專利名稱：作為fak抑制劑的嘧啶衍生物的制作方法
作為FAK抑制劑的嘧啶衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目標為尋找具有有價值性質(zhì)的新化合物，特別是能用于制備藥物的那些。本發(fā)明另外涉及其中通過激酶，特別是酪氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整對包含這些化合物的藥物組合物發(fā)揮作用的化合物并且涉及所述化合物在治療酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病中的用途。具體地，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，涉及包含這些化合物的組合物并且涉及使用其治療哺乳動物中的酪氨酸激酶誘導(dǎo)的疾病和疾病狀態(tài)，例如癌癥、腫瘤生長、動脈硬化、年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、炎性疾病等的方法。酪氨酸激酶是一類催化蛋白質(zhì)底物中的三磷酸腺苷的末端磷酸轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基的酶。認為酪氨酸激酶通過底物磷酸化在許多細胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。盡管信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的精確機制仍不清楚，但酪氨酸激酶已經(jīng)顯示在細胞增殖、致癌和細胞分化中是重要的貢獻因素。能將酪氨酸激酶分類為受體型酪氨酸激酶或非受體型酪氨酸激酶。受體型酪氨酸激酶具有細胞外部分、跨膜部分和細胞內(nèi)部分，而非受體型酪氨酸激酶僅為細胞內(nèi)的。非受體型酪氨酸激酶由許多亞族組成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl> Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和UMK。每一這些亞族被進一步細分為不同受體。對非受體型酪氨酸激酶的更詳細討論參見Bolen的論文8:2025-2031 (1993)，其通過引用并入本文。 受體型酪氨酸激酶和非受體型酪氨酸激酶二者都與導(dǎo)致許多致病疾病狀態(tài)的細胞信號通路有關(guān)，包括癌癥、牛皮癬和超免疫反應(yīng)。本發(fā)明涉及作為FAK (粘著斑激酶)抑制劑的化合物。FAK (由PTK2基因編碼)是非受體酪氨酸激酶，其結(jié)合來自整合蛋白和生長因子受體的信號。已經(jīng)報道FAK在調(diào)節(jié)細胞存活、生長、擴散、轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮作用(McLean等人2005，Nat Rev Cancer 5:505-515)。此外，F(xiàn)AK在多種酪氨酸殘基上被磷酸化調(diào)節(jié)和激活。FAK mRNA和/或蛋白質(zhì)的過度表達已經(jīng)在許多人腫瘤中記錄，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌和前列腺癌(Owens 等人，1995, Cancer Research 55: 2752-2755 ;Agochiya等人，1999, Oncogene 18: 5646-5653 ;Gabarro-Niecko 等人，2003, Cancer MetastasisRev. 22:359-374)。更重要地，據(jù)證明，與正常組織相比，磷酸化的FAK在惡性組織中增加(Grisaru-Granovsky 等人，2005, Int. J. Cancer 113: 372-378)。通過RNAi抑制FAK或顯性陰性FAK的表達已經(jīng)顯示誘導(dǎo)粘附減少和人乳腺和黑素瘤細胞系中的細胞死亡并顯示增加卵巢癌細胞中的多西他賽介導(dǎo)的細胞凋亡(Beviglia等人 2003，Biochem J. 373:201-210，Smith等人2005，Melanoma Res. 15:357-362, Haider等人2005，Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。然而，發(fā)現(xiàn)正常人纖維母細胞或永生化哺乳動物細胞(MCFIOA)中FAK的抑制不導(dǎo)致粘附減少或細胞凋亡(Xu等人，1996 CellGrowth and Diff 7:413-418)。還已經(jīng)顯示通過顯性陰性表達抑制FAK降低腫瘤生長并消除共生大鼠模型中哺乳動物腺癌細胞的肺轉(zhuǎn)移(van Nimwegen等人,2005,Cancer Res.65:4698-4706)。類似地，通過shRNA抑制FAK抑制肺轉(zhuǎn)移并降低共生小鼠模型中的致死率40% (Mitra等人,2006, Oncogene 25: 4429-4440)。在該研究中，野生型的瞬態(tài)再表達,但并非激酶失活FAK導(dǎo)致shRNA顯型的重新突變。在小鼠4TI癌細胞中通過顯性陰性表達抑制FAK減少了小鼠的腫瘤生長和血管生成(Mitra等人，2006，Oncogene 25:5969-5984)。此外，F(xiàn)AK催化活性的減少(具有激酶-失活FAK的FAK-/-細胞的重組)減少小鼠中的v-Src腫瘤生長并減少血管生成。因此，有確鑿證據(jù)表明FAK活性的抑制誘導(dǎo)細胞凋亡、粘附減少、抑制細胞生長和轉(zhuǎn)移并且表明這種抑制降低血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物有用于癌癥的治療。因此，特別抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整FAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物的鑒定是期望的并且是本發(fā)明的目標。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質(zhì)同時具有良好的耐受性。特別地，它們顯示FAK抑制性質(zhì)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的一種或多種化合物在治療和/或預(yù)防疾病中的用途，優(yōu)選本文描述的疾病，所述疾病由Raf激酶引起、介導(dǎo)和/或傳播并且特別是由FAK引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病。通常將本文討論的疾病分為兩組，高增生性和非高增生性疾病。關(guān)于此方面，認為牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、疤痕、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病為非癌性疾病，其中通常認為關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病為非高增生性疾病。關(guān)于此方面，認為腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病為癌性疾 病，通常將其所有認為是高增生性疾病。特別地，癌性細胞生長是本發(fā)明靶向的疾病。因此本發(fā)明涉及在治療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性化合物的本發(fā)明的化合物并且涉及本發(fā)明的化合物在制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途以及涉及治療所述疾病的方法，所述方法包括向需要這種給藥的患者給予一種或多種本發(fā)明的化合物。能夠看出本發(fā)明的化合物具有體內(nèi)抗增殖作用。將本發(fā)明的化合物給予患有高增生性疾病的患者，例如抑制腫瘤生長、減少與淋巴增生疾病有關(guān)的炎癥、抑制由于組織修復(fù)產(chǎn)生的移植排斥或神經(jīng)損傷等。本化合物適用于預(yù)防或治療目的。如本文使用的，術(shù)語“治療”用于是指疾病的預(yù)防和已存在疾病狀態(tài)的治療二者。在明顯的疾病形成之前通過給予本發(fā)明的化合物實現(xiàn)增殖的預(yù)防，例如預(yù)防腫瘤的生長、預(yù)防轉(zhuǎn)移性生長、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等?；蛘?，通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀將化合物用于治療持續(xù)性疾病。宿主或患者能屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類物種，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、狗、貓等。動物模型對于實驗研究是有利的，提供了治療人疾病的模型。特殊細胞對使用本發(fā)明化合物的治療的易感性能由體外試驗確定。通常，將細胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物結(jié)合足以使活性試劑誘導(dǎo)細胞死亡或抑制轉(zhuǎn)移的時間，通常為約I小時至I周。能使用來自活組織檢查樣本的培養(yǎng)細胞進行體外試驗。然后計數(shù)治療后剩余的存活細胞。其中
R1 表示(CH2)nAr1 或(CH2)nHet1,
R2 表示 Ar2 或 Het2，
R3 表示 H、Hal、A、Het4 或 CN,
Ar1 表示苯基，其為未取代的或被 Hal、A、(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A、劑量依賴使用的具體化合物、具體的疾病、患者狀態(tài)等而變化。治療劑量通常足夠大以減少靶標組織中不期望的細胞群同時保持患者的生存力。治療通常持續(xù)直至發(fā)生顯著減少，例如細胞負荷減少至少約50%并且可將治療持續(xù)直至在身體中基本上不再檢測到不期望的細胞。對于激酶抑制劑的鑒定，可使用多種檢驗體系。在閃爍鄰近測定(Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和閃光板測定(flashplate assay)中，檢測作為底物的蛋白質(zhì)或肽與YATP的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可檢測到減少的放射性信號或根本沒有。此外，均相時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)適合用作檢驗 方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002,191-214)。 其它非放射性ELISA檢驗方法使用特異性磷酸化抗體(磷酸化-ABs)。磷酸化-AB僅結(jié)合磷酸化的底物。能使用第二過氧化物酶共軛的抗羊抗體通過化學發(fā)光檢測該結(jié)合(Ross 等人，2002，Biochem. J.，即將出版，底稿 BJ20020786)。有許多疾病與細胞增殖和細胞死亡(細胞調(diào)亡)的失調(diào)有關(guān)。受關(guān)注的疾病狀態(tài)包括但不限于下列。本發(fā)明的化合物適用于治療許多疾病狀態(tài)，其中存在平滑肌肉細胞和/或炎性細胞的增殖和/或轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)層，這導(dǎo)致通過所述血管的受限的血流，例如在新生內(nèi)膜閉塞病變(neointimal occlusive lesion)的情況下。受關(guān)注的閉塞血管疾病包括動脈硬化、移植后的移植冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、周圍吻合修復(fù)再狹窄(per1-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形術(shù)或支架放置后的再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)在WO 2009/105498和WO 2008/115369中將吡啶衍生物描述為FAK抑制劑。用于對抗癌癥的其它嘧啶衍生物在WO 2004/056807和WO 2010/055117中進行描述。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar1 為苯基，其被 Hal、(CH2)nCN, SO2A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3 和 /或NHCOHet3單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A2 表示苯基，其被 Hal、A、(CH2) nCN、SO2A, NHSO2A, NA’ SO2A 和 / 或 C (R4R5) CN 單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中 Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氫喹啉基、二氫苯并噁唑基、二氫噠嗪基、二氫苯并咪唑基、 二氫苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氫吡喃基，其各自為未取代的或被A、CN、NHCOA、COA、OAr和/或=0單取代、二取代或三取代。
5.如權(quán)利要求1-4中的一個或多個所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中 Het2表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自被C(R4R5) CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA’ COA、NACHO, NH(CH2)pNHCHO 和 / 或=0 單取代、二取代或三取代。
6.如權(quán)利要求1-5中的一個或多個所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中 Het3表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氫喹啉基、二氫苯并噁唑基、二氫噠嗪基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氫吡喃基，其各自為未取代的或被A、NH2和/或=0單取代、二取代或三取代。
7.如權(quán)利要求1-6中的一個或多個所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中 A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F代替和/或其中一個CH2基團可被0或NH代替。
8.如權(quán)利要求1-7中的一個或多個所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示(CH2)nAr1 或(CH2)nHet1,R2 表示 Ar2 或 Het2， R3 表示 H、Hal、A 或 CN，Ar1 表示苯基，其被 Hal、(CH2)nCN'SO2A、(CH2)nCONH2' (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2'Het3 和/或NHCOHet3單取代、二取代、三取代、四取代或五取代， Ar2 表示苯基，其被 Hal、A、(CH2)nCN、SO2A, NHSO2A, NA’ SO2A 和 / 或 C (R4R5) CN 單取代、二取代、三取代、四取代或五取代， Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氫喹啉基、二氫苯并噁唑基、二氫噠嗪基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氫吡喃基、其各自為未取代的或被A、CN,NHCOA、COA、OAr和/或=0單取代、二取代或三取代， Het2表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自被C(R4R5) CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA’ COA、NACHO, NH(CH2)pNHCHO 和 / 或=0 單取代、二取代或三取代， Het3表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氫喹啉基、二氫-苯并噁唑基、二氫噠嗪基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氫吡喃基、其各自為未取代的或被A、NH2和/或=0單取代、二取代或三取代， Ar表示苯基，其為未取代的或被Hal和/或A單取代、二取代或三取代， R4，R5各自彼此獨立地表示H或A， R4和R5 —起還表示具有2-5個C原子的亞烷基，其中一個CH2基團可被NH、NA’、0或S代替， A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F代替和/或其中一個CH2基團可被0或NH代替， A’表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基， Hal 表示 F、Cl、&■或 I， n 表示 0、1、2、3 或 4, P表示1、2、3或4。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其選自下列
10.制備權(quán)利要求1-9所述的式I化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，特征在于 a)氫化式II化合物
11.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-9所述的式I化合物和/或其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物以及任選賦形劑和/或佐劑。
12.權(quán)利要求1-9所述的式I化合物及其藥物可使用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其用于治療腫瘤、癌癥、腫瘤形成、生長和擴散、動脈硬化、眼部疾病如年齡誘導(dǎo)的黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病視網(wǎng)膜病變、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、血栓、纖維化、腎小球性腎炎、神經(jīng)變性、牛皮癬、再狹窄、傷口愈合、移植排斥、代謝和免疫系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病。
全文摘要
其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1規(guī)定的含義的式(1)化合物是激酶抑制劑并特別地能用于治療腫瘤。
文檔編號A61K31/505GK103052627SQ201180039922
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者T.海因里希, C.埃斯達爾, H.格賴納 申請人:默克專利股份公司