專利名稱：注射用亞葉酸鈣及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，提供一種注射用 亞葉酸鈣及制備方法。
背景技術(shù)：
亞葉酸鈣是四氫葉酸甲?；苌锏拟}鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤過(guò)量時(shí)的解毒劑，具有對(duì)抗葉酸拮抗劑(如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶等藥)毒性的作用。作為抗貧血藥，可用于巨幼紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏，引起的巨幼細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化，成熟和釋放；另可與5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，提高5-氟尿嘧啶抗腫瘤效果，是抗腫瘤的輔助用藥。亞葉酸鈣注射劑主要用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等)的解毒劑。本品臨床常用于預(yù)防甲氨蝶呤過(guò)量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用。當(dāng)口服葉酸療效不佳時(shí)，也用于口炎性腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細(xì)胞性貧血， 但對(duì)維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應(yīng)用亞葉酸鈣作為結(jié)腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，可延長(zhǎng)存活期。亞葉酸鈣注射液對(duì)溫度和空氣敏感，在高溫、有空氣條件下易被降解，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加。同時(shí)，亞葉酸鈣溶解度隨溫度升高而增加，以離子形式分布于溶液中，易形成過(guò)飽和溶液，在溶解不充分的情況下，易析出晶體造成藥液可見(jiàn)異物不合格。無(wú)菌分裝的亞葉酸鈣注射用無(wú)菌粉末雖在一定程度上避免了亞葉酸鈣注射液對(duì)溫度和空氣敏感而不易貯存的缺陷，但是亞葉酸鈣極難直接分裝而由此易造成污染，而且無(wú)菌原料直接分裝的無(wú)菌保證水平較低。注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑不僅在一定程度上避免了亞葉酸鈣注射液對(duì)溫度和空氣敏感而不易貯存的缺陷，而且解決了亞葉酸鈣極難直接分裝而由此易造成污染的缺點(diǎn)，同時(shí)可降低無(wú)菌原料直接分裝的無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)。但是，現(xiàn)有注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑成形性不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了避免上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑，以解決現(xiàn)有注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑成形性不好的缺陷。本發(fā)明同時(shí)提供注射用亞葉酸鈣的制備方法。本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
本發(fā)明注射用亞葉酸鈣，其特點(diǎn)是以無(wú)水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水為組分。其特征也在于每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣中含有無(wú)水亞葉酸鈣25g、甘露醇 35g、藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。其特征也在于本專利所述注射用亞葉酸鈣加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清。
本發(fā)明注射用亞葉酸鈣的制備方法的特征在于包括如下步驟
1、將甘露醇加入到注射用水溶解后加入亞葉酸鈣，攪拌溶解；
2、溶液1加入藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置20分鐘，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭；
3、將步驟2的藥液用2.5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液pH值至7. 0 7. 5。4、加40°C注射用水至配制量，打開(kāi)循環(huán)泵循環(huán)，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式過(guò)濾器過(guò)濾ο5、灌裝、凍干。步驟5所述凍干工藝步驟如下
a、預(yù)凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘。b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C時(shí)給系統(tǒng)抽真空。系統(tǒng)真空至15Pa時(shí)停止凍干箱制冷，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為_(kāi)5°C 士 1°C，開(kāi)循環(huán)泵并給載體加熱，進(jìn)行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至42士3°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時(shí)。本發(fā)明的有益效果在于
本發(fā)明提供的注射用亞葉酸鈣加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清，解決了亞葉酸鈣凍干粉針現(xiàn)有技術(shù)成形性不好的缺陷。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明注射用亞葉酸鈣是由無(wú)水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水組成； 其中，每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣含有無(wú)水亞葉酸鈣25g、甘露醇35g和藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是制水、洗滅瓶、洗、滅膠塞、配制、灌裝、冷凍。1、制水
制作純化水和注射用水。2、洗滅瓶
將瓶子經(jīng)過(guò)超聲波清洗和高溫滅菌。3、洗、滅膠塞
按全自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作維護(hù)規(guī)程操作膠塞清洗機(jī)。加料啟動(dòng)膠塞清洗機(jī)，主軸轉(zhuǎn)動(dòng)，按加料開(kāi)關(guān)，當(dāng)清洗桶加料口對(duì)準(zhǔn)加料位置后主軸停止轉(zhuǎn)動(dòng)。將加料取樣口蓋取下，打開(kāi)清洗桶拉門(mén)，通過(guò)真空吸料系統(tǒng)將膠塞吸入清洗桶中，關(guān)好清洗桶拉門(mén)并鎖緊，裝好取樣口蓋。清洗用純化水對(duì)膠塞強(qiáng)力沖洗10分鐘，排水；加純化水至上水位，開(kāi)啟超聲波和循環(huán)水泵，強(qiáng)力噴淋、慢速翻滾攪拌、超聲波清洗、溢流口溢流清洗15分鐘，排凈清洗水；加注射用水至上水位，開(kāi)啟循環(huán)水泵，強(qiáng)力噴淋、慢速翻滾攪拌清洗10分鐘，檢查清洗水可見(jiàn)異物合格后排水。滅菌將純蒸汽通入清洗箱，121°C，滅菌45分鐘，蒸汽壓力最大不超過(guò)0. 16Mpa。真空干燥待箱內(nèi)壓力降至常壓，開(kāi)啟真空泵抽真空至真空度為-0. 09Mpa時(shí)，保持10分鐘。4、配制
4在濃配罐內(nèi)放入配制體積100%注射用水，打開(kāi)冷卻水閥門(mén)和攪拌器，將水溫降至 400C，關(guān)閉冷卻水閥門(mén)和攪拌器，取配制體積40%注射用水于不銹鋼桶中，備用。將配制量15%注射用水加入盛有甘露醇的不銹鋼桶中，使其完全溶解，加入亞葉酸鈣，攪拌使其完全溶解，加入配制量0. 3% (m/V)的藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置 20分鐘，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭，濾液放冷至40°C。用2. 5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)濾液pH值至7. 0 7. 5，加40°C注射用水至配制量，打開(kāi)循環(huán)泵循環(huán)，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m (使用前做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，壓力應(yīng)> 0. 34Mpa)筒式過(guò)濾器過(guò)濾，重新循環(huán)至稀配罐，循環(huán)10分鐘后在回流管道取樣口取樣。檢查藥液性狀、pH值及可見(jiàn)異物合格后，通知中心化驗(yàn)室取樣；中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格，QA確認(rèn)簽字后進(jìn)行下步操作。5、灌裝
將部分藥液過(guò)濾至灌裝工序沖洗灌裝系統(tǒng)。灌裝工序沖洗灌裝系統(tǒng)合格，將沖洗藥液傳入配制崗位，配制人員確認(rèn)其外觀無(wú)異常后加入稀配罐，重新攪拌10分鐘，打開(kāi)過(guò)濾系統(tǒng)，逐步將藥液過(guò)濾至灌裝工序除菌過(guò)濾器中。6、冷凍
按真空冷凍干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作維護(hù)規(guī)程操作真空冷凍干燥機(jī)，旋開(kāi)控制柜電源鑰匙，打開(kāi)水冷卻系統(tǒng)閥門(mén)。開(kāi)機(jī)后作好記錄，包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量和制冷機(jī)高壓、低壓、油壓、中壓、制品溫度、板層溫度、開(kāi)機(jī)時(shí)間、日期等。開(kāi)啟導(dǎo)熱油循環(huán)泵，依次開(kāi)壓縮機(jī)(1#、2#)、板冷閥(1#、2#)，將制品溫度降至-30°C，保冷30分鐘，觀察制品完全凍結(jié)時(shí)，預(yù)凍結(jié)束。關(guān)閉板冷閥(1 #、2# )，開(kāi)啟冷凝閥(1 #、2# )，對(duì)后箱制冷，當(dāng)凍干機(jī)冷凝器降溫至-45°C，開(kāi)真空泵及羅茨泵抽真空，當(dāng)抽真空至15Pa左右時(shí)，開(kāi)啟電加熱；設(shè)定一次升華的導(dǎo)熱油溫度_5°C 士 1°C。從觀察窗觀察制品干燥至無(wú)干濕界面時(shí)，進(jìn)入緩慢升溫階段，根據(jù)制品溫度設(shè)定升溫速度0°C以下，按1°C /小時(shí)升高油溫；0°C以上時(shí)，加快升溫，導(dǎo)熱油加熱3小時(shí)后升至42士3°C ；待制品溫度達(dá)到30°C時(shí)，保溫1. 5小時(shí)。觀察制品外觀質(zhì)量為白色疏松塊狀物、晶形飽滿勻細(xì)，且壓力不再明顯增大時(shí)，水分已達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，冷凍干燥結(jié)束，按開(kāi)機(jī)相反順序關(guān)閉各閥門(mén)，關(guān)閉真空泵、循環(huán)泵和壓縮機(jī)。前箱壓力在極限真空狀態(tài)下，設(shè)定壓塞壓力為6Mpa，旋開(kāi)液壓開(kāi)關(guān)，按向下按扭， 全壓塞后，再按向上按扭，關(guān)閉液壓泵。觀察壓塞應(yīng)平整、緊密。壓塞合格后，放氣(約10 15分鐘，以打開(kāi)箱門(mén)為準(zhǔn))，通知出箱人員出箱，傳至軋蓋工序。本發(fā)明保護(hù)范圍不限于上述實(shí)施例，凡是依據(jù)本發(fā)明技術(shù)原理所作的技術(shù)變形， 均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種注射用亞葉酸鈣，其特征在于，該注射用亞葉酸鈣是由無(wú)水亞葉酸鈣、甘露醇、 藥用炭和新鮮注射用水組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用亞葉酸鈣，其特征在于，每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣含有無(wú)水亞葉酸鈣25g、甘露醇35g、藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將甘露醇加入到注射用水溶解后加入亞葉酸鈣，攪拌溶解；(2)溶液(1)加入藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置20分鐘，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭；(3)將步驟(2)的藥液用2.5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液pH值至7. 0 7. 5 ； (4)加40°C 注射用水至配制量，打開(kāi)循環(huán)泵循環(huán)，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式過(guò)濾器過(guò)濾；(5)灌裝、凍干;步驟(5)所述凍干工藝步驟如下a、預(yù)凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘；b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C時(shí)給系統(tǒng)抽真空；系統(tǒng)真空至15 時(shí)停止凍干箱制冷，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為_(kāi)5°C 士 1°C，開(kāi)循環(huán)泵并給載體加熱，進(jìn)行冷凍升華；逐漸升高載體溫度至42士3°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用亞葉酸鈣及制備方法，所述注射用亞葉酸鈣是由無(wú)水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水組成。將甘露醇、亞葉酸鈣加注射用水溶解，加入藥用炭煮沸、靜置后脫炭；用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)筒式過(guò)濾器過(guò)濾后制備而成；制成的注射用亞葉酸鈣溶液經(jīng)預(yù)凍、升華、干燥后制得的凍干粉針劑。本發(fā)明的注射用亞葉酸鈣由于加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清，解決了亞葉酸鈣凍干粉針現(xiàn)有技術(shù)成形性不好的缺陷。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102429878SQ20111029507
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者武東亮, 白宗鋒, 陳水庫(kù) 申請(qǐng)人:河南輔仁懷慶堂制藥有限公司