專利名稱：5-氯嘧啶類化合物及其作為egfr酪氨酸激酶抑制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及EGFR酪氨酸激酶抑制劑及其應用。
背景技術：
癌癥，又稱惡性腫瘤，已經(jīng)成為嚴重危害人類生命與健康的第二大疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球66億人口中，每年新發(fā)腫瘤病人約1000萬，約500多萬人死于癌癥，而且這樣的數(shù)字還在呈現(xiàn)不斷增加的趨勢。我國衛(wèi)生部《中國癌癥預防與控制規(guī)劃綱要(2004-2010)》規(guī)定，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌和鼻咽癌等8種癌癥合計占癌癥死因的80%以上，是我國今后將重點防治的主要癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均有蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號通路過度活化的現(xiàn)象。通過抑制酪氨酸激酶活性達到抑制腫瘤細胞過度增殖而進行的藥物設計，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，成為抗癌領域里程碑式的進展。尤其靶向表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的研究，在過去的幾十年中取得了長足的進展。EGFR信號轉(zhuǎn)導途徑在腫瘤細胞的增殖、損傷修復、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。EGFR是一種跨膜受體，EGF結(jié)合于胞外結(jié)構(gòu)域，受體發(fā)生二聚化并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，引發(fā)激酶自身磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在內(nèi)的多種細胞功能。依據(jù)藥物作用在EGFR的不同位置，主要形成了兩種策略，一種是作用于胞外區(qū)，主要是單克隆抗體類藥物；另一種是作用于胞內(nèi)催化區(qū)域，干擾ATP結(jié)合從而阻止功能性蛋白進行磷酸化的小分子抑制劑。肺癌是致死率非常高的一類惡性腫瘤，組織學上將肺癌分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，后者包括腺癌，鱗狀細胞癌和大細胞癌等，占肺癌總數(shù)的80-85%，約65%該類患者在確診該病時已屬于晚期(IIIB/IV)，此時，癌細胞已侵犯重要臟器或發(fā)生轉(zhuǎn)移，已無法采取手術治療，只能考慮化療，放療或中藥保守治療，當前的一線化療以含有鉬類藥物的兩藥化療方案為主，但緩解率不到30%，即使添加使用貝伐單抗(血管表皮生長因子抗體)，總存活中位數(shù)仍不到12個月。盡管多西他賽和培美曲塞已經(jīng)被用作晚期NSCLC的二線治療，但是往往預后不良。近年來，分子靶向治療已經(jīng)成為腫瘤治療的新手段，它具有高效、特異性殺傷腫瘤細胞，而對正常組織和細胞損傷小的特點。在對肺癌的分子分型的深入了解中，對EGFR突變的NSCLC連續(xù)三項大規(guī)模隨機對照臨床研究:IPASS、WJT0G3405和NEJ002，確認了在EGFR突變的NSCLC患者中一線使用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉬兩藥化療方案。EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已經(jīng)被批準用作一線鉬類化療失敗的NSCLC患者，在晚期EGFR突變型NSCLC的治療中發(fā)揮著重要作用。人們從吉非替尼 和厄洛替尼的臨床試驗中觀察到，它們僅對EGFR突變型NSCLC的人群治療敏感(Paez et al Scinece 2004 ；Lynch et al.NEJM 2004 ；Pao et al.PNAS 2004),該突變超過90%為外顯子19缺失(E19del)和外顯子21的L858R突變，這樣的病例常見于亞洲、不吸煙、女性患者，腺癌尤其是支氣管肺泡癌及分化程度高的NSCLC的EGFR突變率高(Shigematsu et al.JNCI 2005)。研究表明，約75%的EGFR突變型患者對EGFR-TKI敏感，其余不敏感的突變，如夕卜顯子20的插入突變，在5%的NSCLC病例中被觀察到。另外，在使用吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR-TKI敏感型的NSCLC，6-12月后均出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，其中約50%包含由外顯子20 編碼的 T790M 突變(Kosaka et al.CCR 2006 ；Balak et al.CCR2006 and Engelman etal.Science)，其它突變(如D761Y, L747S, T845A)只占不到5 %;另外，還有約20 %包含MET腫瘤基因擴增導致的耐藥，而且，其中一半也并存著T790M突變。以上研究表明，T790M突變是對EGFR-TKIs耐藥的主要原因(Kobayashi et al.N.Engl.J.Med)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC中含KRAS突變(占15-25% )，BRAF突變(占2-3% )或ALK突變(占5% )對EGFR-TKI也不敏感。L858R-T790M雙突變的EGFR對比L858R單突變的EGFR，對ATP具有更高的親和力，即T790M突變減弱了吉非替尼和厄洛替尼等ATP競爭性抑制劑的效能(Yun CH etal.PNAS)，那么耐藥性的出現(xiàn)也得到了解釋。為了克服因T90M突變導致EGFR對ATP的結(jié)合能力恢復所引起的突變，正在開發(fā)非ATP競爭性的不可逆抑制劑，稱為第二代EGFR-TKI，這一類在研的化合物有HK1-272，BIBW2992, PF-00299804等，它們可以與EGFR的ATP結(jié)合口袋處的Cys797形成共價鍵，在體內(nèi)和體外實驗中均顯示出強于吉非替尼和厄洛替尼的抗T790M突變作用。但是臨床試驗表明，隨即產(chǎn)生的放大或高表達T790M突變將導致對這些不可逆抑制劑的耐藥；另一方面，由于受限于藥物代謝動力學性質(zhì)，它們在臨床上很難達到可以抑制T790M突變所需的濃度。WZ4002是2009年報道的一種采用苯胺基嘧啶為母核的新型EGFR不可逆抑制劑(Wenjun Zhou et al.Nature)，也稱為第三代EGFR-TKI。在體內(nèi)和體外實驗中，其對EGFR雙突變E 19del-T790M及L858R-T790M的抑制強于對單獨的藥物敏感突變(E19del或L858R)及野生型EGFR，故因抑制非腫瘤組織中野生型EGFR而產(chǎn)生皮疹和腹瀉等毒副作用會大大降低。另一種針對耐藥性的策略是合用靶向其它信號通路的抑制劑，如聯(lián)合使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司，此外，多種合用給藥方案已經(jīng)開始準備進行臨床試驗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，體外實驗表明其在納摩爾濃度下可抑制L858R-T790M雙突變細胞株H1975的增殖；同時，對EGFR敏感性突變細胞株HCC827(Del E746_A750)也有很高的抑制強度，而對野生型EGFR細胞株A431的抑制則相對較弱。因此，此類結(jié)構(gòu)不但可用于EGFR敏感型突變癌癥的治療，還適用于目前EGFR-TKI治療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的病例；同時，其突變選擇性大大減小了因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生的毒副作用，是第一代EGFR-TKI的理想替代物。本發(fā)明的一個目的是提供一類EGFR突變選擇性的不可逆抑制劑，為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥:
2.權(quán)利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥，其中化合物選自于式(II):
3.權(quán)利要求2所述化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或前藥，其中化合物選自式(III)
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式選自:1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 4-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-N-(1-基基哌嗪-4-基)苯甲酰胺 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (4- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2- (4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 7-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁烷-3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4，5-二氫-1H-苯并[b]氮雜卓-2 (3H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-嗎啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4-硫嗎啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基-1，4-二氮卓-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(3-氟-4-(4-甲基哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(2-( 二甲胺)乙基)哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-乙酰哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-芐基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-苯基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2，6-二甲基嗎啉基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌啶-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-(環(huán)丙甲?；?哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1 -酮 4-(4-(4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基)-N-乙基哌嗪-1-氨甲酰 6-(4- (3-(丙烯?；s環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3，4- 二氫萘-1 (2H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 3- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)-N, N- 二甲基氮雜環(huán)丁-1-氨甲酰 (E)-1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)丁 -2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁 -1-基)-3-甲基丁 -2-烯-1-酮 叔丁基4-(4-(4-(3-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基哌嗪-1-甲酸酯 1-(3-(3-(2-(3-溴苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。
5.藥用組合物，包括權(quán)利要求1-4任一項所述化合物或藥學可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及藥學可接受的載體。
6.權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備治療EGFR相關疾病的藥物的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相關疾病為EGFR異常表達的疾病，如癌癥，糖尿病，免疫系統(tǒng)疾病，神經(jīng)退行性疾病或心血管疾病。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌癥為非小細胞肺癌、頭頸癌，乳腺癌，腎癌，胰腺癌，子宮頸癌，食道癌，胰腺癌，前列腺癌，膀胱癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌，胃癌，腦惡性腫瘤包括成膠質(zhì)細胞瘤等，或它們的任何組合。
10.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相關疾病還包括使用EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述獲得性耐藥性是由或包括EGFR外顯子20編碼的T790突變，如T790M，所引起的。
12.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述EGFR調(diào)節(jié)劑為靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如自吉非替尼，厄洛替尼，?？颂婺?，拉帕替尼。
13.一種藥用組合 物，包括權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和選自:吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼，XL647，NVP-AEE-788, ARRY-334543，EKB-569，BIBW2992, HKI272, BMS-690514, C1-1033，凡德他尼，PF00299804, WZ4002，西妥昔單抗，曲妥珠單抗，帕尼突單抗，馬妥珠單抗，尼妥珠單抗，扎魯木單抗，帕妥珠單抗，MDX-214, CDX-110，IMC-11F8, Zemab, Her2 疫苗 PX 1041 和 HSP90 抑制劑，CNF2024，坦螺旋霉素，阿螺旋霉素，IP1-504, SNX-5422和NVP-AUY922的一種或多種的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了表皮生長因子受體EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。本發(fā)明還公開式(I)所示任一種化合物及其藥學可接受的鹽的用途，本發(fā)明還提供治療一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物和EGFR調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61P35/00GK103159742SQ20111042560
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者張波, 李功, 馬濤, 辛寶娟, 張烜, 王鵬, 文圣煥 申請人:北京韓美藥品有限公司