以及一種治療和減緩患者嘔吐的方法。患者可以為人類或動物，本方法可以任選地實施于人類醫(yī)院和獸醫(yī)診所或動物醫(yī)院。動物包括家畜如狗，貓，馬，牛，羊，豬，和野獸如動物園飼養(yǎng)的動物如獅子，虎，熊，猴，猿等等。
使用本發(fā)明組合物的方法或治療患者的方法包括對患者靜脈注射給藥，給藥組合物為滅菌的，可注射的勻化的包含懸浮于水介質(zhì)中的普魯普酚的微基體或微滴的分散體組合物，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm并且主要組成為約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，該賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，分散體的粘度的范圍為約1.1到8cps，分散體還包含協(xié)同量的抗微生物劑，其中勻化的分散體不導致注射部位的刺激或疼痛，不增強或誘導患者高脂血癥。
一種治療方法可以包括將本發(fā)明組合物對患者注射。注射劑可以是集合藥團形式或者可以通過水成液輸注給藥，水成液優(yōu)選地與血液等滲，如在營養(yǎng)物或電解質(zhì)或磷酸鹽緩沖鹽水或其他液體的水溶液中，在患者治療期間注入，如外科手術(shù)之前，和/或期間，和/或之后；或作為生命維護程序的部分；或在水合作用期間和/或之后；或作為靜脈內(nèi)給藥補充營養(yǎng)的治療的部分。注射可緊接介入性外科手術(shù)，惡性腫瘤手術(shù)，牙科手術(shù)，燒傷患者的治療，壓軋傷患者的治療，車禍或偶然摔倒患者的治療，美容或復原手術(shù)的治療，及其他外科手術(shù)。任選地，水分散體可以混有或包含其他藥物如其他麻醉劑如利多卡因。
在另一具體方案中，使用本發(fā)明組合物的方法包括對患者靜脈注射給藥，給藥組合物為滅菌的，可注射的勻化的包含懸浮于水介質(zhì)中的普魯普酚的微基體或微滴的分散體組合物，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm并且主要組成為約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚溶解性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，該賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，分散體的粘度的范圍為約1.1到8cps，分散體還包含協(xié)同量的抗微生物劑，該分散體不導致注射部位的刺激或疼痛，不增強或誘導患者高脂血癥，其中該組合物通過注射器針頭穿刺管形瓶封口從包含該組合物的封口的管形瓶抽出，然后將注射器中的組合物對患者給藥。
在另一具體方案中，使用本發(fā)明組合物的方法包括對患者靜脈注射給藥，給藥組合物為滅菌的，可注射的勻化的包含懸浮于水介質(zhì)中的普魯普酚的微基體或微滴的分散體組合物，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm并且主要由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，該賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，分散體的粘度的范圍為約1.1到8cps，分散體還包含協(xié)同量的抗微生物劑，該分散體不導致注射部位的刺激或疼痛，不增強或誘導患者高脂血癥，其中組合物通過注射器針頭穿刺包含該組合物的封口的管形瓶從該管形瓶抽出，然后將注射器中的組合物對患者給藥，其中封口的管形瓶先前已經(jīng)被注射器針頭穿刺。
在本發(fā)明另一使用方法中，通過第一針如注射器針頭穿刺管形瓶封口從該管形瓶移走本發(fā)明第一等分試樣或劑量的分散體，然后將第一等分試樣或劑量對患者靜脈內(nèi)給藥。隨后，通過第二針頭穿刺該管形瓶的預先已被穿刺的封口移出管形瓶中的第二等分試樣或劑量的分散體的，并且第二等分試樣或劑量對患者給藥，所述患者可以是接受第一等分試樣的同一個患者也可為第二個患者。兩個劑量可以是相同或不同量的分散體，優(yōu)選麻醉有效量或鎮(zhèn)靜有效量。使用針頭穿刺管形瓶封口以及移出分散體等分試樣或劑量的過程可以重復直到基本上抽出管形瓶中所有的分散體的有用劑量。時間期可為至多168小時，最初穿刺封口之后，穿刺管形瓶封口以及移出管形瓶中的分散體的等分試樣或劑量的過程在該時間其中可以被重復，時間期優(yōu)選至多48小時，最優(yōu)選至多24小時。
一個優(yōu)點是，包含本發(fā)明組合物的管形瓶的部分或等分試樣或劑量(包括相等的或不相等的劑量)的內(nèi)含物可以通過使用針頭分別穿刺方法分別穿刺管形瓶的封口分別地從管形瓶移出。本發(fā)明組合物防止或抑制管形瓶封口反復針刺導致引入或接種進入組合物的外在加入的微生物如細菌和真菌的生長。該組合物的抗微生物活性來源于抗微生物劑抗微生物活性和無抗微生物劑時組合物固有的普魯普酚分散體的抗微生物活性的協(xié)同結(jié)合。
在本發(fā)明的一個方面，抗微生物劑的抗微生物活性和無抗微生物劑時組合物固有的普魯普酚分散體抗微生物活性的結(jié)合是加成的；特別是當抗微生物劑濃度低于本申請公開的效力閾值時。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，抗微生物劑的抗微生物活性和無抗微生物劑時組合物固有的普魯普酚分散體抗微生物活性的結(jié)合是協(xié)同的，總的抗微生物活性大于抗微生物劑抗微生物活性和無抗微生物劑時組合物固有的普魯普酚組合物抗微生物活性的和。
在本發(fā)明另一方面，包括一種協(xié)同增加組合物抗微生物活性的方法，該組合物為滅菌的、可注射的勻化的包含懸浮于水介質(zhì)中的普魯普酚的微基體或微滴的分散體組合物，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm并且主要由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，該賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，分散體的粘度的范圍為約1.1到8cps，該方法包括向分散體中加入?yún)f(xié)同量的抗微生物劑，該分散體不導致注射部位的刺激或疼痛，不增強或誘導患者高脂血癥。
在一個方面中，本發(fā)明通過在分散體中混入?yún)f(xié)同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物劑，提供在穩(wěn)定的、滅菌的、基本上無刺激性的、可注射的、勻化的包含懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中的普魯普酚的微基體或微滴分散體中協(xié)同增加抗微生物劑抗微生物生長的抗微生物效力的方法，其中所述賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度高速到與血液等滲，微基體或微滴平均直徑為約50nm到約1000nm，并且由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑組成，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中分散體的粘度范圍為1.1到8cps。
在另一方面中，本發(fā)明通過在分散體中混入?yún)f(xié)同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物劑，提供在與穩(wěn)定的、滅菌的、基本上無刺激性的、可注射的、勻化的懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中的普魯普酚微基體或微滴分散體接觸的管形瓶或給定器皿中協(xié)同增加抗微生物劑抗微生物生長的抗微生物效力的方法，其中所述賦形劑的量足以將分散體重量滲摩爾濃度高速到與血液等滲，微基體或微滴平均直徑為約50nm到約1000nm，并且由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑組成，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中分散體的粘度范圍為1.1到8cps。在該方面，管形瓶可以被封口并且蒸汽滅菌，然后管形瓶封口被針頭至少穿刺一次，如通過用于從管形瓶抽出等分試樣或劑量的分散體，或者用于使管形瓶內(nèi)容物完全或部分移出的注射器針頭。管形瓶的封口可以被針頭至少穿刺兩次(即兩次或更多)，如被用于重復地從管形瓶抽出分散體的等分試樣或劑量的注射器針頭。
用于本發(fā)明的抗微生物劑可以是單一試劑或者一種或多種抗微生物劑的結(jié)合試劑?？刮⑸飫┛梢允撬艿幕虿糠炙苄缘??？刮⑸飫┛梢酝耆苡诒景l(fā)明組合物的水介質(zhì)或可以部分地溶于本發(fā)明組合物的水介質(zhì)。在一個具體方案中，如果抗微生物劑部分地溶于水介質(zhì)，一部分不溶于水介質(zhì)的抗微生物劑可以存在于含普魯普酚的微基體或微滴或者含普魯普酚可溶性稀釋劑的微基體或微滴中。在另一具體方案中，抗微生物劑可以存在于通過表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)中，如一個或多個雙層結(jié)構(gòu)以及含兩親試劑如US專利5,091,188公開的兩親試劑的結(jié)構(gòu)中。
本發(fā)明含普魯普酚的微基體或微滴平均直徑為約50nm到約1000nm，優(yōu)選約50nm到約800nm，并且基本上由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是約0.4到約1.5。
令人吃驚地，本發(fā)明中，某些普魯普酚組合物各作為不溶于水的微基體的可注射水分散體或者由普魯普酚和一種或多種普魯普酚可溶性試劑或稀釋劑和一種或多種以協(xié)同量存在于分散體中的抗微生物劑組成的分散體而制備，所述組合物能夠限制或抑制某些微生物生長的程度或范圍比另外所預期的單獨的普魯普酚制劑的抗微生物性能或抗微生物活性或本申請定義的濃度的單獨的抗微生物劑的抗微生物活性明顯更大。此外，令人驚訝的是，包含含普魯普酚加抗微生物劑分散體組合物的本發(fā)明組合物在注射部位不顯示局部刺激。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供一種滅菌的、可注射的勻化的包含懸浮在水介質(zhì)中的普魯普酚并包含協(xié)同量的抗微生物劑的微基體或微滴的分散體，其中微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm并且主要由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5；以及其中水介質(zhì)包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，該賦形劑的量足以將最終的滅菌分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲；本發(fā)明組合物的粘度的范圍為約1.1到8cps，優(yōu)選約4到6cps。
本發(fā)明組合物脂質(zhì)含量低，按照包括US藥典防腐效率試驗的準則，不支持微生物生長，不在患者注射部位引起可辯別的局部刺激，相對于現(xiàn)行的包含普魯普酚的組合物注射而言疼痛水平顯著降低，可被最終蒸汽滅菌，以及作為微乳劑在抗微生物劑的存在下至少六個月，更優(yōu)選至少一年，更優(yōu)選至少18個月，最優(yōu)選至少兩年內(nèi)是穩(wěn)定的。該組合物用于哺乳動物的麻醉用途和鎮(zhèn)靜用途。
本發(fā)明公開的新的組合物由毫微米到微米大小不溶于水的微基體或微滴的分散體組成，其中包含分散在可注射的水相中的1％到約7.5％普魯普酚。
本發(fā)明分散體的不溶于水的微基體或不溶于水的微滴包含一種或多種親脂試劑或普魯普酚可溶性稀釋劑。該稀釋劑可以作為液體或作為固體或作為泥漿，即作為液體和固體的混合物被溶于普魯普酚中。該分散體顯示與分散體中的成分比有關(guān)系的抗微生物活性水平。
本發(fā)明分散體不對患者靜脈注射組織產(chǎn)生真正的刺激。在一個具體方案中，本發(fā)明分散體不在動物注射部位引起局部反應(yīng)或刺激。
當微基體中的組合物完全液化時，各微基體顆粒為微滴。在微基體內(nèi)部組合物可為固體或半固體比如懸浮在液態(tài)水中的微基體顆粒內(nèi)部的固溶體，或是為含水懸浮劑中的普魯普酚可溶性稀釋劑中的普魯普酚半固溶體的組合物，或微滴的冷凍懸浮液(普魯普酚的熔點大約為19℃)的溫度下，微滴中的液體可以固化或部分固化成普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑的混合物的固體和液態(tài)形式平衡的漿。
在一個具體方案中，在任何溫度下普魯普酚可溶性稀釋劑都可以溶于普魯普酚。在另一具體方案中，普魯普酚可溶稀釋劑可以在高溫如在約40℃到約水的沸點溫度，優(yōu)選40℃到約80℃的溫度間溶于普魯普酚，并且在冷卻到約30℃或更低時可以和微基體顆粒中的普魯普酚部分分離。在這種情況下，在普魯普酚中的溶解度取決于溫度。在另一具體方案中，普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑可以在微基體中形成固溶體。在另一具體方案中，普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑可以在低于約37℃，優(yōu)選低于約32℃的溫度下在微基體中形成固溶體，并在大約37℃，優(yōu)選高于32℃形成液體溶液。在本發(fā)明的這個方面，固化或部分固化微基體中的普魯普酚的存在降低了藥物在微基體懸浮分散體注射部位的直接的生物利用率，并顯著地減少或消除了注射部位組織與Diprivan制劑有關(guān)的疼痛和/或刺激。微基體中的低熔點固溶體或低熔點固化微基體溶液是指具有固溶體核心，在低于患者體溫時熔化并且變成液體溶液的微基體。當?shù)腿埸c的固化微基體溶液或低熔點半固體微基體溶液的懸浮分散體從注射部位進入患者體內(nèi)時，它與血液混合并且從注射部位被帶走，同時它迅速地熔化變成包含具有本申請?zhí)岢龅念A定效力(例如，作為麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑，或其他用途)的普魯普酚的微滴分散體。作為固體而不是低熔點溶液時，相對于完全液態(tài)的普魯普酚溶液或相對于Diprivan，在注射部位作為液體的低濃度普魯普酚可以有助于減少注射部位的刺激。
普魯普酚為2，6-二異丙基苯酚，報道熔點為18℃(AldrichChemical Co.)到19℃(Merck Index)，在760mm沸點為256℃，以及在20℃密度為0.955g/mL。普魯普酚可從Albemarle Corporation，Baton Rouge，LA，US得到。
有用的親脂試劑(或有用的普魯普酚可溶性稀釋劑)的例子包括，但是不局限于，適用于注射的C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯或C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，如十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯；具有15到35個碳原子的飽和或不飽和的天然可得到的并且藥學上可接受的烴類，包括角鯊烯和角鯊烷以及類似的藥學上可接受的烴基醇如膽固醇，具有15到35個碳原子的藥學上可接受的萜類烴和羥基取代的萜類化合物，α-生育酚及其氫化衍生物，大麻素如THC，具有15到35個碳的藥學上可接受的芳烷基烴和羥基取代的芳烷基烴，合成或天然來源的中鏈(C-8到C-12)飽和以及不飽和的藥學上脂肪酸的脂族C-8到C-20酯和甘油三酯，合成或天然來源的長鏈(C-14到C-30)飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的脂族C-8到C-14酯和甘油三酯。天然的甘油三酯可以特別選自植物和動物來源，例如，藥學上可接受的植物油如大豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄欖油，和椰子油，以及藥學上可接受的魚油，其中有一些也已知為Ω-3多不飽和油類，和Ω-3海洋甘油三酯。油類可以是單一的油類或兩個或更多油類的混合物。
更具體地說，稀釋劑優(yōu)選自C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35個碳原子的飽和以及不飽和天然可得到的和藥學上可接受的烴以及烴基醇，中鏈的C-8到C-12飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，長鏈的C-14到C-30飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，藥學上可接受的植物油或魚油，及其混合物。
在優(yōu)選方案中，稀釋劑選自十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯，角鯊烯，角鯊烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
選擇已知為安全并且在靜脈注射后迅速從體內(nèi)清除的油或油類的混合物可以增加用于本發(fā)明添加劑的抗微生物劑的代謝消除率。本發(fā)明優(yōu)選的油為LCT和MCT的結(jié)合或混合物，優(yōu)選LCT和MCT的1∶1的混合物，例如優(yōu)選為LCT的豆油和為MCT的癸-辛酸甘油三酯(Miglyol-810)的1∶1的混合物。優(yōu)選的普魯普酚可溶性稀釋劑的例子包括油酸乙酯，可以從Croda Leek Ltd.，Staffordshire，UK獲得的NF，豆油，可以從Spectrum，New Brunswick，NJ，US獲得的USP，以及可以從Hüls America，Piscatway，NJ，US獲得的Miglyol 810。
在不溶于水的微基體或微滴的表面或者在微基體-水的界面或微滴-水的界面為兩親試劑或表面穩(wěn)定兩親試劑的混合物，它們可使微基體或微滴分散體抗凝聚以及抗微乳劑破裂。在本發(fā)明一個具體方案中，兩親試劑或表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物可以通過降低由注射分散體所引起的刺激水平而降低并從而控制局部組織對注射的反應(yīng)度。
兩親試劑的有用的以及優(yōu)選的例子選自藥學上可接受的磷脂，藥學上可接受的卵磷脂，及其混合物。其中包括例如一種或多種天然來源的藥學上可接受的帶電荷或不帶電荷的磷脂，例如，蛋或大豆卵磷脂，氫化卵磷脂，例如來自Nattermann的phospholipon-90H或phospholipon-100H，合成的磷脂如磷脂酰膽堿或磷脂酰甘油，及其他磷脂如可以從Avanti Polar Lipids獲得的磷脂。優(yōu)選的表面穩(wěn)定兩親試劑的附例包括得自Avanti Polar Lipids Inc.，Alabaster，AL，USA的1，2-二肉豆寇酰(dimristoyl)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)和1，2-二肉豆寇酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)](DMPG)，來自Ludwigshafen的Lipoid GmBH的Lipoid E80(卵磷脂)，Lipoid脂EPC(卵磷脂酰膽堿)，Lipoid SPC(大豆磷脂酰膽堿)，和Lipoid SPC-3(飽和大豆磷脂酰膽堿)，以及磷脂物質(zhì)，如L-α-卵磷脂，棕櫚酰-亞油酰磷酯酰膽堿，硬脂酰-來油酰磷酯酰膽堿，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂?；?DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕櫚酰-油酰基磷酯酰膽堿，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸(及其鈉鹽)，1，3-雙(sn-3-磷脂?；?-sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂?；?-sn-甘油然后其鈉或二鈉鹽，以及不飽和磷脂物質(zhì)的氫化磷脂類似物。也可使用磷脂和卵磷脂的混合物。
在一個具體方案中，表面穩(wěn)定兩親試劑可以進一步包含選自藥學上可接受的非離子型表面活性劑、藥學上離子型表面活性劑及其混合物的表面活性劑。因此，本發(fā)明用于微基體或微滴的表面穩(wěn)定試劑是具有一種或多種藥學上可接受的非離子型表面活性劑如poloxamer和普盧蘭尼克(pluronic)系列表面活性劑如F68和F108的一種或多種兩親試劑的結(jié)合，poloxamines如特窗酸系列表面活性劑，聚氧化乙烯山梨聚糖酯，例如Tweens系列表面活性劑，與兩親試劑結(jié)合的膽固醇，和具有一種或多種藥學上可接受的離子表面活性劑如膽汁酸鹽和膽汁酸共軛體的一種或多種兩親試劑的結(jié)合，以及其他藥學上可接受的用于使藥劑適于注射的表面改性劑。
水相由水或由藥學上可接受的緩沖鹽如磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH值到約5到約9，優(yōu)選約6到約8的注射用水組成。水相還包含一種或多種藥學上可接受的含羥基的張力改性劑如一種或多種單糖，二糖，三糖，如，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油(glycerol)，甘油(glycerin)，等等，如山梨糖醇，其量足以使最終組合物與血液等滲從而適于靜脈注射。血液毫重量滲摩爾濃度范圍通常為約250到約350mOs/kg，平均均為300mOs/kg。
當可為制劑中多羥基化合物的含羥基的張力改性劑或改性劑復合物的量的選擇使毫重量滲摩爾濃度與血液不等滲并且大于血液張力時，本發(fā)明水分散體為濃縮的，可以將濃縮物加入合適的稀釋劑如注射用水或磷酸鹽緩沖的注射用水或含其他適于注射和對外科手術(shù)有用的成分的水或等滲糖的溶液或等滲壓鹽溶液稀釋，特別是在溶液注射進入含靜脈注射滴的溶液的管或進入調(diào)整張力到血液張力范圍的稀釋溶液的批量容器之前稀釋。優(yōu)選的含羥基的賦形劑的例子包括甘油，USP-FCC和甘露醇，USP(可以從J.T.Baker，Philipsburg，NJ，US獲得)以及(D+)α，α-海藻糖(可以從Pfanstiehl LaboratoriesInc，Waukegan，IL，US獲得)。在本發(fā)明一個方面中，優(yōu)選的本發(fā)明組合物可以含甘露糖醇或海藻糖并且具有大于1.1cps，優(yōu)選大于1.2cps到約5cps的粘度。在本發(fā)明另外一個方面中，優(yōu)選的組合物具有高達約1.2cps到約5.3cps的粘度。假定上述的高粘度組合物可以降低注射溶血的潛在性。
在一個優(yōu)選方案中，含羥基的賦形劑選自單糖，二糖，三糖，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
使用的甘油的濃度大約為2.5％(w/w)。使用的甘露糖醇的濃度大約為5.5％(w/w)到約7.5％(w/w)。使用的海藻糖的濃度大約為12％到約20％(w/w)。優(yōu)選的含羥基的張力調(diào)節(jié)劑為甘露糖醇和海藻糖。在這些百分數(shù)中，(w/w)意思是每總重量制劑中的該成分重量。使用的含羥基賦形劑或賦形劑混合物的濃度或百分數(shù)為張力調(diào)節(jié)劑的量。
在一個具體方案中，水相可另外包含一定量的pH值調(diào)節(jié)試劑如氫氧化鈉和/或藥學上可接受的酸如HCl，其量不使本發(fā)明組合物pH值超出5到8的pH值單位范圍，且該量不使乳劑破裂。
在本發(fā)明一個優(yōu)選方案中，存在于分散體中的抗微生物劑為水溶性的或部分水溶性的。在協(xié)同量內(nèi)，在無普魯普酚和本發(fā)明具體說明的濃度范圍中的其他成分時，抗微生物劑可在通常不會抑制微生物的生長的濃度時具有活性。存在于本發(fā)明分散體中的上述試劑具有協(xié)同作用，以便當協(xié)同量加入本申請公開的分散體組合物時，它使該分散體的抗微生物穩(wěn)定性的量大于該分散體單獨產(chǎn)生的量，并大于在使用濃度下該抗微生物劑的產(chǎn)生的量。這可以通過USP防腐效率試驗測量。優(yōu)選的抗微生物劑包括對于不溶于水的普魯普酚和稀釋劑的微基體或微滴不具有高分配系數(shù)的抗微生物劑，例如，EDTA，苯甲烴銨，苯索氯銨，苯甲酸鈉，和偏亞硫酸氫鈉。
某些包含普魯普酚的抗微生物劑組合物公開于WO00/10531。其中每一個都作為由普魯普酚和一種或多種普魯普酚可溶性試劑組成的不溶于水的微基體或微滴可注射的水分散體制備，它們由表面活性劑，優(yōu)選兩親試劑如磷脂或卵磷脂穩(wěn)定。大鼠尾靜脈體內(nèi)實驗證明，WO00/10531公開的組合物能夠顯著地限制或抑制某些微生物的生長并且在注射部位不引起局部刺激。該發(fā)明不需要攙和任何抗微生物的防腐劑，且WO00/10531公開的普魯普酚組合物能有效抑制低濃度的微生物的生長。然而，具有滿意的低濃度脂質(zhì)并且未顯示靜脈刺激的該發(fā)明的制劑可能能不過包括較高濃度微生物試驗的USP防腐劑效率試驗。當WO00/10531公開的并且具有本發(fā)明的普魯普酚、稀釋劑和兩親劑濃度的某些組合物中加入?yún)f(xié)同量抗微生物劑時，所得制劑可以通過包括較高濃度微生物試驗的USP防腐劑效率試驗。
因此，本發(fā)明制劑的一個優(yōu)點為不包含過量的一種或多種油或甘油三酯。本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)點為顯著降低了患者由于高脂質(zhì)濃度導致的高脂血癥的傾向，本發(fā)明組合物脂質(zhì)濃度不高。
本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)點是增強的滅菌和/或抑菌性質(zhì)足以延遲或抑制外來引入的細菌的生長。使用麻醉或鎮(zhèn)靜有效劑量的本發(fā)明組合物提供了一種減少患者治療如外科手術(shù)期間微生物感染的危險的方法，或一種減輕或消除患者疼痛的方法或使患者無意識的方法。它還可以增加患者在使用或通過一個或多個針頭反復針刺包含本發(fā)明組合物的封口的管形瓶而重復使用同一個管形瓶中的本發(fā)明普魯普酚乳劑期間的安全性，例如在醫(yī)院中。
發(fā)明普魯普酚分散體制劑的另一個優(yōu)點是，在制劑中和在包含制劑的管形瓶中，以及在使作為包含本發(fā)明制劑的儲存器的管形瓶或注射器，經(jīng)軟管或管子連接到luer連接器以及位于患者靜脈的針頭的給定裝置的使用期間，防止或抑制細菌的生長，所述給定裝置用于包含稀釋或未稀釋的本發(fā)明微基體或微滴制劑的溶液或懸浮液或分散體的注射給藥，可以延長使用，也可以重復使用。按照本發(fā)明，包含協(xié)同量的一種或多種抗微生物劑的普魯普酚微基體或微滴制劑的滅菌和/或抑菌性能足以阻止其中如外部污染帶來的細菌的生長，從而顯著地降低使用本發(fā)明普魯普酚制劑治療的患者的細菌感染，或?qū)⑵渥钚』?br> 本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)點是可以在使用期間和在從同一個管形瓶通過一個針頭單一穿刺或在例如臨床場合使用期間通過一個針頭反復針刺重復使用期間延長儲藏壽命。
本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)點是通過注射包含本發(fā)明普魯普酚的分散體制劑治療患者時在注射部位不引起或顯示或?qū)е驴赊q別的刺激。
本發(fā)明制備的并且用作包含普魯普酚和普魯普酚可溶性試劑和抗微生物劑的不溶于水的微基體或微滴的可注射水分散體的普魯普酚組合物可以顯著地限制或抑制一種或多種微生物生長并且不刺激患者注射部位的組織。
本發(fā)明普魯普酚水分散體的一個優(yōu)點是其可以制備為經(jīng)最終蒸汽滅菌且在包含張力調(diào)節(jié)的藥學上可接受的含羥基的賦形劑如一種或多種多羥基化合物如用于靜脈輸注的藥學上可接受的糖賦形劑的水介質(zhì)中的穩(wěn)定的微基體分散體或微乳劑產(chǎn)品。
本發(fā)明另一個優(yōu)點是含普魯普酚的組合物的微基體分散體或微滴乳劑的穩(wěn)定性不受加入的抗微生物劑的影響。
上述每一個制劑的另一優(yōu)點是可以通過具有通常不會提供上述的保護作用的抗微生物劑濃度的USP防腐劑效率試驗。
本發(fā)明含普魯普酚制劑可以包含多羥基化合物如張力調(diào)節(jié)量的一種或多種糖或甘油作為懸浮液水介質(zhì)中的賦形劑。本發(fā)明含普魯普酚的制劑可以顯示比較高的粘度如約1.1cps到約8cps。
由于脂質(zhì)含量降低，當靜脈內(nèi)給藥時，本發(fā)明制劑比可比劑量的Diprivan更少引起受試驗的人的高脂血癥。LCT和MCT混合物可以迅速代謝清除，它們在本發(fā)明普魯普酚制劑中的用途在臨床上是有利的。優(yōu)選的本發(fā)明的普魯普酚微基體或微滴分散體包含LCT和MCT的混合物，并構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選方案。
另一個優(yōu)點是，包含超高濃度普魯普酚，例如最多達7.5％ w/w普魯普酚的組合物可以由單一的封口管形瓶提供多種用途，且該配制劑可以根據(jù)本發(fā)明方法使用。
在一個具體方案中，本發(fā)明組合物可以由分散在水相中的包含約1％直到約7.5％，優(yōu)選約1％直到5％普魯普酚的不溶于水的微基體的毫微米到微米大小的微基體或微滴組成。該不溶于水的微基體由具有一種或多種親脂試劑，即一種或多種普魯普酚可溶性稀釋劑的麻醉劑普魯普酚組成，該稀釋劑在約5℃到約90℃的溫度間溶于普魯普酚。微基體或微滴的分散體可以通過按上述比和量的普魯普酚和稀釋劑和兩親試劑混合物的均化作用如高壓勻漿制備。懸浮在水介質(zhì)中并且包含抗微生物劑的分散體制劑可以顯示抗微生物活性，并且對注射不產(chǎn)生局部刺激反應(yīng)。微基體或微滴優(yōu)選的平均直徑為約50nm到約1000nm，并由約1％到約7.5％普魯普酚，1％到8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的優(yōu)選為卵磷脂的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為0.25到7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是0.4到1.5。
本發(fā)明組合物可以包含協(xié)同量的一種或多種藥學上可接受的抗微生物劑。本發(fā)明組合物還可以包含另外的局部麻醉劑，其任選地也可為長效麻醉劑。另外任選的組分包括利多卡因、螯合劑以及抗氧化劑。在一個具體方案中，使用的另外的抗微生物劑可以選自對羥基苯甲酸酯，亞硫酸鹽離子，偏亞硫酸氫鹽離子，乙二胺四乙酸鹽，pentetate，及其組合。
協(xié)同量的抗微生物劑可以特征化為低于抗微生物劑效果閾值的抗微生物劑的量。
在一個具體方案中，抗微生物劑效力閾值被定義為在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，在至少7天(168小時)內(nèi)使以每毫升大約1000菌落形成單位(CFU)加入?yún)⒈确稚Ⅲw中的金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)，大腸桿菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，銅綠色極毛桿菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)由最初接種水平不超過0.5log增長的最低量。為了建立抗微生物劑效力的閾值，將洗滌過的各有機體懸浮液加入由普魯普酚可溶性稀釋劑和懸浮在包含藥學上可接受的水溶性的含羥基并且其量足以將重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲的賦形劑中的兩親試劑組成的微基體或微滴的均化參比分散體的單獨的等分試樣中，所述普魯普酚可溶性稀釋劑與兩親試劑的比基本上為本發(fā)明包含普魯普酚的分散體的比。接種的參比分散體在20-25℃培養(yǎng)至多7天，接種24小時后，接種48小時后，以及接種7天或168小時后計算活的有機體菌落。如上所述，通過增加或減少抗微生物劑濃度以便得到不超過0.5log的增加可以建立效力閾值。選擇性地，抗微生物劑在給定濃度的抗微生物效力可以通過其延遲或抑制微生物生長的能力以相對基準建立。
在本發(fā)明的一個方面中，如果如上所述的并且包含效力閾值量的抗微生物劑的均化參比分散體的抗微生物效力被記為是Mmin，且如果如上所述的但是包含本發(fā)明公開的成分比的普魯普酚并且如上所述測量抗微生物劑的效力閾值的均化參比分散體的抗微生物效力標記是P，則本發(fā)明制備的具有效力閾值量的抗微生物劑的分散體應(yīng)具有抗微生物劑效力為P+Mmin。然而，本發(fā)明中組合物抗微生物的效力大于效力P+Mmin之和，實現(xiàn)了協(xié)同作用。
在另一方面中，協(xié)同的效力閾值可以定義為抗微生物劑量Mx，該抗微生物劑顯示本發(fā)明含普魯普酚分散體中的預期的抗微生物活性P+Mmin。如果實現(xiàn)協(xié)同作用，則Mx小于Mmin。
在另一方面，普魯普酚分散體和加入的協(xié)同量的抗微生物劑間的抗微生物活性協(xié)同作用定義為至少7天(168小時)內(nèi)包含普魯普酚的分散體和協(xié)同量的抗微生物劑的組合物容許不超過最初的細菌接種濃度0.5log的增加，所述細菌各為金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)，大腸桿菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，銅綠色極毛桿菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，以及黑曲菌屬(ATCC 16403)，測量試驗中，將經(jīng)洗滌的各有機體懸浮體以每毫升大約1000菌落形成單位(CFU)加入單獨的普魯普酚微滴制劑等分試樣中，溫度范圍為20-25℃，在20-25℃培養(yǎng)至多7天，并且在接種24小時后，接種48小時后，以及接種7天或168小時后，計算活的有機體菌落。
本發(fā)明一個不可分割的部分為，本發(fā)明制劑在抗微生物生長的協(xié)同效力的發(fā)生同時，保持注射部位幾乎沒有或沒有刺激。幾乎沒有或沒有刺激，也被認為是無顯著的刺激，由如下試驗定義或證明連續(xù)3天內(nèi)在大約30秒內(nèi)以12.5mg/kg體重的劑量在大鼠尾靜脈以一次每日集合藥團將所述分散體進行給藥，使得注射部位的鼠尾直徑膨脹總共不超過10％，并在注射分散體后維持48小時。
本發(fā)明使用的抗微生物劑可以作為防腐劑或作為抗細菌劑或作為抗真菌劑。在一個具體方案中，該抗微生物劑完全或基本完全溶于水。在另一具體方案中，抗微生物劑部分溶于水且部分溶于由兩親試劑穩(wěn)定的普魯普酚和稀釋劑的微滴中?？墒褂靡环N抗微生物劑或多種抗微生物劑的組合。
用于本發(fā)明組合物和方法的抗微生物劑可以選自，但是不局限于，按字母順序，苯甲烴銨，苯索氯銨，苯甲酸，苯甲醇，對羥基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，對羥基苯甲酸乙酯，偏亞硫酸氫鹽離子，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，pentetate，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丙酯鈉，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，亞硫酸鹽離子，和百里酚，TRIS，及其組合，優(yōu)選其成雙成三組合。
在一個具體方案中，優(yōu)選的抗微生物劑為苯甲醇。
在另一具體方案中，優(yōu)選的抗微生物劑為亞硫酸鹽離子。
在另一具體方案中，優(yōu)選的抗微生物劑為亞硫酸鹽離子與乙二胺四乙酸鹽的組合。
在用于本發(fā)明的協(xié)同量中，當單獨試驗抗微生物活性時，抗微生物劑不滿足抗微生物劑的防腐效率試驗，該試驗要求評價對黑曲霉，金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，銅綠色極毛桿菌，和白色念珠菌菌群的各自抗微生物效力。第十四天時，制劑中活細菌的濃度必須降低不高于最初接種濃度的0.1％。在第一個14天內(nèi)，活酵母和霉菌的濃度必須保持在或低于最初接種的濃度。在28天試驗期的其余期間，各試驗微生物的濃度必須保持在或低于指定的濃度。
在本發(fā)明優(yōu)選方案中，所述分散體包含含普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑的微基體或微滴，其平均直徑為約50nm到約1000nm，并且基本上由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.5％到約5％表面穩(wěn)定兩親試劑組成，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是約0.4到約1.5。本發(fā)明分散體中存在協(xié)同量的一種或多種抗微生物劑。如果抗微生物劑選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，和百里酚，則抗微生物劑的協(xié)同量優(yōu)選普魯普酚分散體的約0.01％到0.45％ w/v。如果抗微生物劑選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，和對羥基苯甲酸丙酯鈉，則抗微生物劑的協(xié)同量優(yōu)選約0.001％到約0.01 w/v。
除非另作說明，所有的百分數(shù)為重量/體積(w/v)百分數(shù)。
兩親乳化劑與普魯普酚的比和稀釋劑與普魯普酚的比可以在先前敘述的比例相互關(guān)系的極限范圍內(nèi)變化。
表1列出典型的普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑的百分濃度。在表1中，如果兩個成分的比的范圍為0.25(例如，包含1％普魯普酚和4％的普魯普酚可溶性稀釋劑的組合物)到7.5(例如，包含7.5％普魯普酚和1％普魯普酚可溶性稀釋劑的組合物)，則包含含約1％到約7.5％普魯普酚和約1％到約8％的普魯普酚可溶性稀釋劑的微基體或微滴分散體的本發(fā)明組合物是一組容許的組合物。本發(fā)明最終的水分散體可以包含協(xié)同量的抗微生物劑，例如，約0.01％到0.45％的選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，和百里酚的抗微生物劑或約0.001％到約0.01的選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，和對羥基苯甲酸丙酯鈉的抗微生物劑?？墒褂每刮⑸飫┑幕旌衔?。


典型的普魯普酚和表面穩(wěn)定兩親試劑的百分濃度列于表2。在表2中，如果兩個成分的比的范圍為約0.4(例如，包含1％普魯普酚和2.5％表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物或包含2％普魯普酚和5％表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物)到約1.5(例如，包含1％普魯普酚和約0.67％的表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物或包含3％普魯普酚和約2％表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物或包含6％普魯普酚和約4％表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物或包含約7.5％普魯普酚和約5％表面穩(wěn)定兩親試劑的組合物)，則包含含約1％到約7.5％的普魯普酚和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑的微基體或微滴分散體的本發(fā)明組合物是一組容許的組合物。
在一個具體方案中，包含本發(fā)明普魯普酚麻醉劑的微基體或微滴的水分散體或懸浮液可以含約2％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，約4％到8％的水介質(zhì)中的張力調(diào)節(jié)劑，約1.5％到約5％兩親乳化劑和約0.01％到0.45％的選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，和百里酚的抗微生物劑。
在另一具體方案中，包含本發(fā)明普魯普酚麻醉劑的微基體或微滴的水分散體或懸浮液可以含約2％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，約4％到8％的水介質(zhì)中的張力調(diào)節(jié)劑，約1.5％到約5％兩親乳化劑和約0.001％到約0.01的選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，和麝香草酚的抗微生物劑。
在本發(fā)明另一具體方案中，包含本發(fā)明普魯普酚麻醉劑的微基體或微滴的水分散體或懸浮液可以含約1％普魯普酚，約1％到約4％普魯普酚可溶性稀釋劑，約4％到8％的水介質(zhì)中的張力調(diào)節(jié)劑，約0.67％到約2.5％兩親乳化劑和約0.001％到約0.01％的選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丙酯鈉的抗微生物劑。
在另一方面，本發(fā)明微基體或微滴的水分散體可以含每100毫升溶液中約7.5％普魯普酚，約5.4％溶于水介質(zhì)的無水右旋糖，約5％聚乙氧基化蓖麻油，和約0.01％苯甲醇的混合物，其中使用足量的注射用水平衡該溶液。
優(yōu)選地，在藥學上可接受的條件如在氮氣氛下在封口管形瓶中使用121℃蒸汽至少加熱15分鐘滅菌，本發(fā)明組合物仍然對于滅菌作用是穩(wěn)定的。
本發(fā)明普魯普酚配制劑具有水介質(zhì)中的含羥基的張力調(diào)節(jié)化合物并且可以提供粘度比較高的的組合物。這些制劑的粘度可以為約1.1到8cps，更優(yōu)選約4到6cps。雖然不受限于任何特殊的理論，但人們相信這么高的粘度可以部分地使制劑對組織的刺激作用最小化。
顯示協(xié)同的抗微生物活性的，具有低脂質(zhì)含量的，并且在注射部位導致低到基本上為零的刺激(即，它們沒有注射部位反應(yīng)性)的穩(wěn)定的可注射的普魯普酚分散體可以按照作為參考編入本申請的Haynes在US專利5,637,625公開的方法制備，在使用強烈的機械攪拌或高切變混合或存儲普魯普酚分散體期間幾乎沒有或沒有相分離。
在優(yōu)選的含本發(fā)明普魯普酚和抗微生物劑的微基體或微滴的水分散體的制備方法中，分別地制備水相和親脂相，然后混合形成預混合物的懸浮液，然后例如通過微流體化進行勻化。
通過混合普魯普酚，一種或多種普魯普酚可溶性稀釋劑，和一種或多種兩親試劑可以制備親脂相。在一個方面中，通過在室溫或體溫以上的溫度如37℃以上將普魯普酚可溶性稀釋劑和兩親試劑溶解在普魯普酚中，可以形成基本上均勻的親脂相。當使用高速均化器混合時，通過加熱可以提高成分的的溶解速度。
通過在水中如注射用水中混合和溶解含羥基的賦形劑化合物和抗微生物劑可以制備水相。
使用高速均化器攪拌可以將親脂相加入水相，反之亦然，以形成預混物pH值可以被調(diào)節(jié)到需要的范圍如pH6到pH8之間。
選擇性地，在本發(fā)明分散體制備方法的另一方面，水相可以另外包含分散良好的磷脂。在形成預混合之前使用高速均化器可以將磷脂分散到水相中。
隨后，混合水相和親脂相，形成預混物，然后勻化。通過任何若干均化法可以制備水介質(zhì)中的普魯普酚和普魯普酚可溶性稀釋劑的不溶于水的微基體或微滴的分散體。例如，通過使用Rannie MINI-LAB，8.30H型均化器(APV Homogenizer Division，St.Paul，MN)高壓均化預混合物，可以制備分散體。選擇性地，通過使用MicrofluidizerM110EH(Microfluidics，Newton，MA)微流化預混合物，可以制備分散體。由于在高壓時的均化作用影響，過程流體的溫度在均化期間可以迅速地上升。比較高的溫度(即均化器入口溫度高于約30℃或更高的)的高壓勻漿可以產(chǎn)生具有相分離傾向的分散體。為了對抗分離的傾向，可以冷卻均化器流出物，以保持均化器進口為有用的和可接受的約5℃到30℃的溫度。
為了使在形成微基體或微滴分散體期間普魯普酚的氧化最小化，混合和摻合操作以及管形瓶罐裝和封口操作通常在惰性氣體氣氛，例如在氮氣層下進行，并且控制過程中形成該水分散體的步驟的溫度。在一個優(yōu)選的方面，溫度被控制在約5℃到30℃之間以使氧化最小化。
包含協(xié)同量的抗微生物劑的本發(fā)明微基體或微滴的水分散體可以填充進入玻璃管形瓶至約70-90％的體積容量，通常使用惰性氣體，例如氮氣清洗，并且使用相容的塞子封口以及通過藥物領(lǐng)域眾所周知的方法(例如壓褶密封)封口。由此裝瓶的本發(fā)明普魯普酚制劑隨后能使用藥學上可接受的蒸汽滅菌循環(huán)如在121℃加熱15分鐘進行蒸汽滅菌，接著冷卻到貯存溫度。
使用例如如上所述方法制備的本發(fā)明普魯普酚制劑可以通過在大鼠尾靜脈靜脈注射檢驗導致靜脈組織刺激的能力?？墒褂每梢詮腃harles River，St.Constant，PQ獲得的200到250克重量，大約11到12周齡的雌性Sprague-Dawley大鼠。
為了評價本發(fā)明制劑的尾靜脈組織膨脹和刺激，在第1天零時間，在大約30秒內(nèi)，在尾巴遠端大約5厘米部位的尾靜脈中，以第1天測定的體重作為基準，以12.5mg/kg普魯普酚的劑量，使用單一集合藥團注射方式將試驗制劑進行給藥。在第一次使用試驗集合藥團制劑之前，以動物體尾巴近端的大約2.5英寸處測量的最初的大鼠尾巴圓周為基準。第二次集合藥團注射的時間是第2天的24小時。通過比較第2天的48小時和第3天的72小時測量的大鼠尾巴圓周評價相對于基準值的改變。尾靜脈靜脈注射給藥尾巴圓周的零增加顯示本發(fā)明組合物不存在刺激潛在性?；旧蠟榱愕目山邮艿拇碳こ潭韧ㄟ^尾靜脈靜脈注射給藥后尾巴圓周零到10％增加，優(yōu)選零到5％增加顯示。
另外，在注射期間和之后觀察用于上述實驗的各只大鼠。記錄意識喪失(誘導時間)需要的時間。單一的集合藥團灌注靜脈注射約12.5mg/kg劑量的本發(fā)明制劑給予大鼠約20秒到約一分鐘的有用的誘導時間。同時測量通過自發(fā)的四足站立嘗試而顯示的恢復時間(復原反應(yīng)時間)。有用的復原時間反應(yīng)為約10到約20秒。測量的麻醉持續(xù)時間為復原反應(yīng)發(fā)生的時間減去意識消失的時間的差。
本發(fā)明有用的制劑提供增強的抗微生物活性和最小的注射刺激，本發(fā)明制劑可包含約1％(w/w)普魯普酚，約1％(w/w)Lipoid E80，約0.25％(w/w)的1，2-二肉豆寇酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)](DMPG)，約3.75％油酸乙酯和如上所述量的抗微生物劑。
本發(fā)明的分散體為非生熱的，適于靜脈注射給藥用于誘導并且保持麻醉或鎮(zhèn)靜。在患者手臂靜脈注射治療劑量的包含普魯普酚的本發(fā)明分散體迅速地產(chǎn)生最低的興奮度的催眠狀態(tài)，優(yōu)選從注射開始的40秒內(nèi)，即，從手臂到大腦的一個循環(huán)時間內(nèi)。用于導致麻醉或鎮(zhèn)靜的劑量和保持麻醉鎮(zhèn)靜狀態(tài)的劑量對于Diprivan形式的普魯普酚是已知的并且可以隨患者的年齡和用藥持續(xù)時間而變化。本發(fā)明分散體典型的劑量水平為當未使用前驅(qū)用藥或當使用前驅(qū)用藥例如口服的苯二氮或肌肉注射鴉片樣物質(zhì)時誘導不到55歲成年患者全身麻醉的分散體量，約2到2.5mg/kg普魯普酚。應(yīng)該相對于患者的反應(yīng)滴定該分散體(大約每10秒40mg)直到開始顯示麻醉臨床征象。更年長病人的誘導麻醉可能需要較少量的藥物如約1到1.5mg/kg。普魯普酚的其他劑量水平是已知的，公開于Physicians Desk Reference，1999的Diprivan中。
本發(fā)明制劑對人類全血溶血作用的體外評價被確定為選擇在注射部位周圍產(chǎn)生較低刺激的制劑的進一步準則。通過測定逸出滲漏的或破裂的紅血球進入血液血漿間隔的紅血球細胞質(zhì)標記酶，乳酸脫氫酶(LDH)，可以評價制劑對血液的溶血潛在性。測定的血液從18到65歲男性或女性高加索人志愿者中獲得并且用肝素鈉穩(wěn)定。試驗制劑與等量人類全血混合并且在37℃培養(yǎng)約1小時。將該混合物在室溫保持30分鐘接著以1500rpm離心10分鐘。按照本領(lǐng)域已知的流程測定上清液中的LDH濃度。通過測量由乙胺碘呋酮鹽酸鹽溶血產(chǎn)生的LDH濃度測定上限滴定度，該化合物為已知的在臨床靜脈注射時產(chǎn)生靜脈刺激的化合物(PDR 1999，3289頁)。當以50mg/mL以及用5％含水右旋糖稀釋到1.8mg/mL進行試驗時，乙胺碘呋酮鹽酸鹽IV溶液可以分別產(chǎn)生約8000IU/L和約700IU/L的LDH值。
可以測試本發(fā)明組合物抑制微生物，即在臨床應(yīng)用中最可能的感染潛在源，生長的能力。通過在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，試驗以每mL大約1000菌落形成單位(CEU)的量向本發(fā)明組合物單獨的等分試樣中加入各個有機體的洗滌的懸浮液，可以測量金黃色葡萄球菌(ATCC6538)，大腸桿菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，銅綠色極毛桿菌(ATCC9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)的生長。該接種的混合物可以在20-25℃培養(yǎng)。通過計算接種之后24小時，48小時，72小時，96小時，120小時，144小時，168小時(即7天)或其他合適的時間的活的有機體菌落可以測定接種過的制劑中的微生物的生存能力。
當進行鼠尾試驗和LDH活性試驗評價時，證明本發(fā)明組合物在注射部位基本上無刺激性，血液中釋放的LDH低于1000iu/L。
本發(fā)明組合物可以在靜脈注射或輸注集合藥團中提供臨床上有效量的普魯普酚。本發(fā)明組合物不具有過量油或甘油三酯，因此降低了患者高脂血癥的傾向。本發(fā)明組合物基本上不導致注射部位的刺激。本發(fā)明組合物具有足夠的滅菌或抑菌性能，增強了患者的安全，延長了臨床使用中單一集合藥團，復合集合藥團，和延長輸注期間的儲藏壽命。
本發(fā)明有用的組合物可以被制備為包含1％到約7.5％，優(yōu)選2％到5.0％普魯普酚。
本發(fā)明有益的組合物最終可被蒸汽滅菌而不破壞其穩(wěn)定性。
包含1％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的一個例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約0.8％DMPC(二肉豆寇酰磷脂酰膽堿)，約0.1％ DMPG(二肉豆寇酰磷脂酰甘油)和約2％ M810(Miglyol-810)。包含1％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1％ Lipoid E80，0.25％ DMPG和約8％油酸乙酯。
包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的一個例子中包含在含約7.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約1.6％Lipoid E80和約4％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ Lipoid E80，1.6％ EPC(卵磷脂酰膽堿)，0.05％DMPG和約4％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ Lipoid E80，01％ DMPG和約4％豆油。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ Lipoid E80，0.1％ DMPG和約6％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ Lipoid E80，0.1％ DMPG和約4％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有益的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約2％ Lipoid E80，0.1 DMPG和約4％ M810。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約7.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約2.4％ Lipoid E80，0.15％ DMPG和約4％豆油。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約20％海藻糖的水介質(zhì)中的約3％ Lipoid E80，0.15％ DMPG和約4％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約5.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL(卵磷脂)，0.05％ DMPG和約4％ M810。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約5.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL和約4％ M810。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約7.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL和約4％油酸乙酯。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL和約4％ M810。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL，0.1％ DMPG和約6％豆油。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約2.5％甘油的水介質(zhì)中的約1.6％ EPL，0.05％ DMPG和約4％ M810。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約5.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約2.2％ SPC(大豆磷脂酰膽堿)，約0.15％ DMPG和約4％豆油。包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明有用的組合物的另一例子中包含在含約5.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約2％SPC，0.5％ SSPC(飽和大豆磷脂酰膽堿，0.05％ DMPG和約4％豆油。
包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明優(yōu)選的組合物中也包含在含約12.5％海藻糖的水介質(zhì)中的約1.6％卵磷脂酰膽堿，約0.1％二肉豆寇酰磷脂酰甘油和約6％ Miglyol-810。
包含2％普魯普酚和協(xié)同量的如上所述的抗微生物劑的本發(fā)明另一優(yōu)選的組合物也包含在含約5.5％甘露糖醇的水介質(zhì)中的約2％大豆磷脂酰膽堿，約0.5％飽和大豆磷脂酰膽堿，約0.05％二肉豆寇酰磷脂酰甘油和約4％ Miglyol-810。
本發(fā)明普魯普酚制劑可用于產(chǎn)生并且維持不臥床的麻醉，神經(jīng)外科的麻醉，和小兒科的麻醉；用于監(jiān)控麻醉護理；用于加強監(jiān)護鎮(zhèn)靜；用于鎮(zhèn)靜，用于治療偏頭痛，用作止吐劑，以及用于其他臨床用途。
本發(fā)明普魯普酚分散體以集合藥團形式迅速有效，可用于誘導麻醉。本發(fā)明分散體還可以通過反復小劑量給藥，或通過連續(xù)輸注或半連續(xù)輸注給藥，有效地用于麻醉的保持。在本發(fā)明一個具體方案中，該麻醉劑胃腸外給藥以誘導麻醉然后保持麻醉。
優(yōu)選地，對患者使用的有效量的分散體以約2.0mg/kg(毫克每公斤)患者體重的初速度產(chǎn)生普魯普酚。對于保持麻醉，有效量的分散體以較慢的速率如以大約0.2mg/kg/min給藥。在給藥期間，以及在反復或延長(例如0.1小時直到6小時，或0.1小時直到12小時，或0.1小時直到24小時，或0.1小時直到約7天)給藥期間，例如使用反復穿刺(例如1，2，3，4或更多，至多約10次)本發(fā)明分散體管形瓶封口，普魯普酚分散體和抗微生物劑的協(xié)同抗微生物活性保持管形瓶和器械如用于對患者的分散體給藥的針頭和管子(有時是指給定的裝置)中可接受的低水平的微生物含量。當長時間給藥或從分散體管形瓶封口反復穿刺給藥時，本發(fā)明分散體提供一種降低患者感染危險的方法。
在一個方面中，有效量的本發(fā)明分散體含有用于保持麻醉的普魯普酚劑量為約4到12mg/kg/小時。在另一個方面中，有效量的本發(fā)明分散體含有用于達到鎮(zhèn)靜效果的普魯普酚劑量水平為約0.25到約5mg/kg/小時。
本發(fā)明含普魯普酚和抗微生物劑的分散體作用時間可以較短并且具有平穩(wěn)的誘導作用，靜脈注射或輸注的疼痛基本上為零。
存在于該分散體中的抗微生物劑的量小，不會使該懸浮液或分散體不穩(wěn)定，因此在分散體使用之前允許延期儲存。使用足夠小量的帶電荷抗微生物劑，以避免存在具有更高離子強度或離子載荷的更高濃度時的分散體的不穩(wěn)定。
能夠看出本發(fā)明良好地適應(yīng)于實現(xiàn)所有的在上文陳述的目的以及該制劑其他明顯的和固有的優(yōu)點。顯然某些特征及其再組合是實用的，可以不參考其他特征和再組合使用。這是預期的并且在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。許多可能的具體方案可以由本發(fā)明產(chǎn)生，并不脫離本發(fā)明的范圍，顯然所有本申請陳述的物質(zhì)都是解釋說明的，不具有限制意義。
權(quán)利要求
1.一種滅菌的、可注射的勻化的微基體或微滴的分散體，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm，包含約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，懸浮在含協(xié)同量的抗微生物劑和張力調(diào)節(jié)量的藥學上可接受的水溶性的含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中分散體的粘度范圍為1.1到8cps。
2.權(quán)利要求1的分散體，其中稀釋劑選自C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35個碳原子的飽和和不飽和天然可得到的和藥學上可接受的烴和烴基醇，中鏈的C-8到C-12飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，長鏈的C-14到C-30飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，藥學上可接受的植物油或魚油，及其混合物。
3.權(quán)利要求2的分散體，其中油選自豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄欖油，和椰子油，Ω-3多不飽和油類，Ω-3海洋甘油三酯，及其組合。
4. 權(quán)利要求1的分散體，其中稀釋劑選自十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯，角鯊烯，角鯊烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
5.權(quán)利要求1的分散體，其中兩親試劑選自藥學上可接受的磷脂，藥學上可接受的卵磷脂，及其混合物。
6.權(quán)利要求1的分散體，其中兩親試劑選自卵磷脂，卵磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰膽堿，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰膽堿，棕櫚酰-亞油酰磷脂酰膽堿，硬脂酰-亞油酰磷脂酰膽堿，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂?；?DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕櫚酰油酰基磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，1，3-雙(sn-3-磷脂酰基)sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂?；?-sn-甘油，及其混合物。
7.權(quán)利要求1的分散體，其中兩親試劑還包含選自藥學上可接受的非離子型表面活性劑，藥學上可接受的離子型表面活性劑，及其混合物的表面活性劑。
8.權(quán)利要求1的分散體，其中含羥基的賦形劑選自單糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
9.權(quán)利要求1的分散體，其中抗微生物劑選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，百里酚，及其混合物。
10.權(quán)利要求1的分散體，其中抗微生物劑選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丙酯鈉，及其混合物。
11.一種誘導或保持患者麻醉或鎮(zhèn)靜的方法，其中包括對該患者靜脈內(nèi)使用有效量的滅菌的、可注射的勻化的微基體或微滴的分散體，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm，包含約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，懸浮在含協(xié)同量的抗微生物劑和張力調(diào)節(jié)量的藥學上可接受的水溶性的含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中分散體粘度范圍為1.1到8cps。
12.一種制備滅菌的、可注射的勻化的微基體或微滴分散體的方法，微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm，包含約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，懸浮在含協(xié)同量的抗微生物劑和張力調(diào)節(jié)量的藥學上可接受的水溶性的含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中分散體的粘度范圍為1.1到8cps，該方法包括(a)形成包含溶解或分散于其中的約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑的親脂相，條件是普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍是約0.4到約1.5；(b)形成親脂相之前、期間或之后單獨形成水相，該水相包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑，其量足以將最終分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，和協(xié)同量的抗微生物劑；(c)混合親脂相與水相，形成預混合物；(d)均化預混合物，形成包含普魯普酚與普魯普酚可溶性稀釋劑的微基體或微滴分散體，所述微基體或微滴通過表面穩(wěn)定兩親試劑穩(wěn)定，并且懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中，該賦形劑的量足以將最終的分散體的重量滲摩爾濃度調(diào)整到與血液等滲，該分散體還包含協(xié)同量的抗微生物劑；(e)將該分散體等分試樣分配進入一個管形瓶，接著將該管瓶封口；然后(f)最終蒸汽滅菌。
13.權(quán)利要求12的方法，其中稀釋劑選自C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35個碳原子的飽和和不飽和天然可得到的和藥學上可接受的烴和烴基醇，中鏈的C-8到C-12飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，長鏈的C-14到C-30飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，藥學上可接受的植物油或魚油，及其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中油選自豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄欖油，和椰子油，Ω-3多不飽和油類，Ω-3海洋甘油三酯，及其組合。
15.權(quán)利要求12的方法，其中稀釋劑選自十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯，角鯊烯，角鯊烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
16.權(quán)利要求12的方法，其中兩親試劑選自藥學上可接受的磷脂，藥學上可接受的卵磷脂，及其混合物。
17.權(quán)利要求12的方法，其中兩親試劑選自卵磷脂，卵磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰膽堿，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰膽堿，棕櫚酰-亞油酰磷脂酰膽堿，硬脂酰-亞油酰磷脂酰膽堿，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂?；?DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕櫚酰油?；字Ｄ憠A，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，1，3-雙(sn-3-磷脂?；?sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂?；?-sn-甘油，及其混合物。
18.權(quán)利要求12的方法，其中兩親試劑還包含選自藥學上可接受的非離子型表面活性劑，藥學上可接受的離子型表面活性劑，及其混合物的表面活性劑。
19.權(quán)利要求12的方法，其中含羥基的賦形劑選自單糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
20.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，百里酚，及其混合物。
21.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丙酯鈉，及其混合物。
22.一種在穩(wěn)定的、滅菌的、基本無刺激的、可注射的勻化的微基體或微滴分散體中協(xié)同增加抗微生物生長的抗微生物效力的方法，所述微基體或微滴分散體包含普魯普酚，懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基賦形劑的水介質(zhì)中，賦形劑的量足以調(diào)節(jié)所述分散體的重量滲摩爾濃度與血液等滲，該方法是通過向分散體中混入?yún)f(xié)同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物劑，其中所述微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm，并且由約1％到約7.8％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中該分散體的粘度范圍為1.1到8cps。
23.權(quán)利要求22的方法，其中稀釋劑選自C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35個碳原子的飽和和不飽和天然可得到的和藥學上可接受的烴和烴基醇，中鏈的C-8到C-22飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，長鏈的C-14到C-30飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，藥學上可接受的植物油或魚油，及其混合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中油選自豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄欖油，和椰子油，Ω-3多不飽和油類，Ω-3海洋甘油三酯，及其組合。
25.權(quán)利要求22的方法，其中稀釋劑選自十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯，角鯊烯，角鯊烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
26.權(quán)利要求22的方法，其中兩親試劑選自藥學上可接受的磷脂，藥學上可接受的卵磷脂，及其混合物。
27.權(quán)利要求22的方法，其中兩親試劑選自卵磷脂，卵磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰膽堿，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰膽堿，棕櫚酰-亞油酰磷脂酰膽堿，硬脂酰-亞油酰磷脂酰膽堿，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂?；?DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕櫚酰油?；字Ｄ憠A，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，1，3-雙(sn-3-磷脂?；?sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂?；?-sn-甘油，及其混合物。
28.權(quán)利要求22的方法，其中兩親試劑還包含選自藥學上可接受的非離子型表面活性劑，藥學上可接受的離子型表面活性劑，及其混合物的表面活性劑。
29.權(quán)利要求22的方法，其中含羥基的賦形劑選自單糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
30.權(quán)利要求22的方法，其中抗微生物劑選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，百里酚，及其混合物。
31.權(quán)利要求22的方法，其中抗微生物劑選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丙酯鈉，及其混合物。
32.一種協(xié)同增加抗管形瓶或給定的裝置中的微生物生長的抗微生物效力的方法，所述管形瓶或給定的裝置與穩(wěn)定的、滅菌的、基本無刺激的、可注射的、勻化的普魯普酚微基體或微滴分散體接觸，所述微基體或微滴分散體懸浮在包含藥學上可接受的水溶性含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中的中，賦形劑的量足以調(diào)節(jié)該分散體重量滲摩爾濃度與血液等滲，所述方法是通過向分散體中混入?yún)f(xié)同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物劑，其中所述微基體或微滴平均直徑約50nm到約1000nm，并且由約1％到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，和約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑組成，其中普魯普酚與稀釋劑的比的范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中該分散體的粘度范圍為1.1到8cps。
33.權(quán)利要求32的方法，其中稀釋劑選自C-2到C-24飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不飽和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35個碳原子的飽和和不飽和天然可得到的和藥學上可接受的烴和烴基醇，中鏈的C-8到C-32飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，長鏈的C-14到C-30飽和和不飽和的藥學上可接受的脂肪酸的甘油三酯，藥學上可接受的植物油或魚油，及其混合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中油選自豆油，紅花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄欖油，和椰子油，Ω-3多不飽和的油類，Ω-3海洋甘油三酯，及其組合。
35.權(quán)利要求32的方法，其中稀釋劑選自十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，膽甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕櫚酰乙酸酯，角鯊烯，角鯊烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
36.權(quán)利要求32的方法，其中兩親試劑選自藥學上可接受的磷脂，藥學上可接受的卵磷脂，及其混合物。
37.權(quán)利要求32的方法，其中兩親試劑選自卵磷脂，卵磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰膽堿，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰膽堿，棕櫚酰-亞油酰磷脂酰膽堿，硬脂酰-亞油酰磷脂酰膽堿，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂?；?DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕櫚酰油酰基磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，1，3-雙(sn-3-磷脂?；?sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂?；?-sn-甘油，及其混合物。
38.權(quán)利要求32的方法，其中兩親試劑還包含選自藥學上可接受的非離子型表面活性劑，藥學上可接受的離子型表面活性劑，及其混合物的表面活性劑。
39.權(quán)利要求32的方法，其中含羥基的賦形劑選自單糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
40.權(quán)利要求32的方法，其中抗微生物劑選自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脫氫乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，脫氫醋酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，百里酚，及其混合物。
41.權(quán)利要求32的方法，其中抗微生物劑選自苯甲烴銨，苯索氯銨，對羥基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丙酯鈉，及其混合物。
42.權(quán)利要求32的方法，其中管形瓶包括已經(jīng)被針頭至少穿刺一次的封口。
43.權(quán)利要求32的方法，其中管形瓶包括已經(jīng)被針頭至少穿刺兩次的封口。
全文摘要
公開了一種無菌的，可注射的勻化的具有約50nm到約1000nm平均直徑的微基體或微滴的分散體，其中包含懸浮在含協(xié)同量的抗微生物劑和張力調(diào)節(jié)量的藥學上可接受的水溶性的含羥基的賦形劑的水介質(zhì)中的約到約7.5％普魯普酚，約1％到約8％普魯普酚可溶性稀釋劑，以及約0.67％到約5％的表面穩(wěn)定兩親試劑，其中普魯普酚與稀釋劑的比范圍為約0.25到約7.5，而普魯普酚與兩親試劑的比的范圍為約0.4到約1.5，并且其中該分散體的粘度范圍為1.1到8cps，公開了該分散體的制備方法，以及使用方法。
文檔編號A61K31/7016GK1460019SQ01814246
公開日2003年12月3日 申請日期2001年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者G·佩斯, M·G·瓦雄, A·K·米斯拉, R·A·斯諾 申請人:斯凱伊藥品加拿大公司