專利名稱：新的聚4-氨基-2-羥基-1-甲基化合物脲基衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代吡咯的脲基衍生物的制備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的吡咯衍生物可視為遠(yuǎn)霉素鹽酸鹽(Distamycin A)衍生物，它是一種具有以下結(jié)構(gòu)的已知化合物
有關(guān)遠(yuǎn)霉素鹽酸鹽(Distamycin A)的文獻(xiàn)包括，例如Nature 203，1064(1964)。
本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)的取代羧基吡咯的脲基衍生物，及其藥用鹽。
其中每個(gè)m和n是相同的，為整數(shù)1～3，W是氧或硫。
每個(gè)B基團(tuán)是相同的，它們是a)飽和或不飽和的、被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的碳環(huán)或稠合碳環(huán);
b)飽和或不飽和的，含一個(gè)或多個(gè)雜原子如氮、氧和硫，被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的雜原子單環(huán)或雜原子雙環(huán);
c)被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的吡喃或呋喃糖基;
d)一個(gè)CH2(CHA)rCH2A基團(tuán)，其中每個(gè)A基團(tuán)可以相同或不同，為一個(gè)酸性基團(tuán);
若在B基團(tuán)上存在兩個(gè)或多個(gè)的酸性基團(tuán)，如在a)，b)，和c)中所定義，則這些酸性基團(tuán)可以相同或不同。例如上述a)，b)，c)和d)給出的B的定義中的酸性基團(tuán)可以選自以下幾種磺酸基，硫酸基，胺磺?；?，亞磺酸基，膦酸基，磷酸基，磷酰胺酸基和羧基即SO3H，SO4H，SO3NH2，SO2H，PO4H2，PO3H2，PO3NH3，和CO2H。
a)，b)，c)所定義的B基團(tuán)，最好是被以上所述的1～3個(gè)酸性基團(tuán)所取代。
如果B為上述a)所定義的一個(gè)環(huán)，則它可是例如苯基或萘基。若B為上述b)所定義的一個(gè)環(huán)時(shí)，則它可是例如四氫吡喃基或四氫呋喃基。若B為上述c)所定義的一個(gè)糖基時(shí)，則它可是由葡萄糖或核糖衍生而來(lái)的基團(tuán)。如果B為上述d)所定義基團(tuán)時(shí)，r最好為2。
已經(jīng)提到，本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物的藥用鹽。
藥用鹽可以是與無(wú)機(jī)堿，例如，鈉，鉀，鈣和鋁的氫氧化物形成的藥用鹽，也可是與有機(jī)堿形成的藥用鹽，所述的有機(jī)堿例如有賴氨酸、精氨酸，N-甲基-葡糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二芐基胺，甲基芐基胺，二(2-乙基-己基)-胺，哌啶，N-乙基-哌啶，N，N-二乙基氨基乙胺，N-乙基嗎啉，β-苯乙基胺，N-芐基-β-苯乙基胺，N-芐基-N，N-二甲基胺，以及其它可使用的有機(jī)胺。
本發(fā)明中的較好化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物或藥用鹽，其中m和n相同，為2;w為氧，每個(gè)B基團(tuán)相同，它是a′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的不飽和碳環(huán)或稠合碳環(huán);b′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的四氫吡喃或四氫呋喃環(huán);c′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的葡糖呋喃糖基;
本發(fā)明中的較好化合物的具體例子是以下化合物及其藥用鹽，尤其是鈉鹽或鉀鹽8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基-(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸);8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸);
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸);
2，2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6硫酸鹽);和2，2′(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-磷酸鹽);
本發(fā)明的化合物及其鹽，可以利用式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)來(lái)制備，必要時(shí)，鹽化如此得到的式(Ⅰ)化合物;和/或必要時(shí)，從該鹽制得游離的式(Ⅰ)化合物。
式中n和B如上所定義。
式中w如上述所定義，每個(gè)x基團(tuán)，可以相同或不同，為一個(gè)好的離去基團(tuán)。
式(Ⅱ)化合物的鹽，可以是與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，例如上述本發(fā)明的藥用鹽，以鈉鹽和鉀鹽為佳。
根據(jù)x的含義，較好的離去基團(tuán)是鹵素原子，特別是氯原子，或其它容易被置換的基團(tuán)，如咪唑基，三唑基，對(duì)硝基苯酚或三氯苯酚。
式(Ⅱ)化合物或其鹽，與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)是一個(gè)已知反應(yīng)，可以用眾所周知的方法進(jìn)行，例如可以按照有機(jī)化學(xué)中該類反應(yīng)的條件，亦即脲衍生物的合成條件進(jìn)行反應(yīng)。較為理想的是當(dāng)式(Ⅲ)化合物中x為鹵素，例如氯時(shí)，式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物的分子比約為1∶1～1∶4時(shí)，反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑如二甲基亞礬，六亞甲基磷酰胺，二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺或它的含水混合物，或水/二噁烷或水/甲苯混合物中，在有機(jī)堿如三乙胺或二異丙基乙胺，或在無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉或乙酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度范圍為-10～50℃，反應(yīng)時(shí)間1～12小時(shí)。
按上述方法制備的式(Ⅰ)化合物可以用常規(guī)方法例如硅膠柱色譜法或氧化鋁色譜法，或者在有機(jī)溶劑如低碳脂肪醇或二甲基甲酰胺進(jìn)行重結(jié)晶的方法來(lái)提純。
式(Ⅰ)化合物的鹽化方法，可以按本領(lǐng)域已知方法進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物可以根據(jù)已知的方法制得。
例如式(Ⅱ)化合物可以按本領(lǐng)域已知方法，通過(guò)還原式(Ⅳ)化合物來(lái)制備。
其中
n和B如上所定義，式(Ⅳ)化合物可由式B-NH2所示的胺(其中B如上所定義)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)制備。
式中n和x如上所定義。
式B-NH2所示的胺與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)是一個(gè)已知反應(yīng)。
另一方面，式(Ⅳ)化合物(其中n為2或3)可通過(guò)多步反應(yīng)制備，該多步反應(yīng)包括式(Ⅵ)化合物與式B-NH2所示胺(其中B如上所定義)反應(yīng)。
該反應(yīng)以通常的方式進(jìn)行，得到式(Ⅶ)化合物。
式Ⅶ化合物按通常方法還原后成為式Ⅷ化合物
式中B如上所定義，該化合物接著與式Ⅵ化合物反應(yīng)，便得到式Ⅳ化合物，其中n為2。若需要n為3的式(Ⅳ)化合物，還需要進(jìn)一步的還原和?；襟E。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物，可根據(jù)Heterocycles Vol 27，№8，1988，P1945-52，所述的方法來(lái)制備。
式(Ⅵ)化合物和式B-NH2所示的胺，是已知化合物，也可以按已知的方法容易地制得。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物作為血管生成抑制劑具有活性。
血管生成抑制劑是指能夠抑制新的血管生成的制劑。因此本發(fā)明化合物在治療包括人在內(nèi)的動(dòng)物的幾種病狀時(shí)是有用的，其中新的血管生成是有害的，這些病狀例如包括慢性炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病，牛皮癬，風(fēng)濕病樣的關(guān)節(jié)炎和瘤生長(zhǎng)。更具體講，在治療癌癥中，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或與抗瘤藥物聯(lián)合給藥，例如，與阿霉素，鬼臼乙叉甙，氟脲嘧啶，mephalan，癌得星，爭(zhēng)光霉素，長(zhǎng)春花堿或自力霉素聯(lián)合給藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物在根據(jù)Folkman方法(Nature，297，307(1982))的絨膜尿囊膜試驗(yàn)中具有活性，從而表明，本發(fā)明化合物具有血管生成抑制活性。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有TNFα-中和活性，因此它們可用于病理和/或治療用途，治療人類其中TNFα起有害作用的疾病。這些疾病包括惡病質(zhì)，膿毒性休克，移植物一對(duì)一宿主疾病，愛(ài)滋病，大腦瘧，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。例如，已經(jīng)證明，本發(fā)明化合物在經(jīng)處理的小鼠LM細(xì)胞上有抑制人類TNFα的細(xì)胞毒性活性。
本發(fā)明化合物可以按通常途徑給藥，例如通過(guò)靜脈注射或輸注而腸胃外給藥，皮下給藥，局部給藥或口服。劑量取決于患者的年令、體重和病情以及給藥途徑。
例如，對(duì)于成年人，適當(dāng)?shù)慕o藥劑量為每劑約0.5至約300mg，一天1-4次。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有式(Ⅰ)化合物作為活性物質(zhì)，并聯(lián)合有一種或多種藥用賦形劑和/或載體。本發(fā)明的藥物組合物按以下常規(guī)方法制備并以藥學(xué)上適當(dāng)?shù)男问浇o藥。例如，靜脈注射或輸注用液劑可以含有作為載體的例如無(wú)菌水，較好的是它們以無(wú)菌等張鹽水水溶液形式存在。肌內(nèi)注射用懸浮劑或液劑可以含有活性化合物以及藥用載體，例如無(wú)菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇如丙二醇，必要時(shí)，還含有適當(dāng)量的利度卡因鹽酸鹽。
以局部應(yīng)用的形式時(shí)，例如以乳膏、洗劑或糊劑的形式用于皮膚治療時(shí)，活性組分可以與常規(guī)的Oleoginous或乳化賦形劑混合。
固體口服劑如片劑和膠囊劑，可以含有活性化合物以及稀釋劑如乳糖，葡萄糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;潤(rùn)滑劑如硅石，滑石，硬脂酸，硬脂酸鈣或鎂和/或聚乙二醇;粘合劑如淀粉，阿拉伯樹(shù)膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮;解聚劑如淀粉，藻酸，藻酸鹽，甘油酸淀粉鈉;泡騰混合物;雜料;甜劑，潤(rùn)滑劑如卵磷脂，多乙氧基醚，硫酸月桂基酯;以及在藥物配方中使用的非毒性和藥理不活性物質(zhì)。所述的藥物制劑可按已知方法制備，例如通過(guò)混合，造粒，壓片，涂糖或涂膜工藝來(lái)制備。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療其中新的血管生長(zhǎng)是有害的藥理疾病，例如，慢性炎，例如，在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中慢性炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病，牛皮癬，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物服用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的任務(wù)還是這樣的產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，生理活性量的不同活性劑，作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分別或連續(xù)用來(lái)治療其中TNFα起有害作用的疾病。
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”治療方法意指包括分別和基本同時(shí)服用含有治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的組合物，以及含有治療有效量的不同藥物活性劑的藥物組合物。
可以與本發(fā)明化合物配制的活性劑，基于待治療的疾病，可以以聯(lián)合治療方法治行給藥，它們是例γ-球蛋白，免疫球蛋白和單克隆抗體產(chǎn)品，抗菌素和抗微生物劑產(chǎn)品，一般情況下，抗微生物劑含有青霉素以及氨基苷(例如慶大霉素，托普霉素)。但是，也可以采用幾種已知的附加劑如頭孢菌素。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例18，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽在攪拌下，向8-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))(1，5-萘二磺酸)二鈉鹽鹽酸鹽(0.6g，1.02×10-3mol)于水(20ml)中的溶液，加入乙酸鈉(0.328g，4mol)。該溶液在冰鹽浴上冷卻至0℃，然后滴加光氣的甲苯溶液(1mol-4eg)?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)。真空下蒸除溶劑，用甲醇溶解殘余物，并且過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，以二氯甲烷∶甲醇＝60∶40作為洗脫劑，得到0.16g標(biāo)題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b，1660，1640，1585，1180，1030.
N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(3H，s);3.85(3H，s);6.80(1H，d);
7.07(2H，m);7.41(2H，m);7.92(2H，dd);
8.12(1H，s);8.27(1H，dd);9.07(1H，dd);
9.90(1H，bs);12.27(1H，bs).
F.A.B.-M.S.m/z 1209;M++1;1231，M++23;1128，M-80U.V.(H2O)nmλmax(E1%1cm)316(331)，229(478)按照類似的方法可以制備以下化合物8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽。
I.R.(KBr)cm-13430b，1640，1585，1200，1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(6H，s);6.86(1H，d);7.05(1H，d);
7.24(1H，d);7.35(1H，d);7.54(2H，m);
7.70(1H，dd);7.90(2H，m);8.15(1H，d);
8.15(1H，d);8.95(1H，bs);9.94(1H，bs);
10.03(1H，bs).
F.A.B.M.S.m/z 1005，M++H;1027，M++NaU.V.(H2O)nmλ max(E1%1cm)304(366)，226(1002)8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)二鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)四鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽，8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽;
實(shí)施例28，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽;
在攪拌下，向8-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽(2.19g，3mmol)于水(60ml)和二噁烷(15ml)中的溶液中，加入乙酸鈉(0.984g，12mmol)。該溶液在冰浴上冷卻至8℃，然后，在1小時(shí)內(nèi)，滴加入被9ml二噁烷稀釋的20%的光氣的甲苯溶液(3ml，6mmol)。
混合物于8℃攪拌2小時(shí)。真空下蒸除溶劑，用甲醇溶解殘余物。
濾出鹽以后，蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，以二氯甲烷∶甲醇＝60∶40為洗脫劑，得到0.82g標(biāo)題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b，1640，1590，1190，1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.80(3H，s);3.83(3H，s);6.80(1H，d);
7.06(2H，m);7.40(1H，d);7.88(1H，d);
7.99(1H，d);8.02(1H，bs);8.57(1H，d);
9.33(1H，d);9.91(1H，bs);12.29(1H，bs).
F.A.B.-M.Sm/z 1411，M--H;1389，M--NaU.V.(H2O)nmλmax(E1%1cm)311(266)，233(551).
按類似方法，可以制備以下化合物。
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽;
實(shí)施例3.
8-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4醒2-吡咯)羰基亞氨基))(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽。
將化合物8-(硝基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)(2.17g＝3mmols)溶解于水(120ml)和1N HCl(3ml)的混合物中，以pd(在碳上含量10%，900mg)為催化劑，在氫壓(50p.s.i.)下還原3小時(shí)。
濾出催化劑，濾液在真空下濃縮至干，得到2.1g標(biāo)題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b，1640，1520，1190，1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.85(3H，s);3.90(3H，S);7.1(3H，m);
7.4(1H，d);7.95(2H，m);8.60(1H，d);
9.35(1H，d);10.1(4H，bs);12.3(1H，bs)實(shí)施例48-(硝基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)在攪拌下，向含有8-(氨基-(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)的鹽酸鹽(1.824g，3mmols)，水(45ml)和1NNaOH(1ml)的溶液中，加入乙酸鈉(0.492g，6mmols)。
用水浴將溶液冷卻至5℃，然后在1小時(shí)內(nèi)滴加含有4-硝基-N-甲基-2-吡咯)羰酰氯(0.567g，3mmols)和二噁烷(30ml)溶液，在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，用1NHCl調(diào)至PH為4，真空下蒸發(fā)至干，殘余物用乙酸乙酯(30ml)攪拌處理1小時(shí)后，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(2.1g)。
I.R.(KBr)cm-13440b，1650，1520，1305，1195，1030N.M.R.(DMSO-d6;80M.Hz.)δ3.89(3H，s);3.99(3H，s);
7.18(1H，d);7.46(1H，d);7.70(1H，d);
8.02(2H，m);8.2(1H，d);8.63(1H，d);
9.41(1H，d);10.45(1H，b s);12.42(1H，b s).
實(shí)施例58-(氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽。
含有8-(硝基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽)(1.803g＝3mmols)，水(120ml)和1NHCl(3ml)溶液，在pd(碳上含量10%，800g)催化劑作用下，在氫壓(50p.s.i)下還原4小時(shí)。
濾出催化劑，濾液在真空下濃縮至干，得到標(biāo)題化合物1。8g。
I.R.(KBr)cm-13440b，1640，1520，1190，1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.9(3H，s);7.11(1H，d);7.29(1H，d);
8.6(1H，d);9.88(1H，d);10.04(3H，b s)12.39(1H，b s).8.04(2H，m);
實(shí)施例68-(硝基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)(1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽。
在攪拌下，向含有8-氨基-1，3，5-萘三磺酸三鈉鹽(1.347g＝3mmols)及水(45ml)溶液中，加入乙酸鈉(0.492g＝6mM)，溶液用冰浴冷卻至5℃，然后在1小時(shí)內(nèi)滴加含有(4-硝基-N-甲基-2-吡咯)碳酰氨(0.943g＝5mmols)及二噁烷(45ml)溶液?；旌衔镌?℃，攪拌3小時(shí)，用1NHCl調(diào)至pH為4，在真空下蒸發(fā)至干。
殘留液在乙酸乙酯(300ml)攪拌處理1小時(shí)，過(guò)濾，得到1.7g標(biāo)題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b，1650，1530，1305，1200，1030.
N.M.R.(DMSO-d6)δ3.96(3H，s);7.84(1H，d);8.06(2H，m);
8.15(1H，d);8.63(1H，d);9.4(1H，d);
12.55(1H，bs).
實(shí)施例77，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)四鉀鹽。
在攪拌下，向含有7-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))(1，3-萘二磺酸二鉀鹽)鹽酸鹽(160mg，0.24mmols)，水(15ml)及二噁烷(10ml)溶液中，加入乙酸鉀(50mg，0.51mmols)，在室溫下，半小時(shí)內(nèi)，滴加用二噁烷(2ml)稀釋的20%光氣的甲苯溶液(0.5ml＝1mmol)，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。
在真空下蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷甲醇水為40∶60∶6的溶液，作為洗脫劑，得到90mg標(biāo)題化合物。
I.R.(KBr)cm-13450(b);1650;1580;1530;1190;1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(3H，s);3.87(3H，s);6.80(1H，d);
7.05(1H，d);7.18(1H，d);7.33(1H，d);
7.86(2H，m);8.00(1H，d);8.16(1H，bs);
8.21(1H，d);8.95(1H，bs);9.86(1H，bs)10.21(1H，bs).
U.V.(H2O)mmλmax(E1%1cm)316.8(371)，248.95(444)F.A.B.M.J.m/z1273(M++H);1311(M++K)使用類似方法可以得到下列化合物7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)二鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)二鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯，羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽;
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽。
7，7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽;
2，2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-硫酸)二鈉鹽;
2，2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-磷酸)二鈉鹽;
5，5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(8-喹啉磺酸)二鈉鹽;
5，5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(6-喹啉磺酸)二鈉鹽;
5，5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5，7-喹啉二磺酸)四鈉鹽;
5，5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(6，8-喹啉二磺酸)四鈉鹽。
實(shí)施例88，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸);
對(duì)含8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽(400mg)水(10ml)的溶液，在Amberlite IR-120(H)柱上進(jìn)行色譜分離，用水作為洗脫劑。
真空下蒸發(fā)至干，得到0.3g的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9肌下注射劑 40mg/ml一種可注射的藥物制劑的制備方法是將40g8，8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯)-羰基-亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽溶于作為注射劑的水(1000ml)中，每1～10ml裝瓶封口。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物及其藥用鹽的方法，
式中每個(gè)m和n可以相同，或不同，為1-3的整數(shù)，W為氧或硫。每個(gè)B基團(tuán)是相同的，它是a)一個(gè)飽和或不飽和的被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的單環(huán)或稠環(huán)；b)飽和或不飽和，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如氮，氧和硫，被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的雜原子單環(huán)或雜原子雙環(huán)；c)被一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)取代的吡喃糖基或呋喃糖基。d)一個(gè)-CH2(CHA)nCH2A基團(tuán)，其中A可相同或不同，是一個(gè)酸性基團(tuán)，r為0，1，2；該方法包括式(Ⅱ)化合物或其鹽，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，必要時(shí)，鹽化如此獲得的式(Ⅰ)化合物；和/或必要時(shí)，從該鹽中制備游離的式(Ⅰ)化合物。
其中n和B如以上所定義，
其中W如上所定義，每個(gè)X基團(tuán)可相同或不同，是一個(gè)好的離去基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求1所述制備式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的方法，其中m和n是相同的，為2;w為氧;每個(gè)B基團(tuán)是相同的，它是a′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的不飽和碳環(huán)或稠環(huán);b′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的四氫吡喃或四氫呋喃環(huán);c′)被1-3個(gè)酸性基團(tuán)取代的葡糖呋喃基。
3.按照權(quán)利要求1和2的方法，其中每個(gè)酸性基團(tuán)分別為磺酸基，硫酸基，胺磺?；瑏喕撬峄?，膦酸基，磷酸基，磷酰胺酸基和羧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及了制備具有式(I)結(jié)構(gòu)的取代吡咯化合物，及其藥用鹽的方法。所述化合物適于用作血管生長(zhǎng)抑制劑。式(I)中的取代基含義詳見(jiàn)說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1053230SQ91100140
公開(kāi)日1991年7月24日 申請(qǐng)日期1991年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月11日
發(fā)明者尼古拉·莫吉利, 吉瓦尼·比索里, 阿來(lái)多·皮諾, 瑪利亞·格蘭迪, 瑪利那·西莫 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司