專利名稱：一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)是主要由中性粒細(xì)胞釋放的一種中性蛋白酶，屬于絲氨酸蛋白酶超家族，主要貯存于中心粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)顆粒中，或者表達(dá)在被細(xì)胞因子初次激活的細(xì)胞表面(Clin ki(Lond). 1983. 64 :119 126 ;Am J PhysioLung Cell Mol Physiol. 1997,272 :385 393)。HNE基因ELA2位于第19號染色體短臂末端1個 50堿基對片段內(nèi)，且該基因的轉(zhuǎn)錄只受限于早幼粒細(xì)胞階段，然后被嚴(yán)格地控制在中性粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)顆粒中，并受多種內(nèi)源性蛋白酶抑制劑的調(diào)控(Am J Respir Crit Care Med. 2001. 164 :896 904 ；Cytogenet Cell Gennet. 1998. 83 :104 108)。
生理條件下，當(dāng)組織受到毒素、細(xì)菌等有害物質(zhì)侵犯時，中性粒細(xì)胞便在局部聚集、激活并脫顆粒，釋放出不超過總量2%的HNE。病理條件下，一旦中性粒細(xì)胞被激活，可以通過嗜苯胺藍(lán)顆粒的“量子爆發(fā)”釋放出多達(dá)總量的12%的HNE至細(xì)胞表面(馬國爾等 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶研究現(xiàn)狀.江蘇大學(xué)學(xué)報.2006. 16 :262-264 ;Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. 26 :266 沈8)，這時的HNE且能通過一定途徑使得內(nèi)源性抑制劑不能將其分解，從而引起HNE過度富集。而過多的HNE降解膠原蛋白、層粘連蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)，增加組織通透性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的滲出、炎癥因子的釋放；且能催化caspase-3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)囊性肺纖維化(CF)、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、 心肌炎、關(guān)節(jié)炎和腦損傷等疾病(Am J Respir Crit Care Med. 1994. 150 :S123 130 ；藥學(xué)進(jìn)展· 2005. 29 350 354)。
正常機(jī)體中，有足夠的內(nèi)源性蛋白酶抑制劑來對抗HNE的活性，防止正常組織受到HNE的過度破壞。因此HNE與內(nèi)源性HNEI的失衡會產(chǎn)生多種病理作用，故關(guān)于其抑制劑的研究也受到廣泛關(guān)注，其中包括內(nèi)源性抑制劑、化學(xué)合成的外源性抑制劑以及天然提取物抑制劑等。內(nèi)源性HNEI主要有Ci1-蛋白酶抑制劑(c^-antiproteinase)、分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(secretory leukocyte protease inhibitor)、α 2-巨球蛋白 (α 2-macroglobulin)和特異性蛋白酶抑制劑(Elafin)。但是大部分內(nèi)源性HNEI對氧自由基較敏感，這也是內(nèi)源性HNEI失活的主要原因(Biochem J. 1994. 303 61 68)?；瘜W(xué)合成藥物中，西維來司鈉是唯一成功進(jìn)入臨床的藥物，也是2002年首個在日本上市的特異性 HNEI，由于分子較小，對氧自由基不敏感，可以有效的滲透到組織和細(xì)胞中從而發(fā)揮藥效。 雖然西維來司鈉可以保護(hù)肺組織，改善呼吸功能，但是并不能改善死亡率，而且高低劑量組均有對肝損傷的報道(Intern Med. 2010. 49 2423 2432)。
由于內(nèi)源性和化學(xué)類HNEI的種種不足，天然HENI的篩選研究也逐漸引起重視。但是到目前為止，只有少量關(guān)于多酚類、黃酮類物質(zhì)對于HNE有抑制作用的報道。發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述問題和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種安全有效的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其活性成分為具有五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)的化合物。
進(jìn)一步，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)特征①具有五環(huán)三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基等。
進(jìn)一步，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)特征①具有五環(huán)三萜基本骨架 ’②3位為羥基、酯基或酮基等；③結(jié)構(gòu)中同時具有羧基。
更進(jìn)一步，所述化合物，具有通式I結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于其活性成分為具有五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)特征①具有五環(huán)三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)特征①具有五環(huán)三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基；③結(jié)構(gòu)中同時具有羧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述化合物具有通式I結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述化合物具有通式II結(jié)構(gòu)通式I中=R1代表H或
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的活性成分為甘草次酸、甘草酸、白樺脂酸、齊墩果酸、熊果酸及羽扇豆醇中的任意一種或幾種的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于 所述的抑制劑用于制備治療或預(yù)防以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病的藥物或保健食品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述的以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病包括急性肺損傷(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、全身性炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)及囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，其活性成分為具有五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)的化合物。所述的抑制劑可用于制備治療或預(yù)防以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病的藥物或保健食品。所述的以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、全身性炎癥反應(yīng)綜合征及囊性纖維化疾病。本發(fā)明提供的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的活性成分-具有五環(huán)三萜結(jié)構(gòu)的化合物，可以是從天然產(chǎn)物中提取分離獲得，也可以是對天然產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)合成獲得，具有來源廣泛，安全有效的優(yōu)點。
文檔編號A61P43/00GK102499925SQ20111032184
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月21日
發(fā)明者馮麗, 吳迎春, 張劉強, 李醫(yī)明, 郭夫江, 黃誠 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)