專利名稱：含齊留通的膜控型緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含齊留通的膜控型緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
齊留通(Zileuton)化學(xué)名為N-羥基N-[l_(2-苯并噻吩)乙基]脲，最早于1988 年由美國ABBOT實(shí)驗(yàn)室合成，1996年12月FDA批準(zhǔn)該藥正式在美國上市，用于預(yù)防和治療 12歲以上人群的慢性哮喘。齊留通是一種新型的5-脂氧酶抑制劑，其作用機(jī)理是通過抑制5-脂氧酶的活性來拮抗白三烯的合成，從而有效控制哮喘炎癥的發(fā)展過程(白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶催化合成的一種高活性炎性物質(zhì)，在哮喘發(fā)病過程中起重要作用)。作為抗哮喘病的全新類別藥物，齊留通具有一定的氣管保護(hù)、氣管擴(kuò)張和抗炎作用。在美國，由于該藥療效肯定， 副作用小，已被美國正式收入國家哮喘教育和預(yù)防綱要，作為長(zhǎng)期控制哮喘的治療用藥。齊留通早期市售品種為普通片劑，由于齊留通半衰期短(t1/2 = 2. 5h)，需多次給藥G次/日)，服用麻煩，臨床順應(yīng)性差。自2003年起，美國CriticalTherapeutics公司與英國Skypharma公司采用Geomatrix專利技術(shù)進(jìn)行其骨架型緩釋片的開發(fā)，并于2007年成功經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市銷售。同普通片劑每天需給藥4次相比，齊留通緩釋片每天只需給藥兩次，明顯減少了用藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性。但，骨架型緩釋片為一單元型給藥系統(tǒng)，單一緩釋片的質(zhì)量如有缺陷會(huì)造成突釋效應(yīng)，給用藥安全帶來隱患；同時(shí)，不同批次緩釋片間釋藥行為的重現(xiàn)性較難控制，且體內(nèi)吸收個(gè)體差異大；另外，齊留通自身對(duì)胃腸道有一定的刺激作用，病人服用后存在惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。膜控型緩釋微丸由含藥丸芯和外層聚合物衣膜組成，是一種多單元型給藥系統(tǒng)其通過合理控制各個(gè)小單元的釋藥速率即配比控制整體微丸制劑的藥物釋放速率，具有一單元型給藥系統(tǒng)不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，可獲得更為理想易控的釋藥速率。因此，根據(jù)臨床需要，并結(jié)合齊留通自身的特點(diǎn)，目前，亟待將其開發(fā)為釋藥行為理想可控、應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯的含齊留通的多單元膜控型緩釋微丸。

發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)上述提及的現(xiàn)有技術(shù)的空白，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種含齊留通的膜控型緩釋微丸及其制備方法。該膜控型緩釋微丸體外釋藥速率穩(wěn)定可控，重現(xiàn)性好，臨床口服給藥后無胃腸道不良反應(yīng)，安全、有效性佳。本發(fā)明的一個(gè)目的是為了提供一種含齊留通的膜控緩釋微丸制劑，其中，所述膜控緩釋微丸制劑含有重量份配比為1 3 1 7的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齊留通的含藥丸芯及包裹于所述含藥丸芯之外的包衣層組成，所述含藥丸芯與所述包衣層的重量份配比為5 1 15 1。優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)所述速釋包衣微丸和所述緩釋包衣微丸的包衣層處方組成為
1)速釋微丸包衣層處方組成普通型薄膜包衣材料57.7. 66. 7.
增塑劑11.5%-‘15. 6%
抗粘劑17.8%-.30. 8%2)緩釋微丸包衣層處方組成
緩釋型薄膜包衣材料30.4% 39.0%
增塑劑2.6% 5.1%
致孔劑0 2.5%
抗粘劑58.4% 62.0%。優(yōu)選地，所述普通型薄膜包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的至少一種；所述緩釋型薄膜包衣材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素中的至少一種。優(yōu)選地，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類中的至少一種；其中，所述增塑劑還可選自本領(lǐng)域在包衣時(shí)常用的增塑劑。優(yōu)選地，所述致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、蔗糖、氯化鈉、吐溫、司盤、聚乙二醇中的至少一種；所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、二氧化鈦、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的至少一種。其中，所述致孔劑還可選自本領(lǐng)域在包衣時(shí)常用的致孔劑；所述抗粘劑還可選自本領(lǐng)域在包衣時(shí)常用的抗粘劑。優(yōu)選地，所述含藥丸芯為含有齊留通、稀釋劑、粘合劑的微粒。優(yōu)選地，以重量百分比計(jì)所述含藥丸芯的處方組成為
齊留通 60. 0% 73. 2%稀釋劑26. 8 % 40. 0 %粘合劑0. 0 % 5. 5 %。優(yōu)選地，所述稀釋劑選自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的至少一種，優(yōu)選微晶纖維素。優(yōu)選地，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的至少一種。優(yōu)選地，所述含藥丸芯的粒徑為0. 5 0. 9mm。優(yōu)選地，使用槳法檢測(cè)所述膜控緩釋微丸制劑時(shí)，所述膜控緩釋微丸制劑在0. 5 小時(shí)的累積釋放度不低于20%。優(yōu)選地，使用槳法檢測(cè)所述膜控緩釋微丸制劑時(shí)，所述膜控緩釋微丸制劑在8小時(shí)的累積釋放度不低于85%。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述膜控型緩釋微丸制劑的方法，其中，所述方法包括以下步驟1)含藥丸芯的制備將齊留通、稀釋劑與粘合劑過80目篩，按處方配比混勻，加入適量70%乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出置滾圓機(jī)內(nèi)滾圓顆粒，取出經(jīng)烘干、熱處理后篩分目標(biāo)粒徑范圍的微丸，即得含藥丸芯；2)含藥丸芯的包衣按速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸包衣層的處方分別配制包衣液，采用流化床底噴包衣技術(shù)對(duì)含藥丸芯分別包衣后，干燥熱處理，可得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸；3)含齊留通的膜控型緩釋微丸的制備將2、所得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。優(yōu)選地，所述方法步驟1)中滾圓顆粒時(shí)，所述滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)速為800 1500rpm，滾圓時(shí)間5 15min。優(yōu)選地，所述方法步驟2、所述包衣時(shí)，所述流化床的設(shè)備參數(shù)進(jìn)風(fēng)溫度37 42 0C，進(jìn)風(fēng)量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/min,霧化壓力為0. 18 0. 22MPa。優(yōu)選地，所述方法包括將所述含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑直接分劑量封裝， 或填裝為硬膠囊，或壓制成片。本發(fā)明制備膜控型緩釋微丸制劑的技術(shù)方案優(yōu)選為1)含藥丸芯的制備將齊留通、稀釋劑與粘合劑過80目篩，按處方配比混勻，加入適量70%乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出得條狀物料，將條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速 800 1500rpm和滾圓時(shí)間5 15min，使顆粒完全滾圓，取出微丸烘干，經(jīng)40°C熱處理1 后篩分0. 5 0. 9mm的微丸，即得含藥丸芯；2)含藥丸芯的包衣采用底噴式流化床(DPL-30/60多功能制粒包衣機(jī)流化床底噴包衣技術(shù)對(duì)含藥丸芯分別包衣；按速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸包衣層的處方分別稱量所述組分，將所述組分加適量水于包衣桶內(nèi)攪拌混合均勻；將含藥丸芯適量加入至流化室中，調(diào)節(jié)設(shè)備各參數(shù) 進(jìn)風(fēng)溫度37 42°C，進(jìn)風(fēng)量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/min,霧化壓力為 0. 18 0. 22MPa ；優(yōu)選地，包衣過程中，使物料溫度控制在觀 31°C ；優(yōu)選地，包衣結(jié)束后35°C下繼續(xù)干燥lOmin，可得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸；3)含齊留通的膜控型緩釋微丸的制備將2、所得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。與現(xiàn)有的齊留通緩釋片相比，本發(fā)明提供的一種含齊留通的膜控緩釋微丸制劑具有以下有益效果1)本發(fā)明提供的一種含齊留通的膜控緩釋制劑釋藥速率穩(wěn)定可控所述含齊留通的膜控緩釋制劑是一種多單元型給藥系統(tǒng)，即是由多個(gè)粒徑較小的單元丸芯組成的給藥系統(tǒng)，將兩種不同釋藥規(guī)律的小單元(微丸)組合成多單元系統(tǒng)以獲得更為理想易控的釋藥速率，避免了現(xiàn)有緩釋片的突釋效應(yīng)。當(dāng)使用槳法檢測(cè)本發(fā)明所述膜控緩釋微丸制劑時(shí)， 所述膜控緩釋微丸制劑在0. 5小時(shí)的累計(jì)釋放度不低于20%，優(yōu)選地，所述膜控緩釋微丸制劑在8小時(shí)的累計(jì)釋放度不低于85% ；2)本發(fā)明提供的一種含齊留通的膜控緩釋制劑的臨床有效率明顯提高，同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率也得到了大幅度減低。經(jīng)臨床驗(yàn)證，本發(fā)明膜控緩釋制劑總有效率可達(dá)到89. 2%，而胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率僅有3. 5% ；3)本發(fā)明提供的一種含齊留通的膜控緩釋制劑中每個(gè)小單元粒徑較小，在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受消化道輸送節(jié)律的影響小，其吸收一般不受胃排空速率的影響，因此該釋藥系統(tǒng)體內(nèi)吸收的個(gè)體間差異性小，吸收動(dòng)力學(xué)重現(xiàn)性好；同時(shí)，本發(fā)明提供的制備上述含齊留通的膜控緩釋制劑的方法通過在各個(gè)步驟的嚴(yán)格控制，具有重現(xiàn)性好，制備效率高，可放大產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。


圖1為實(shí)施例9、10和11所得含齊留通的膜控緩釋微丸制劑體外累計(jì)釋放度曲線圖；圖2為實(shí)施例9所得含齊留通的膜控緩釋微丸制劑和ZYFLO CR 骨架控釋片體外累計(jì)釋放度曲線比較圖。
具體實(shí)施例方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面提供實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施例。實(shí)施例1含藥丸芯的制備處方齊留通 3000g蔗糖(稀釋劑) 1500g淀粉(粘合劑) 500g制備工藝稱取齊留通、蔗糖、淀粉適量，分別過80目篩，按處方配比混勻，加入適量70%乙醇，制備軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出得條狀物料，將條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1500rpm和滾圓時(shí)間5min，使顆粒完全滾圓，取出微丸烘干，經(jīng)40°C熱處理1 后篩分 0. 5 0. 9mm的微丸，即得含藥丸芯，結(jié)果所得含藥丸芯外觀光潔、圓整，脆碎度低，適于包衣。實(shí)施例2含藥丸芯的制備處方齊留通3000g微晶纖維素(稀釋劑) IlOOg制備工藝同實(shí)施例1的制備方法，其中將條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)進(jìn)行滾圓時(shí)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為800rpm、滾圓時(shí)間15min。實(shí)施例3含藥丸芯的制備處方齊留通 3000g淀粉(稀釋劑) I25Og聚維酮(粘合劑) 200g制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4含藥丸芯的制備
處方齊留通3000g微晶纖維素(稀釋劑) 1300g聚維酮(粘合劑)250g制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例5速釋包衣微丸的制備按實(shí)施例1所述處方工藝制備含藥丸芯，采用下述包衣液的處方和包衣工藝進(jìn)行包衣，即得速釋包衣微丸，其中含藥丸芯和包衣層的重量份配比為10 1。包衣液處方羥丙基甲基纖維素300g聚乙二醇400 (增塑劑) 60g滑石粉(抗粘劑)ieog包衣工藝采用底噴式流化床(DPL-30/60多功能制粒包衣機(jī)，重慶精工制藥機(jī)械有限公司)對(duì)含藥丸芯進(jìn)行包衣，噴槍噴嘴直徑為1.8mm;按上述包衣液處方，將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇400、吐溫-80、滑石粉和適量水?dāng)嚢柘禄旌暇鶆?；將含藥丸芯適量加入至流化室中，調(diào)節(jié)設(shè)備各參數(shù)進(jìn)風(fēng)溫度37 42°C，進(jìn)風(fēng)量100 120L/min，包衣液流速 0. 8 1. 2mL/min，霧化壓力為0. 18 0. 22MPa ；包衣過程中，根據(jù)物料流化狀態(tài)或溫度，對(duì)噴液速率進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，使物料溫度控制在觀 31°C，微丸的流化狀態(tài)較好，包衣后微丸相互間無粘連現(xiàn)象；包衣結(jié)束后35°C下繼續(xù)干燥lOmin，將微丸從流化床內(nèi)取出，即得速釋包衣微丸。實(shí)施例6速釋包衣微丸的制備按實(shí)施例4所述處方工藝制備含藥丸芯，采用下述包衣液的處方和包衣工藝進(jìn)行包衣，即得速釋包衣微丸，其中含藥丸芯和包衣層的重量份配比為15 1。包衣液處方羥丙基纖維素300g丙二醇(增塑劑)70g二氧化鈦(抗粘劑)80g包衣工藝同實(shí)施例5所述。實(shí)施例7緩釋包衣微丸的制備按實(shí)施例4所述處方工藝制備含藥丸芯，采用下述包衣液的處方和包衣工藝進(jìn)行包衣，即得緩釋包衣微丸，其中含藥丸芯和包衣層的重量份配比為5 1。包衣液處方尤特奇 RS30D900g
尤特奇 RL30DIOOg
檸檬酸三乙酯(增塑劑)20g
滑石粉(抗粘劑)450g 包衣工藝同實(shí)施例5所述。需要說明的是尤特奇 RS30D、尤特奇 RL30D (上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)均為聚合物含量為30%的水分散體，水分散體中聚合物均為聚丙烯酸樹脂類膜控包衣材料其中尤特奇 RS30D中的聚合物是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯三者按1 2 0.1的摩爾比聚合而成的；尤特奇 RL30D中的聚合物是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯三者按1 2 0.2的摩爾比聚合而成的。實(shí)施例8緩釋包衣微丸的制備按實(shí)施例1所述處方工藝制備含藥丸芯，采用下述包衣液的處方和包衣工藝進(jìn)行包衣，即得緩釋包衣微丸，其中含藥丸芯和包衣層的重量份配比為7 1。包衣液處方
乙基纖維素240g
聚乙二醇400 (增塑劑)40g
羥丙基曱基纖維素(致孔劑) 20g
微粉桂股(抗粘劑)490g包衣工藝同實(shí)施例5所述。實(shí)施例9膜控型緩釋微丸制劑的制備將實(shí)施例6所得速釋包衣微丸和實(shí)施例7所得緩釋包衣微丸以1 7的重量份比例配合，并混合均勻，即得釋藥速率理想可控的含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。實(shí)施例10膜控型緩釋微丸制劑的制備將實(shí)施例6所得速釋包衣微丸和實(shí)施例8所得緩釋包衣微丸以1 5的重量份比例配合，并混合均勻，即得釋藥速率理想可控的含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。實(shí)施例11膜控型緩釋微丸制劑的制備將實(shí)施例6所得速釋包衣微丸和實(shí)施例7所得緩釋包衣微丸以1 3的重量份比例配合，并混合均勻，即得釋藥速率理想可控的含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。實(shí)施例12膜控型緩釋微丸制劑的制備膜控型緩釋微丸制劑由速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸按照1 6的重量份混勻， 其中速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸分別以實(shí)施例3制備得到的含藥微丸為丸芯，由以下處方中的包衣液包衣后制得，其中速釋包衣微丸含藥丸芯和包衣層的重量份配比為8 1，緩釋包衣微丸含藥丸芯和包衣層的重量份配比為10 1。速釋包衣微丸的包衣液處方
曱基纖維素羥乙基纖維素
190 g 95g
甘油(增塑劑)
硬脂酸鎂(抗粘劑)緩釋包衣微丸的包衣液處方
乙基纖維素醋酸纖維素
65g 108g
IOOg 150g
鄰笨二曱酸二乙酯(增塑劑) 35g
微粉桂膠(抗粘劑)455g包衣工藝同實(shí)施例5所述。實(shí)施例13采用2010版《中國藥典》(二部)槳法測(cè)定實(shí)施例9、10和11所得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑的釋放度，具體方法如下溶出介質(zhì)為50mM的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液900mL ；溶出溫度37士0. 5°C;轉(zhuǎn)速75r/min ；調(diào)節(jié)好溶出儀(^ -6，天津大學(xué)無限電廠)各參數(shù)，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，稱取所得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑6份適量(每份以齊留通計(jì)600mg)，分別置于6個(gè)溶出杯中， 定時(shí)抽取溶出液5. OmL (并迅速補(bǔ)足等量新鮮溶出介質(zhì))，過0. 45微孔濾膜后采用紫外_可見吸光光度法測(cè)定其濃度，并計(jì)算各取樣點(diǎn)的溶出度(取樣時(shí)間點(diǎn)分別在0. 5hUh.2h.3h, 4h、5h、6h、7h、8ti)。根據(jù)上述測(cè)定結(jié)果以累計(jì)釋放度y對(duì)時(shí)間t作圖，結(jié)果表明實(shí)施例9、10和11所得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑釋放度均符合零級(jí)釋放方程，擬合所得釋放曲線實(shí)施例 9 為 y9 = 0. 0880t9+0. 216 (r92 = 0. 991)，實(shí)施例 10 為 y1(l = 0. 0893t10+0. 186 (r102 = 0. 987)， 實(shí)施例11為yn = 0. 0859tn+0. 203 (rn2 = 0. 980)；由此可知，本發(fā)明實(shí)施例9、10、11所得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑釋藥行為理想可控，且0. 5h內(nèi)累計(jì)釋放度均不低于20% (分別為26. 0%,23. 0%、24. 6% )，有助于給藥后迅速達(dá)到有效血藥濃度產(chǎn)生作用，8h內(nèi)累計(jì)釋放度均在85%以上(分別為92. 0%,90.6%,89. 5% )，符合藥典要求。實(shí)施例14采用實(shí)施例13所述釋放度的測(cè)定方法對(duì)實(shí)施例9自制含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑和市售ZYFLO CR 骨架控釋片進(jìn)行釋放度的測(cè)定，結(jié)果見附圖2。由附圖2可知1)實(shí)施例9自制含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑因包含有速釋部分，釋放初期可迅速釋放藥物，0. 5h累計(jì)釋放度約為沈.0%，而市售ZYFLO CR 骨架控釋片O. 5h累計(jì)釋放度僅為5%左右，因此本發(fā)明自制含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑可在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效治療濃度發(fā)揮藥效；幻實(shí)施例9自制含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑由速釋部分和緩釋部分共同組成，可在達(dá)到有效治療濃度后更為平穩(wěn)的釋放藥物；3)實(shí)施例9自制含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑內(nèi)累計(jì)釋放度(92.0%)在90%以上，市售 ZYFLO CR 骨架控釋片累計(jì)釋放度僅為82. 7%，因此，在一定程度上可提高其生物利用度。實(shí)施例15哮喘(Bronchial Asthma)是世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，被世界衛(wèi)生組織列為疾病中四大頑癥之一，它是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥。齊留通是抗哮喘病的全新類別藥物，具有一定的氣管保護(hù)、氣管擴(kuò)張和抗炎作用， 本發(fā)明制備了含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑，并以市售ZYFLO CR 骨架控釋片為對(duì)照，通過本實(shí)施例研究其臨床應(yīng)用效果和優(yōu)勢(shì)。受試者選擇選擇確診的具有典型臨床慢性哮喘發(fā)作史患者240例，嚴(yán)重程度為輕至中度，隨機(jī)分為A、B兩組；受試患者年齡均在18 65周歲其中，A組男性患者67例， 女性患者53例，平均年齡34. 6歲；B組男性患者61例，女性患者59例，平均年齡35. 8歲。治療方案A組給予實(shí)施例9所得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑，B組給予市售 ZYFLO CR 骨架控釋片；A、B兩組給藥方式均為口服，開始劑量以齊留通計(jì)為eoomg/ 次，給藥頻率2次/日；1周后增加為1200mg/次，給藥頻率2次/日，持續(xù)給藥7周。療效觀察指標(biāo)以FEVl值(一秒鐘用力呼氣容積)和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為主要觀察指標(biāo)，對(duì)受試患者進(jìn)行臨床觀察；其中，F(xiàn)EVl增加量> 35%為臨床控制，F(xiàn)EVl增加 25% 35%為顯效，F(xiàn)EVl增加15% 為好轉(zhuǎn)，F(xiàn)EVl測(cè)定值無改善或反而加重為無效， 總有效率=(臨床控制+顯效數(shù))/各組受試者例數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥8周后，A、B兩組臨床總有效率和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率如下臨床總有效率
組別病例數(shù)臨床控制顯效好轉(zhuǎn)無效總有效率％A組120753294 89.2B組1206137139 81.7 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率
權(quán)利要求
1.一種含齊留通的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，所述膜控緩釋微丸制劑含有重量份配比為1 3 1 7的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齊留通的含藥丸芯及包裹于所述含藥丸芯之外的包衣層組成，所述含藥丸芯與所述包衣層的重量份配比為5 1 15 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)所述速釋包衣微丸和所述緩釋包衣微丸的包衣層處方組成為1)速釋微丸包衣層處方組成普通型薄膜包衣材料 57. 7 % 66. 7 %增塑劑11. 5% 15.6%抗粘劑17. 8% 30. 8%;2)緩釋微丸包衣層處方組成緩釋型薄膜包衣材料30.4% 39.0%增塑劑2.6% 5.1%致孔劑0 2.5%抗粘劑58.4% 62.0%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，所述普通型薄膜包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的至少一種；所述緩釋型薄膜包衣材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類的至少一種；所述致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、蔗糖、氯化鈉、吐溫、司盤中的至少一種；所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、二氧化鈦、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，所述含藥丸芯為含有齊留通、稀釋劑、粘合劑的微粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜控型緩釋微丸制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)所述含藥丸芯的處方組成為齊留通 60. 0% 73.2%稀釋劑洸.8% 30. 0%粘合劑 0.0% 10.0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜控型緩釋微丸制劑，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜控型緩釋微丸制劑，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膜控型緩釋微丸制劑，其特征在于，所述含藥丸芯的粒徑為 0. 5 0. 9mmο
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，使用槳法檢測(cè)所述膜控緩釋微丸制劑時(shí)，所述膜控緩釋微丸制劑在0. 5小時(shí)的累積釋放度不低于20%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或10任一項(xiàng)所述的膜控緩釋微丸制劑，其特征在于，使用槳法檢測(cè)所述膜控緩釋微丸制劑時(shí)，所述膜控緩釋微丸制劑在8小時(shí)的累積釋放度不低于85%。
12.制備權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的膜控型緩釋微丸制劑的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟1)含藥丸芯的制備將齊留通、稀釋劑與粘合劑過80目篩，按處方配比混勻，加入適量 70%乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出置滾圓機(jī)內(nèi)滾圓顆粒，取出經(jīng)烘干、熱處理后篩分目標(biāo)粒徑范圍的微丸，即得含藥丸芯；2)含藥丸芯的包衣按速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸包衣層的處方分別配制包衣液， 采用流化床底噴包衣技術(shù)對(duì)含藥丸芯分別包衣后，干燥熱處理，可得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸；3)含齊留通的膜控型緩釋微丸的制備將2、所得含齊留通的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法步驟1)中滾圓顆粒時(shí)，所述滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)速為800 1500rpm，滾圓時(shí)間5 15min。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法步驟幻所述包衣時(shí)，所述流化床的設(shè)備參數(shù)進(jìn)風(fēng)溫度37 42°C，進(jìn)風(fēng)量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/ min，霧化壓力為0. 18 0. 22MPa0
15.根據(jù)權(quán)利要求11 14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括將所述含齊留通的膜控型緩釋微丸制劑直接分劑量封裝，或填裝為硬膠囊，或壓制成片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含齊留通的膜控型緩釋微丸及其制備方法。所述膜控緩釋微丸制劑含有重量份配比為1∶3～1∶7的速釋包衣微丸和緩釋包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齊留通的含藥丸芯及包裹于所述含藥丸芯之外的包衣層組成，所述含藥丸芯與所述包衣層的重量份配比為5∶1～15∶1。本發(fā)明提供的含齊留通的膜控型緩釋微丸釋藥速率穩(wěn)定可控、臨床有效率明顯提高，同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率也得到了大幅度減低，且制備工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，適于放大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102429872SQ20111037946
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月25日
發(fā)明者常坦然, 蔣立新, 譚劍平 申請(qǐng)人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司