專利名稱：：制備藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與藥學(xué)組合物有關(guān)的改進(jìn)。特別地其涉及藥學(xué)上活性的組合物和其前體，其屬于止痛劑種類，包括對(duì)乙酰氨基盼和非甾體消炎劑。
背景技術(shù)：
：非甾體抗炎藥，通常縮寫成NSAIDs,是具有止痛，退熱和抗炎效果的藥物。作為止痛劑，NSAIDs是獨(dú)特的，因?yàn)樗鼈兪欠锹樽淼?。NSAIDs有時(shí)也稱為非甾體消炎劑/止痛劑(NSAIAs)或非甾體抗炎藥物(NSAIMs)。這類藥物中最突出的成員是阿司匹林和布洛芬。對(duì)乙酰氨基酚(acetamin叩hen)具有可以忽略的抗炎活性，并且嚴(yán)格來說并非NSAID。對(duì)乙酰氨基酚的準(zhǔn)確作用機(jī)理是不確定的，但是其似乎為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。阿司匹林和其它NSAIDs抑制環(huán)氧合酶，導(dǎo)致前列腺素的產(chǎn)生減少；這減少疼痛以及炎癥(和對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)成對(duì)比)。NSAIDs可以其化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)而廣泛地分類。一類NSAIDs將傾向于具有相似的特性和耐受性。當(dāng)在相等的劑量使用，NSAIDs之間的臨床功效差別極小。相反地，化合物之間的差別傾向于與劑量方案(與化合物的排出半衰期相關(guān))，給藥途徑，和耐受性曲線有關(guān)。水楊酸酯包括阿司匹林，Amoxiprin,貝諾酯，膽石咸水楊酸鎂，二氟尼柳，F(xiàn)aislamine,水楊酸曱酯，水楊酸4美和水楊基水楊酸酯(雙水楊酯)。芳基鏈烷酸包括雙氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸和托美丁。2-芳基丙酸(profens)包括布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，漆洛芬酸和舒洛芬。N-芳基鄰氨基苯甲酸(滅酸)包括甲芬那酸和曱氯芬那酸。吡唑烷衍生物包括保泰松，阿扎丙宗，安乃近，羥布宗和苯磺唑酮。昔康類包括吡羅昔康，氯諾昔康，美洛昔康和替諾昔康。COX-2抑制劑包括塞來考昔，艾托考昔，Lumiracoxib,帕瑞考昔，羅非考昔和伐地考昔?；酋Ｌ姹桨钒崦朗胬捌渌?NSAIDs包括Licofelone和co-3脂肪酸。對(duì)乙酰氨基酴和許多NSAIDs表現(xiàn)出低水溶性且實(shí)際上不溶于水。這一點(diǎn)阻礙其用作口服的一些方面，包括開始作用的快速性。WO2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三維開孔-晶格的固體、多孔珠粒的形成。這些通常是通過從具有溶解于含水相的聚合物的高內(nèi)相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的"模板"材料。通過將HIPE乳液滴入低溫流體如液氮中，隨后將形成的顆粒凍干以除去大多數(shù)含水相和分散相，形成該珠粒。這樣留下"骨架"結(jié)構(gòu)形式的聚合物。該珠?？焖偃苡谒揖哂酗@著的性能，凍干之前該乳液的分散相中分散的不溶于水的組分在該珠粒的聚合物骨架溶解時(shí)也可以分散于水中。WO2005/011636公開了用于在聚合物中形成藥物的"固體無定形分散體"的基于非乳液的噴霧干燥方法。該方法中將聚合物和低溶解性藥物溶解于溶劑中并噴霧干燥，由此形成其中藥物主要以無定形形式而非結(jié)晶形式存在的分散體。未公開的共同待審申請(qǐng)(2005年1月28日的GB0501835和2006年7月13日提交的GB0613925)描述了可以如何制備將在水中形成納米分散體的材料，優(yōu)選地通過噴霧干燥方法。在這些申請(qǐng)的第一個(gè)中，將不溶于水的材料溶解于乳液的溶劑相。第二個(gè)中，將不溶于水的材料溶解于混合溶劑體系中并作為水溶性結(jié)構(gòu)化試劑共同存在于同一相中。這兩種情形下，將液體在高于環(huán)境溫度下(高于20。C)干燥，如通過噴霧干燥，由此制得結(jié)構(gòu)化試劑的顆粒，作為載體，且不溶于水的材料分散于其中。將這些顆粒放到水中時(shí)它們?nèi)芙?，形成不溶于水的材料的納米分散體，且顆粒通常小于300nm。這種尺度類似于病毒粒子，且該不溶于水的材料表現(xiàn)的好像其在溶液中。WO2007/53197(ElanPharmaInternationalLtd)公開了納米顆粒形式的對(duì)乙酰氨基盼。公開的粒度小于2000nm。該納米顆粒對(duì)乙酰氨基酚，或其鹽或衍生物，組合物可使用例如，研磨，均化，沉淀，冷凍，或模板乳液技術(shù)來制備。本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"環(huán)境溫度"含義為20°C,且所有百分比是以重量計(jì)的百分比，除非相反地指出。5發(fā)明概述我們現(xiàn)在已確定，該基于乳液和單相的方法二者可以用于生產(chǎn)水溶性、納米分散形式的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID。由此，本發(fā)明提供了生產(chǎn)包含不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID,ii)可溶于水的載體，和iii)用于對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在該載體中的基本上無溶劑的納米分散體。用于本發(fā)明分散產(chǎn)物的顆粒篩分的優(yōu)選方法采用動(dòng)態(tài)光散射設(shè)備(NanoS,MalvemInstrumentsUK制造)。具體i也，MalvernInstrumentsNanoS采用紅色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料懸浮體的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)品質(zhì)UV浮雕(curvette)。本申請(qǐng)中引用的粒度是采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程通過該設(shè)備獲得的那些。固體產(chǎn)物中的粒度是由將固體溶解于水并測(cè)量粒度獲得的粒度測(cè)量值推斷出的粒度。優(yōu)選地，不溶于水的活性劑的峰值直徑低于1500nm。更優(yōu)選地，不溶于水的活性劑的峰值直徑低于lOOOnm,更優(yōu)選低于800nm。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，不溶于水的活性劑的中值直徑為200-800nm,最優(yōu)選地400-600nm。酰氨基酚或NSAID)和可溶于水的載體，其包含分散于載體中的平均粒度約500nm的活性劑顆粒。認(rèn)為，最后納米分散體中粒度的降低在改進(jìn)于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有顯著優(yōu)點(diǎn)。認(rèn)為這點(diǎn)在尋求改進(jìn)的生物利用度時(shí)、或者在要避免材料的高局部濃度時(shí)的類似應(yīng)用中是特別有利的。另外，認(rèn)為具有小粒度的納米分散體比具有更大粒度的那些更穩(wěn)定。在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)用于對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的"不溶于水的"含義為，其在水中的溶解度低于25g/L。"不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID"還可以指溶解度低于20或者15g/L。優(yōu)選地，不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在環(huán)境溫度(20。C)下水中的溶解度小于5g/L,優(yōu)選小于lg/L,特別優(yōu)選小于150mg/L,甚至更優(yōu)選小于100mg/L。這樣的溶解度水平提供了本說明書中何為不溶于水的含義的既定解釋。對(duì)乙酰氨基酚極微溶于冷水(MerckIndex專著)。優(yōu)選的不溶于水的NSAIDs包括酮洛芬、萘普生、雙氯芬酸、和ketoralac的不溶性鹽、酸和堿及其不溶于水的衍生物。優(yōu)選的載體材料選自可溶于水的有機(jī)和無機(jī)材料、表面活性劑、聚合物及其混合物。本發(fā)明的另一方面提供了制備包含不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和可溶于水的載體的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID組合物的方法，其包括步驟a)形成包含下列的乳液i)對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在用于其的與水不混溶的溶劑中的溶液,禾口ii)該載體的水溶液，和b)將該乳液干燥以除去水和該與水不混溶的溶劑，由此獲得對(duì)乙酰為方便起見，這類方法在本文中稱作"乳液"法。本發(fā)明的另一方面提供了制備包含不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和可溶于水的載體的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的單相混合物i)至少一種非水溶劑，ii)任選地，水，iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的載體材料，和iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID，和b)將該溶液干燥以除去水和該與水混溶的溶劑，由此獲得對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在該載體中的基本上無溶劑的納米分散體。為方便起見，這類方法在本文中稱作"單相"法。本發(fā)明的上下文中，基本上無溶劑含義為，處于制定規(guī)章的國(guó)際藥學(xué)機(jī)構(gòu)(例如FDA、EMEA)針對(duì)藥學(xué)產(chǎn)物中殘余溶劑水平所接受的界限之內(nèi)，和/或產(chǎn)物的游離溶劑含量小于15wt%,優(yōu)選地低于10wt%，7更優(yōu)選地^f氏于5wt。/。且最優(yōu)選地低于2wt%。本發(fā)明的上下文中，必要的是，載體材料和對(duì)乙酰氨基酚或NSAID二者在干燥步驟之前基本上完全溶解于它們各自的溶劑。本說明書范圍之內(nèi)并未教導(dǎo)淤漿的干燥。為了避免任何懷疑，由此其為這樣的情形，乳液或混合物的固含量使得在干燥步驟之前溶液中存在超過90wt%、優(yōu)選超過95%、且更優(yōu)選超過98%的可溶材料。與上述方法相關(guān)，優(yōu)選的活性劑和優(yōu)選的載體材料如上所述且如下更詳細(xì)地闡述。類似地，優(yōu)選的材料物理特性如上所述。優(yōu)選其中對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和載體材料均溶解于包含至少一種其它非水溶劑(和任選的水)的相中的"單相"法。認(rèn)為這點(diǎn)在獲得納米分散體對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的更小粒度方面更有效。優(yōu)選地，干燥步驟同時(shí)除去水和其它溶劑二者且，更優(yōu)選地，通過在高于環(huán)境溫度下噴霧干燥實(shí)現(xiàn)干燥。可通過本發(fā)明方法方面獲得的產(chǎn)品適合用于制備用于治療疼痛的藥物。發(fā)明詳述下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各種優(yōu)選特征和實(shí)施方式。對(duì)乙酰氨基酚或NSAIDs如上所述優(yōu)選的不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs包括酮洛芬，萘普生，雙氯芬酸和ketoralac的不溶性鹽、酸和^咸和其不溶于水的^"生物和混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，NSAID不是阿司匹林或布洛斗分。對(duì)乙酰氨基酚或NSAIDs可以作為單一藥物活性成分存在于依據(jù)本發(fā)明的組合物中，或者與其它藥物一起以提供所謂的"組合治療"。作為例證性的實(shí)例，有益的是提供對(duì)乙酰氨基酚或NSAID與進(jìn)一步的治療活性試劑的組合，對(duì)乙酰氨基酚或NSAID比如雙氯芬酸，布洛芬或萘普生，進(jìn)一步的治療活性試劑比如曲普坦(triptan)如舒馬普坦，以治療偏頭痛和頭痛，比如叢集性頭痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明不包括NSAID或?qū)σ阴０被雍颓仗?triptan)比如舒馬普坦的組合。作為第二例證性的實(shí)例，有益的是提供GERD(胃食管反流病)的治療，包括對(duì)乙酰氨基酚或NSAID比如雙氯芬酸，布洛芬或萘普生與已知適用8于治療GERD的進(jìn)一步的治療活性試劑，比如質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑或艾美拉唑)或H2拮抗劑(例如雷尼替丁或法莫替丁)的組合。水可分散的產(chǎn)物形式本發(fā)明提供了獲得水可分散形式的在其它方面不溶于水的材料的方法。這點(diǎn)通過形成可溶于水的載體材料和不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID二者溶于其中的、非完全含水中間乳液或溶液來制備。除去溶劑之后，留下不可溶的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID分散在整個(gè)可溶于水的載體材料之中。下面更詳細(xì)地描述適宜的載體材料。干燥步驟之后獲得的材料的結(jié)構(gòu)并未清楚理解。認(rèn)為所獲的干燥材料并非嚢狀物(encapsulate),因?yàn)樵诟稍锏漠a(chǎn)物中并不存在不溶于水的材料的離散宏觀物體。該干燥材料也不是"干燥乳液"，因?yàn)楦稍锊襟E之后保留很少或不保留構(gòu)成乳液"油"相的揮發(fā)性溶劑。將水加到干燥產(chǎn)物中時(shí)并不再次形成乳液，就像"干燥乳液"那樣。還認(rèn)為，該組合物并而不損失優(yōu)點(diǎn)。另外由X-射線和DSC研究來看，認(rèn)為本發(fā)明的組合物并非固體溶液，但是包括納米尺度、相分離的混合物。進(jìn)一步，根據(jù)X射線粉末衍射研究，據(jù)信產(chǎn)生的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID納米粒子材料為結(jié)晶形式而不是非晶態(tài)，且據(jù)信其主要地或完全地與原料結(jié)晶形式相同。優(yōu)選地，干燥步驟之后制得的組合物將包含重量比為1:500~1:l(活性劑載體)、優(yōu)選1:100~1:1的活性劑和載體。噴霧干燥之后可以獲得大概10~50wtQ/o不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和90~50wtG/o載體的典型水平。通過本發(fā)明方法，可以將活性劑材料的粒度降到低于1000nm,且可以降到100nm左右。優(yōu)選的粒度范圍為400-800nm。"乳液"制備法依據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選方法中，用于不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的溶劑與水不混溶。由此其在與水混合時(shí)可以形成乳液。優(yōu)選地，該非水相占該乳液的約10%~約95%v/v,更優(yōu)選地約20%~約68%v/v。典型地在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的條件下制備該乳液，例如，通過使用磁力攪拌棒、均化器、或旋轉(zhuǎn)機(jī)械攪拌器。該乳液無需特別穩(wěn)定，9前提是它們?cè)诟稍镏安粫?huì)發(fā)生大量相分離。采用高剪切混合設(shè)備的均化是制備其中含水相為連續(xù)相的乳液的特別優(yōu)選的方式。認(rèn)為這樣避免了粗滴乳液和乳液分散相液滴尺寸的縮小，導(dǎo)致干燥產(chǎn)物中"有效負(fù)載"材料的改進(jìn)分散。在依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰強(qiáng)度)在500nm~5000nm之間的水連續(xù)的乳液。我們已發(fā)現(xiàn)，Ultra-TurruxT25型實(shí)驗(yàn)室均化器(或等價(jià)物)在高于10OOOrpm下操作超過1分鐘時(shí)產(chǎn)生適宜的乳液。水溶液中之后檢測(cè))之間存在直接關(guān)系。我們已確定，用于前體乳液的均化速率的增加可以降低再溶解之后的最終粒度。認(rèn)為在均化速率從13500rpm增加到21500rpm時(shí)，再溶解的粒度可以降低接近一半。也認(rèn)為均化時(shí)間在控制再溶解的粒度方面發(fā)揮作用。均化時(shí)間增加時(shí)粒度再次降低，且同時(shí)粒度分布變得更寬。超聲處理也是降低乳液體系的液滴尺寸的特別優(yōu)選的方式。我們已發(fā)現(xiàn)HertSystemsSonicatorXL在10檔下操作2分鐘是適宜的。認(rèn)為降低了活性劑與溶劑和/或載體的相對(duì)濃度的組分比例獲得更小的粒度。"單相"制備法在依據(jù)本發(fā)明的替換方法中，載體和對(duì)乙酰氨基酚或NSAID二者可溶于非水溶劑或該溶劑與水的混合物。本說明書此時(shí)和其它地方中非水溶劑可以是非水溶劑的混合物。這種情形下，干燥步驟的進(jìn)料可以是單相材料，其中可溶于水的載體和不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID溶于其中。這種進(jìn)料也能夠是乳液，前提是載體和活性劑二者溶于同一相中。通常認(rèn)為"單相"法獲得粒度比乳液法更小的更好的納米分散體。認(rèn)為降低了活性劑與溶劑和/或載體的相對(duì)濃度的組分比例獲得更小的粒度。干燥噴霧干燥是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在本發(fā)明的情形下，由于干燥的乳液中存在揮發(fā)性非水溶劑，必須特別小心。為了降低使用可燃溶劑時(shí)爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，可以采用惰性氣體例如氮?dú)庾鳛樗^的封閉噴霧干10燥系統(tǒng)中的干燥介質(zhì)?？梢曰厥蘸驮俅问褂迷撊軇?。我們已發(fā)現(xiàn)BuchiB-290型實(shí)驗(yàn)室噴霧干燥設(shè)備是適宜的。優(yōu)選地，干燥溫度應(yīng)在IO(TC或更高、優(yōu)選高于12(TC且最優(yōu)選高于140°C。已發(fā)現(xiàn)升高的干燥溫度在再次溶解的納米分散體材料中獲得更小的顆粒。載體材料載體材料是水溶性的，其包括結(jié)構(gòu)化含水相的形成以及分子上單分散物質(zhì)的真實(shí)離子溶液。該載體材料優(yōu)選地包括無機(jī)材料、表面活性劑、聚合物，或者可以是兩種或多種這些材料的混合物。設(shè)想可以使用其它非聚合物、有機(jī)、可溶于水的材料如糖類作為載體。但是，優(yōu)選本文中具體提及的載體材料。適宜的載體材料(本文中稱作"可溶于水的載體材料")包括優(yōu)選的可溶于水的聚合物、優(yōu)選的可溶于水的表面活性劑和優(yōu)選的可溶于水的無機(jī)材料。優(yōu)選的聚合物載體材料適宜的可溶于水的聚合物載體材料的實(shí)例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠)或多糖如葡聚糖；(b)纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、曱基纖維素、甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基丁基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC),或者羧曱基羥乙基纖維素及其鹽(例如鈉鹽)；(c)由選自下列的兩種或多種單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、丙烯酰胺曱基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羥乙酯、曱基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、亞乙基亞胺(ethyleneimine)、苯乙烯石黃酸酉旨、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇曱基丙烯酸酯；(d)環(huán)糊精，例如卩-環(huán)糊精；和(e)其混合物。當(dāng)聚合物材料是共聚物時(shí)，其可以是統(tǒng)計(jì)共聚物(下文中也公知為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在、適宜且優(yōu)^的均聚物的i例包括^乙;醇、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚曱基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚曱基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-哺唑啉、聚亞乙基亞胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-嗜唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥基丙基纖維素和羥基丙基曱基纖維素(HPMC)和藻酸鹽是優(yōu)選的聚合物載體材料。優(yōu)選的表面活性劑載體材料載體材料為表面活性劑時(shí)，該表面活性劑可以是非離子、陰離子、陽(yáng)離子、兩性或兩性離子的。適宜非離子表面活性劑的實(shí)例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基盼乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖鏈烷酸酯、乙基化山梨聚糖鏈烷酸酯、烷基乙氧基化物、PluronicsTM、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、和烷基聚糖苷。適宜陰離子表面活性劑的實(shí)例包括烷基醚疏酸鹽、烷基醚羧酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基醚磷酸鹽、磺基琥珀酸二烷基酯、肌氨酸鹽、烷基磺酸鹽、皂類、烷基硫酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基磷酸酯、鏈烷烴磺酸鹽、仲(secondary)正烷烴磺酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、和羥乙基磺酸鹽磺酸鹽。適宜陽(yáng)離子表面活性劑的實(shí)例包括脂肪胺鹽、脂肪二胺鹽、季銨化合物、磷衛(wèi)表面活性劑、锍表面活性劑、和sulfonxonium表面活性劑。適宜兩性離子表面活性劑的實(shí)例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性劑、胺氧化物、和酰氨基甜菜械?？梢允褂帽砻婊钚詣┑幕旌衔?。在該混合物中可以存在為液體的單獨(dú)組分，前提是該載體材料整體上為固體。特別優(yōu)選烷氧基化非離子物(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、酚-12乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM類型的山梨聚糖酯)和陽(yáng)離子物(尤其是鯨蠟基三甲基溴化銨-CTAB)作為表面活性劑載體材料。優(yōu)選的無機(jī)載體材料載體材料也可以是可溶于水的無機(jī)材料，其既不是表面活性劑也不是聚合物。已發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)鹽是適宜的，特別是與如上所述的聚合物和/或表面活性劑載體材料混合時(shí)。適宜的鹽包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶性鹽。優(yōu)選的材料包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和硫酸鈉。這些材料具有的優(yōu)點(diǎn)是，它們是廉價(jià)的和生理學(xué)上可接受的。它們也是相對(duì)惰性的，且可與藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的許多材料相容。載體材料的混合物是有利的。優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，其包括下列的至少一種a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素和羥基丙基曱基纖維素(HPMC)、和藻酸鹽，和下列的至少一種b)烷氧基化的非離子物(尤其是PEG/PPGPluromcTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM類型的山梨聚糖酉旨)和陽(yáng)離子物(尤其是鯨蠟基三甲基溴化銨-CTAB)。該載體材料也可以是可溶于水的小有機(jī)材料，其既非表面活性劑、聚合物，也非無機(jī)載體材料。已發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)糖類是適宜的，特別是與如上所述的聚合物和/或表面活性劑載體材料混合時(shí)。適宜的小有機(jī)材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇、右旋糖、糊精、右旋糖酐、麥芽糊精和菊糖等。非水溶劑本發(fā)明的組合物包括揮發(fā)性的、第二非水溶劑。這可以是干燥之前在預(yù)混合物中與其它溶劑混溶或連同那些溶劑可以形成乳液。本發(fā)明的一種替換形式中，采用單一非水溶劑，其中可以在對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和載體的存在下與水形成單相。用于這些實(shí)施方式的優(yōu)選溶劑為極性、質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑。通常優(yōu)選的溶劑具有大于1的偶極矩和大于4.5的介電常數(shù)。特別優(yōu)選的溶劑選自卣仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)，低級(jí)(C1-C10)醇(優(yōu)13選曱醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)，有機(jī)酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)，酰胺(優(yōu)選曱酰胺、N,N-二甲基甲酰胺)，腈(優(yōu)選乙腈)，酯(優(yōu)選乙酸乙酯)，眵和酮(優(yōu)選曱乙酮、丙酮)，和其它包含具有適當(dāng)大的偶極的雜原子鍵的與水混溶的物質(zhì)(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。卣仿、低級(jí)醇、酮和二烷基亞砜是最優(yōu)選的溶劑。本發(fā)明的另一替換形式中，該非水溶劑是與水不混溶的且形成乳液。乳液的非水相優(yōu)選地選自下列類別揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的一種或多種.烷烴，優(yōu)選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷；.環(huán)狀烴，優(yōu)選甲苯、二曱苯、環(huán)己烷；'卣代烷烴，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯曱烷和四氯乙烷；酉旨，優(yōu)選乙酸乙酯；酮，優(yōu)選2-丁酮；.醚，優(yōu)選二乙醚；.揮發(fā)性環(huán)狀硅酮，優(yōu)選含有4~6個(gè)硅單元的線性或是環(huán)狀聚二曱基硅氧烷。適宜實(shí)例包括DC245和DC345，二者可從DowCorningInc.獲得。優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亞砜。優(yōu)選的非水溶劑，無論是否混溶，具有低于15(TC的沸點(diǎn)、更優(yōu)選地具有低于IO(TC的沸點(diǎn)，由此有利于實(shí)際條件下的干燥、特別是噴霧干燥且不使用專用設(shè)備。優(yōu)選地，它們是不可燃的，或者具有高于本發(fā)明方法中遇到的溫度的閃點(diǎn)。優(yōu)選地，該非水溶劑占形成的任意乳液的約10%~約95%v/v,更優(yōu)選地約20%~約80%v/v。單相法中溶劑水平優(yōu)選為20~100%v/v。特別優(yōu)選的溶劑為醇、特別是乙醇和囟代溶劑、更優(yōu)選含氯的溶劑、最優(yōu)選選自(二-或三-氯甲烷)的溶劑。任選的助表面活性劑除了非水溶劑之外，在干燥步驟之前該組合物中可以采用任選的助表面活性劑。我們已確定，加入相對(duì)少量的揮發(fā)性助表面活性劑降低了制得的材料的顆粒直徑。這點(diǎn)可以顯著影響顆粒體積。例如，從297nm降低到252nm對(duì)應(yīng)于粒度降低大約40%。由此，加入少量的助表面活性劑提供了用于降低依據(jù)本發(fā)明的材料的粒度的、簡(jiǎn)單且廉價(jià)的方法，無需改變最終產(chǎn)物配方。優(yōu)選的助表面活性劑為短鏈醇或胺，沸點(diǎn)小于220°C。優(yōu)選的助表面活性劑為線性醇。優(yōu)選的助表面活性劑為伯醇和胺。特別優(yōu)選的助表面活性劑選自3-6個(gè)碳原子的醇。適宜的醇助表面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。優(yōu)選地，該助表面活性劑以低于溶劑的數(shù)量(以體積計(jì))存在，優(yōu)選地溶劑與助表面活性劑之間的體積比范圍為100:40-100:2,更優(yōu)選為100:30~100:5。優(yōu)選的噴霧干燥進(jìn)料典型的噴霧干燥進(jìn)料包括a)表面活性劑，b)至少一種低級(jí)醇，c)超過0.1。/o的至少一種不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID,溶于該進(jìn)料中，d)聚合物，和e)任選的水。優(yōu)選的噴霧干燥進(jìn)料包括a)至少一種非水溶劑，選自二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮、及其混合物，b)表面活性劑，選自PEG共聚物非離子表面活性劑(尤其是PEG/PPGPluromcTM材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM類型的山梨聚糖酉旨)和陽(yáng)離子表面活性劑(尤其是鯨蠟基三曱基溴化銨-CTAB)及其混合物，c)超過0.1%的至少一種不溶于水的對(duì)乙酰氨基盼或NSAID,d)聚合物，選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素和羥基丙基曱基纖維素(HPMC)、藻酸鹽及其混合物，和e)任選地水。本發(fā)明中使用的干燥進(jìn)料為乳液或是溶液，其優(yōu)選地不含任何固體物質(zhì)且特別優(yōu)選地不含任何未溶解的活性劑。15組合物中對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的水平可以是至多95%重量，至多90%,至多85%,至多80%，至多75%,至多70%,至多65%,至多60%,至多55%，至多50%,至多45%,至多40%,至多35%或至多30%。在一些實(shí)施方案中，特別優(yōu)選地，該組合物中的活性劑的水平應(yīng)是使得干燥組合物中負(fù)載量低于40wto/0、且更優(yōu)選地低于30wt%。該組合物具有如上所討論的小粒度和高效率的優(yōu)點(diǎn)。水分散形式在可溶于水的載體材料與水混合時(shí)，載體溶解且不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID以足夠細(xì)小的形式分散在整個(gè)水中，其在許多方面表現(xiàn)為類似可溶材料。干燥產(chǎn)物中不溶于水的材料的粒度優(yōu)選使得，溶解時(shí)在水中不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通過本文中所述的Malvern方法測(cè)量)。認(rèn)為對(duì)于活性劑來說在固體形式分散于水中時(shí)不存在顯著的粒度降低。通過應(yīng)用本發(fā)明，可以使"不溶于水的"材料的顯著水平達(dá)到基本上很大程度上等同于真實(shí)溶液的狀態(tài)。將干燥產(chǎn)品溶于水時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)包含大于0.1%、優(yōu)選大于0.5%且更優(yōu)選地大于1%的不溶于水的材料的光學(xué)透明溶液。預(yù)期該溶液形式將是適用于"原樣"或是進(jìn)一步稀釋之后向患者給藥的形式。替換地，本發(fā)明實(shí)施方式的溶液形式可以與其它活性材料組合以獲得適合用于組合療法的藥物。實(shí)施例為了本發(fā)明可以進(jìn)一步理解和付諸實(shí)施，進(jìn)一步參考非限制性實(shí)施例如下所述。一系列的制劑是基于不同的賦形劑，不同的活性負(fù)載，和不同的工藝條件而產(chǎn)生。制劑包括對(duì)乙酰氨基酚作為根據(jù)本發(fā)明的活性劑的例證性實(shí)例，但是可以同樣地使用其它可獲得的不溶于水的NSAIDs之一制備。賦形劑選自羥基丙基纖維素(KlucelEF,Herlus),聚乙烯基吡咯烷酮(PVPk30,Aldrich),羥基丙基甲基纖維素(HPMC，Mw10k,5cps,Aldrich),聚乙二醇(PEG,Mw6，000,Fluka),吐溫80(Aldrich)，pluronicF68(BASF),pluronicF127(Aldrich),司盤80(Aldrich)，cremphor16RH40(BASF),甘露醇(Aldrich),和海藻酸鈉(Aldrich)。這些制劑的細(xì)節(jié)列舉如下0.40克對(duì)乙酰氨基酚，1.00克KlucelEF,0.44克HPMC,和0.16克PluromcF68全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加60毫升蒸餾水。獲得透明溶液。溶液然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在120。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和500nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.40克對(duì)乙酰氨基盼，l.OO克KlucelEF，0,34克HPMC,0.16克PluronicF127，和0.10克吐溫80全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加60毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在120。C以2.5ml/min液體進(jìn)料速率噴霧干燥溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100至500nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。基于20毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量和80毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量的兩個(gè)溶解測(cè)試使用標(biāo)準(zhǔn)USP2測(cè)試進(jìn)行。預(yù)計(jì)20毫克劑量的50%在小于10分鐘內(nèi)溶解且80毫克劑量的50%在30分鐘內(nèi)溶解。預(yù)計(jì)20毫克劑量的95%在小于60分鐘內(nèi)溶解且80毫克劑量的95%在小于150分鐘內(nèi)溶解。0.40克對(duì)乙酰氨基酚，1.00克KlucelEF,和0.60克HPMC全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加60毫升蒸鎦水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和500nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.40克對(duì)乙酰氨基酚，1.44克KlucelEF,和0.16克PEG6000全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)且獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在300和800nm之間的半透明的納米分散體。0.40克對(duì)乙酰氨基酚，l.OO克KlucelEF,0.18克HPMC，0.16克PEG6000，0.16克PluronicF127,和0.10克吐溫80全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加60毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100至200nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.40克對(duì)乙酰氨基酚,1.34克KlucelEF,0.16克PluronicF127,和0.10克CremphorRH40全部分散入IOO毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加60毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和200nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。遵循標(biāo)準(zhǔn)USP2測(cè)試針對(duì)制劑進(jìn)行基于20毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量和80毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量的兩個(gè)溶解測(cè)試。預(yù)計(jì)20毫克劑量的50%在18小于10分鐘內(nèi)溶解且80毫克劑量的50%在小于5分鐘內(nèi)溶解。預(yù)計(jì)20毫克劑量的95%在小于25分鐘內(nèi)溶解且80毫克劑量的95%在小于90分鐘內(nèi)溶解。0.40克對(duì)乙酰氨基酚，1.18克KlucelEF,0.16克PluronicF68,0.16克PluronicF127,和0.10克司盤80全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加10毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和300nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.40克對(duì)乙酰氨基酚，1.40克KlucelEF,0.10克吐溫80,和O.IO克司盤80全部分散入100毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)且獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-2卯噴霧干燥器在16(TC以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和300nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.30克對(duì)乙酰氨基酚，0.57克KlucelEF,0.05克PEG6000,0.05克PluronicF127,和0.03克吐溫80全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加30毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和400nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。190.30克對(duì)乙酰氨基酚，0.65克KlucelEF，0.025克吐溫80,和0.025克司盤80全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)且獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在200和400nm之間的半透明的納米分散體。0.20克對(duì)乙酰氨基酚，0.40克KlucelEF,0.10克PluronicF127，0.10克吐溫80,和0.20克甘露醇全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加30毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧千燥器在140。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和300nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。遵循標(biāo)準(zhǔn)USP2測(cè)試針對(duì)從實(shí)施例11中獲得的制劑進(jìn)行基于20毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量的溶解測(cè)試。預(yù)計(jì)20毫克劑量的50%在小于5分鐘內(nèi)溶解和95%在小于IO分鐘內(nèi)溶解。0.20克對(duì)乙酰氨基酚,0.50克KlucelEF,0.10克PluronicF127,和0.20克甘露醇全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加30毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在140。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和300nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。遵循標(biāo)準(zhǔn)USP2測(cè)試進(jìn)行基于20毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量的溶解測(cè)20試。預(yù)計(jì)20毫克劑量的95%在小于5分鐘內(nèi)溶解。0.20克對(duì)乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF,0.05克PluronicF127,0.05克吐溫80，和0.10克甘露醇全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)，隨后添加30毫升蒸餾水。獲得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和300nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.20克對(duì)乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF,0.10克PluromcF127,0.025克吐溫80,和0.025克司盤80全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)且形成透明乙醇溶液。0.05克海藻酸鈉溶解入30毫升蒸餾水。乙醇溶液和含水溶液一起混合且獲得透明的混合物。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥混合物。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在100和400nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。0.20克對(duì)乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF，0.15克PluronicFl27全部分散入50毫升無水乙醇。用磁力棒強(qiáng)烈地?cái)嚢枰掖紤腋∫杭s半小時(shí)。0.05克海藻酸鈉溶解入30毫升蒸餾水。乙醇分散體和含水分散體一起混合且獲得透明的混合物。然后用BUCHIMiniB-290噴霧干燥器在160。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥混合物。獲得白色自由流動(dòng)粉末。20毫克千燥粉末分散入10毫升蒸餾水，產(chǎn)生粒度在200和400nm之間的結(jié)晶透明的納米分散體。21遵循標(biāo)準(zhǔn)USP2測(cè)試針對(duì)實(shí)施例15中制備的制劑進(jìn)行基于20毫克對(duì)乙酰氨基酚劑量的溶解測(cè)試。預(yù)計(jì)20毫克劑量的50%在小于5分鐘內(nèi)溶解和95%在小于90分鐘內(nèi)溶解。本實(shí)施例概述了用于產(chǎn)生噴霧干燥的對(duì)乙酰氨基酚制劑的實(shí)驗(yàn)條件。以下材料如購(gòu)買那樣使用，無需進(jìn)一步純化4-乙酰基氨基酚(對(duì)乙酰氨基酚，98%,Mw151.17,Aldrich).羥基丙基曱基纖維素(HPMC,Mw10,000,Aldrich).十二烷基硫酸鈉(SDS,98%Mw288.18，BDH)吐溫80(Mw1309,Aldrich),PluronicF-127(Sigma)甘露醇(Mw182.17,Aldrich)對(duì)乙酰氨基酚和賦形劑溶解入200毫升水/乙醇助溶劑(50%v/v)且所得溶液然后于BUCHIB-290Mini噴霧干燥器上噴霧干燥。進(jìn)料溶液中的固體的典型濃度是2.5%。噴霧干燥用12(TC的入口溫度和3.6ml/min的泵速率進(jìn)行。各批料的構(gòu)成如表1所述。表1批料號(hào)對(duì)乙酰氨基酚HPMCSDS吐溫80Pluronic甘露醇(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)F-127(wt%)(wt%)150401--0250-1一一49350.320.1-0.5-29.1450.020-一29.070-1-—29680一1一19790-1誦一9為了測(cè)量對(duì)乙酰氨基盼粒度分布(PSD),在使用MalvernNano-S粒22度分級(jí)機(jī)測(cè)量之前，通過10分鐘攪拌(磁力棒)將0.5g噴霧干燥的對(duì)乙酰氨基酚批料樣品溶解入30毫升0.1摩爾/升鹽酸(HCl)溶液。校正分散體的粘度。為研究溶解特征，在37匸用在50rpm攪拌的頂置槳將噴霧干燥的對(duì)乙酰氨基酚批料的l.Og樣品(相當(dāng)于500毫克對(duì)乙酰氨基酚)溶解入1000ml的0.1MHC1。在l,5,和10分鐘取等份試樣的各溶液。分散體然后用0.1MHC1溶液稀釋用于UV表征。溶解表達(dá)為特定的時(shí)間間隔后已經(jīng)溶解的初始對(duì)乙酰氨基酚濃度的百分?jǐn)?shù)，針對(duì)各制劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>因?yàn)楂@得多峰分布，對(duì)于批料號(hào)5，6或7未測(cè)定PSD。通過溶解不同的量的對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)入0.1MHC1溶液也獲得UV校準(zhǔn)曲線。表3列舉了對(duì)于不同對(duì)乙酰氨基酚樣品的特征XRD衍射值。首欄(Para)針對(duì)未處理的對(duì)乙酰氨基酚晶體，第二欄(Para-22)針對(duì)噴霧干燥的對(duì)乙酰氨基酚樣品，第三欄(Para-22-空白)針對(duì)噴霧干燥的無對(duì)乙酰氨基酚的"空白"樣品，和第四欄(Para-22-共混物)針對(duì)用才幾械方法共混的樣品與對(duì)乙酰氨基酚。粗體數(shù)值針對(duì)來自對(duì)乙酰氨基酚的特征XRD衍射圖樣。表3Para-晶體Para-22Para-22-空白Para-22-共混物9.129.338.588.057.257.257.256.46.46.46.465.655.655.625.285.265.275.15.14.854.854.864.724.74.74.474.474.634.364.324,334.344.264.154.154.24.04.03.863.843.783.773.783.653.653.643.63.523.523.433.353.353.353.283.283.33.273.23.23.223.193.133.163.163.153.083.053.053.05表3中的數(shù)據(jù)表明通過上述單相工藝制備的對(duì)乙酰氨基酚的納米粒子完全是結(jié)晶的，沒有非晶物，而且它們保留了與起始的對(duì)乙酰氨基酚化合物基本上相同的結(jié)晶度和晶形。24,滋辨〃有洛芬本實(shí)施例概述了用于產(chǎn)生噴霧干燥的布洛芬制劑的實(shí)驗(yàn)條件。以下材料如購(gòu)買那樣使用，無需進(jìn)一步純化布洛芬(Mw206.29,Aldrich)聚乙烯醇(PVA,Mw13,000-23,000,98%水解，Aldrich).羥基丙基曱基纖維素(HPMC，Mw10,000，Aldnch)吐溫40(Aldrich)PluronicF-127(Sigma)對(duì)于各制劑，布洛芬溶解入乙醇(15毫升)且其它賦形劑溶解入蒸餾水(IO毫升)。含水溶液和乙醇溶液一起混合而得到固含量4%的透明溶液。該溶液在120。C以2.5ml/min的液體進(jìn)料速率纟皮噴霧干燥(BUCHI微型噴霧干燥器B-290)。獲得白色粉末且收集在樣品小瓶中用于分析。粉末樣品被添加到去離子水，濃度為5%的布洛芬。在使用MalvernNano-S粒度分級(jí)機(jī)測(cè)量之前攪拌(磁力棒)分散體IO分鐘。校正分散體的粘度。樣品的構(gòu)成和粒度分布陳列在表4中。表4樣品布洛芬PVAHPMCPluronicF-127吐溫40PSD名稱(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)(nm)11585—一-23230-70--1833055一1551430-55-15177,磁辦/S.'，《以下材料如購(gòu)買那樣使用，無需進(jìn)一步純化.阿司匹林(Mw180.16,Aldrich)聚乙烯醇(PVA,Mw9,000-IO，OOO,80°/。水解,Aldrich).羥基丙基曱基纖維素(HPMC,Mw10,000，Aldrich)吐溫80(Aldrich)十二烷基硫酸鈉(SDS,98%,Mw288.18,BDH)甘露醇(Mw182.17,Aldrich)25粉末樣品被添加到去離子水，濃度顯示如下。在使用MalvernNano-S粒度分級(jí)機(jī)測(cè)量之前攪拌(磁力棒)分散體10分鐘。校正分散體的粘度。乳液程序通過使用頂置槳式攪拌機(jī)的攪拌將PVA(0.45g)和SDS(1.0g)溶解于水(24毫升)。在單獨(dú)的燒瓶中，阿司匹林(0.4g)溶解于氯仿(24毫升)且所得的溶液滴加至攪拌的含水溶液。形成的乳液然后在20,500rpm被均質(zhì)2分鐘，隨后24，000rpm被均質(zhì)2分鐘，然后在130。C通過3.6ml/min的液體進(jìn)料速率噴霧干燥(BUCHI微型噴霧干燥器B-290)。獲得白色粉末且收集在樣品小瓶中用于分析。該材料具有的粒度(Zave)為82nm,于4毫克/毫升的樣品測(cè)量。單相程序(參見表5)對(duì)于各制劑，阿司匹林溶解入丙酮且其它賦形劑溶解入蒸鎦水。含水溶液和丙酮溶液一起混合而得到透明溶液，固含量如表所示。該溶液在IO(TC以3.6ml/min的液體進(jìn)料速率被噴霧干燥(BUCHI微型噴霧干燥器B-290)。獲得白色粉末且收集在樣品小瓶中用于分析。在所有情況中在2.4毫克/毫升的濃度進(jìn)行粒度測(cè)量。表5樣品阿司HPMC甘露醇SDS吐溫80水%固體PSD名稱匹林(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)丙酮(nm)(wt%)185一一101.1:11.420285-1:1.451.7533857.57.5一一1:1.531292權(quán)利要求1.生產(chǎn)包含不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID，ii)可溶于水的載體，和iii)用于對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在該載體中的基本上無溶劑的納米分散體。2.權(quán)利要求l的方法，其包括下列步驟a)提供包含下列的乳液i)對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在用于其的與水不混溶的溶劑中的溶液，和ii)該載體的7jc溶液，和b)將該乳液噴霧干燥以除去水和該與水不混溶的溶劑，由此獲得對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在該載體中的基本上無溶劑的納米分散體。3.權(quán)利要求l的方法，其包括下列步驟a)提供包含下列的單相混合物i)至少一種非水溶劑，ii)4壬選地，水，iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的載體材料，和iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID;和b)將該溶液噴霧干燥以除去水和該與水混溶的溶劑，由此獲得對(duì)乙4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)的方法，其中該噴霧干燥法在120。C或高于12(TC的溫度進(jìn)行。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的方法，其中該載體材料包括聚合物和/或表面活性劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該載體材料包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-w惡唑啉)，聚乙烯醇，羥基丙基纖維素和羥基丙基-曱基纖維素和藻酸鹽中的至少一種。7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該載體材料包括烷氧基化非離子表面活性劑，醚硫酸鹽表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑或酯表面活性劑中的至少一種。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中該非水溶劑包括二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的至少一種。9.一種用于制備用于治療疼痛的藥物的方法，其包括通過根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法制備組合物的步驟。10.組合物，包括不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和水溶性的載體，其包括分散在該載體中的平均粒度在100和1500nm之間的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID粒子。11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中該組合物通過權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法獲得或可通過權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法獲得。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的組合物，其中對(duì)乙酰氨基盼或NSAID粒子的平均粒度在200和800nm之間，在400和800nm之間或在400和600nm之間。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的組合物，其中對(duì)乙酰氨基酚或NSAID粒子基本上是結(jié)晶。14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的組合物，其中對(duì)乙酰氨基盼或NSAID粒子保持用于制備該組合物的原始對(duì)乙酰氨基酚或NSAID材料的結(jié)晶度。15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的組合物，其中對(duì)乙酰氨基酚或NSAID粒子基本上不含無定形材料。16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步包括一種或多種進(jìn)一步的治療活性試劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該組合物包括質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑或艾美拉唑和/或H2拮抗劑，如雷尼替丁或法莫替丁。18.根據(jù)權(quán)利要求IO-17中任一項(xiàng)的組合物，用于治療或防止疼痛。19.治療疼痛的方法，包括向患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求10-17中《壬一項(xiàng)的組合物。全文摘要生產(chǎn)包含不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID的組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的對(duì)乙酰氨基酚或NSAID，ii)可溶于水的載體，和iii)用于對(duì)乙酰氨基酚或NSAID和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得對(duì)乙酰氨基酚或NSAID在該載體中的基本上無溶劑的納米分散體。文檔編號(hào)A61K31/192GK101516341SQ200780033844公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者A·J·埃爾菲克,A·J·福斯特,D·J·鄧卡夫,D·王,J·斯坦尼富斯,J·龍,S·P·蘭納申請(qǐng)人:尤尼利弗公開有限公司