專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用藥液的制備方法，具體涉及選擇性抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚注射液的一種制備工藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸戊乙奎醚注射液系新型選擇性抗膽堿藥，能與M、N膽堿受體結(jié)合，選擇性作用于MpMyNpN2受體，對(duì)M2受體無(wú)作用，具有阿托品、東莨菪堿等抗膽堿能藥物所不具備的優(yōu)點(diǎn)，如抗膽堿作用強(qiáng)、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、保護(hù)心率雙向調(diào)節(jié)機(jī)制、改善微循環(huán)、毒副作用低等，在臨床上已顯示出了廣闊的應(yīng)用前景有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的救治，麻醉前用藥，在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，抗休克、對(duì)腦缺血一再灌注損傷的保護(hù)作用，在消化道疾病與急性腹痛中的應(yīng)用等等。經(jīng)過(guò)發(fā)明人長(zhǎng)期試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鹽酸戊乙奎醚化合物溶于水，再直接灌裝于現(xiàn)有任何的市售未經(jīng)前處理的安瓿瓶和西林瓶中，穩(wěn)定性不佳，長(zhǎng)期放置8個(gè)月后出現(xiàn)pH值上升和含量下降的明顯變化，PH值和含量變化造成藥品質(zhì)量和療效不穩(wěn)定，甚至?xí)龊细竦南薅龋蔀椴缓细袼幤?。目前尚未發(fā)現(xiàn)有針對(duì)上述問(wèn)題而提出的解決方案和文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有鹽酸戊乙奎醚注射液于未經(jīng)任何處理的市售安瓿瓶和西林瓶中穩(wěn)定性不佳，長(zhǎng)期放置8個(gè)月后出現(xiàn)pH值上升和含量下降的問(wèn)題，提供一種鹽酸戊乙奎醚注射液的新型制備工藝，尤其是在對(duì)鹽酸戊乙奎醚注射液灌封前預(yù)先進(jìn)行處理的方法。由該工藝方法得到的鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品在PH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下
一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于鹽酸戊乙奎醚注射液裝瓶之前預(yù)先對(duì)內(nèi)包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液進(jìn)行酸化熱處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。所述酸液是下述中的任意一種鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其濃度均為 0. lmol/L 0. 5mol/L。所述內(nèi)包材進(jìn)行酸化熱處理的方式為將內(nèi)包材裝滿(mǎn)0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥，備用。所述酸溶液是以溫度75°C的注射用水配制而成。所述鹽酸戊乙奎醚藥液的制備方法是按處方量稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；然后測(cè)定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m濾膜過(guò)濾，即得。所述鹽酸戊乙奎醚注射液的具體制備步驟如下
4A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿(mǎn)0. Γ0. 5mol/L的鹽酸、或硫酸、或醋酸、或磷酸、或硝酸或草酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥
B、稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的藥液；所述含量即標(biāo)示量；
C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。所述的高溫殺菌干燥、高溫滅菌是制藥行業(yè)注射液常規(guī)生產(chǎn)工藝，其中高溫滅菌的優(yōu)選值溫度為10(Γ121 ，時(shí)間為12 30分鐘。本發(fā)明所述的酸液最佳選擇鹽酸。本發(fā)明所述酸液浸泡放置時(shí)的酸液溫度與注射用水溫度相關(guān)，注射用水溫度按照 GMP規(guī)定執(zhí)行。本發(fā)明的有益技術(shù)效果表現(xiàn)在
1、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)——國(guó)內(nèi)小容量注射劑生產(chǎn)廠家對(duì)于內(nèi)包材安瓿瓶和西林瓶的處理均為經(jīng)洗瓶機(jī)先后用純化水、注射用水洗滌后甩干/吹干，再經(jīng)過(guò)高溫隧道烘干殺菌的工藝步驟，本發(fā)明是在上述處理之前增加了用酸液浸泡甩干這一工序，能夠通過(guò)對(duì)內(nèi)包材(安瓿瓶或者西林瓶)以鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸溶液進(jìn)行處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，其穩(wěn)定性得到明顯提高，長(zhǎng)期放置不會(huì)出現(xiàn)PH值上升和含量下降的問(wèn)題，從而使鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品在pH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。2、通過(guò)本發(fā)明制備工藝得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，長(zhǎng)期放置其pH值仍能保持在4. 5飛.5的合格范圍內(nèi)；同時(shí)含量也能穩(wěn)定在909Γ110%的合格范圍內(nèi)。3、通過(guò)本發(fā)明制備工藝得到的鹽酸戊乙奎醚注射液，經(jīng)動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)證明既安全又有效。4、由于本發(fā)明采取特定的酸液浸泡方式，通過(guò)時(shí)間和溫度的控制，從而實(shí)現(xiàn)保障鹽酸戊乙奎醚注射液穩(wěn)定性的目的。以下結(jié)合實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作出進(jìn)一步說(shuō)明
實(shí)驗(yàn)1鹽酸戊乙奎醚注射液PH值4. 5-6. 5范圍的確定處方鹽酸戊乙奎醚0. Ig
注射用水加至 IOOml
(規(guī)格1ml Img) 制備工藝
① 不調(diào)pH:稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，測(cè)pH=5. 78，含量=100. H藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。② 調(diào)節(jié)pH=4 稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用0. lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=3. 96，再加注射用水至全量，測(cè)pH=4. 16，含量=98. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。③ 調(diào)節(jié)pH=4. 5:稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚O.lg，加80ml注射用水溶解，用0. Imol/ L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=4. 53，再加注射用水至全量，測(cè)pH=4. 53，含量=99. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。④ 調(diào)節(jié)pH=6. 5 稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH=6. 49,再加注射用水至全量，測(cè)pH=6. 01，含量=100. 6%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。⑤ 調(diào)節(jié)pH=7 稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚0. Ig,加80ml注射用水溶解，用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH=7. 13,再加注射用水至全量，測(cè)pH=6. 96，含量=99. 1%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后裝于洗凈干燥的IOOml容量瓶中，封口膠封口，備用。將上述①、②、③、④、⑤鹽酸戊乙奎醚注射液在100°C高溫條件下放置10天，分別于1天、5天、10天取樣檢測(cè)PH值和含量，結(jié)果見(jiàn)表1
表1不同PH值對(duì)鹽酸戊乙奎醚注射液穩(wěn)定性的影響
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注釋含量是指的標(biāo)示量，其合格范圍區(qū)間為標(biāo)示量的90%—110%。結(jié)果實(shí)驗(yàn)研究表明pH 4 7的鹽酸戊乙奎醚注射液在容量瓶?jī)?nèi)比較穩(wěn)定，尤其是pH 4. 5 6. 5的樣品溶液，100°C放置10天其pH值和含量均無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性良好， 鹽酸戊乙奎醚注射液在pH 4. 5 6. 5時(shí)穩(wěn)定性良好。實(shí)驗(yàn)2 (采用安瓿瓶對(duì)藥液進(jìn)行灌裝，安瓿瓶未進(jìn)行前處理) 處方鹽酸戊乙奎醚2g
注射用水加至2000ml
(規(guī)格1ml lmg，每支裝Iml) 制備工藝
稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2. 0g，W 1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，測(cè)pH=5. 58， 含量=99. 3%。藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于洗凈滅菌干燥的安瓿瓶中。灌封獲得的樣品平均分成3份，一份不滅菌，一份10(TC，30分鐘滅菌，一份121°C，12分鐘滅菌。所有樣品在加速條件下(40°C 士2°C)放置考察，定期取樣檢測(cè)pH值和含量，結(jié)果見(jiàn)表2 表2 實(shí)驗(yàn)2樣品(安瓿瓶)穩(wěn)定性考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于鹽酸戊乙奎醚注射液裝瓶之前預(yù)先對(duì)內(nèi)包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液進(jìn)行酸化熱處理后，再將鹽酸戊乙奎醚藥液灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述酸液是下述中的任意一種鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其濃度均為0. lmol/L 0.5mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于 所述內(nèi)包材進(jìn)行酸化熱處理的方式為將內(nèi)包材裝滿(mǎn)0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置 0. 5飛小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥，備用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述酸液是以溫度75°C的注射用水配制而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述鹽酸戊乙奎醚藥液的制備方法是按處方量稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；然后測(cè)定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m濾膜過(guò)濾，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述鹽酸戊乙奎醚注射液的具體制備步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿(mǎn)0.Γ0. 5mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置0. 5飛小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的藥液；所述含量即標(biāo)示量；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得；所述高溫滅菌的溫度為10(Γ121 ，時(shí)間為12 30分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于所述的酸液為鹽酸溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林瓶裝滿(mǎn)0.lmol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 68，含量99. 8%的藥液;C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林裝滿(mǎn)0.2mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 76，含量99. 2%的藥液；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種鹽酸戊乙奎醚注射液的新型制備工藝，其特征在于具體步驟如下A、將內(nèi)包材安瓿瓶或西林裝滿(mǎn)0.5mol/L的鹽酸溶液，浸泡放置1小時(shí)后甩干，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；B、稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪勻，得到 pH 5. 81，含量100. 6%的藥液；C、藥液經(jīng)0.22 μ m濾膜過(guò)濾后灌封于上述備用安瓿瓶或西林瓶中，高溫滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸戊乙奎醚注射液的制備工藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。該注射液的具體制備流程為(1)將內(nèi)包材預(yù)先酸處理，再經(jīng)純化水、注射液用水洗滌后高溫殺菌干燥備用；(2)按處方量稱(chēng)取鹽酸戊乙奎醚，加適量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，攪勻；(3)測(cè)定pH值、含量，合格后過(guò)濾、灌封于備用內(nèi)包材中，高溫滅菌，即得。由該工藝方法得到的鹽酸戊乙奎醚注射液產(chǎn)品不僅在pH、含量方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證，同時(shí)，最終產(chǎn)品經(jīng)動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)證明既安全又有效。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102525910SQ20121004959
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者劉新春, 張 浩, 朱登軍, 金紅娣, 黃紹淵 申請(qǐng)人:劉新春, 張 浩, 朱登軍, 金紅娣, 黃紹淵