專利名稱：一種鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是明確的心血管疾病最重要的危險因素，長期發(fā)展可致心、腦、腎等靶器官的嚴(yán)重?fù)p害，其并發(fā)癥冠心病、腦卒中、腎功能衰竭等具有高度致殘率和致死率。在我國，高血壓現(xiàn)在已經(jīng)成為主要死因的第一位。數(shù)據(jù)表明，至2006年我國高血壓患者已達(dá)2億，而全球約10億人遭受高血壓的困擾。因此，高血壓的預(yù)防和治療、用藥是醫(yī)藥研發(fā)任務(wù)的重中之重。鹽酸樂卡地平是由意大利Recordati公司研制開發(fā)的第三代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，于1997年首先在荷蘭上市，隨后分別在法國、澳大利亞、德國等十八個國家上市。 鹽酸樂卡地平作用機(jī)制與同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜L型鈣通道的 Ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張外周血管而降低血壓。該品親脂性較高，因此起效時間較慢，而作用持續(xù)時間較長。體內(nèi)外試驗表明，鹽酸樂卡地平選擇性血管擴(kuò)張作用所致的負(fù)性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管選擇性強于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平，此外，鹽酸樂卡地平還具有抗動脈粥樣硬化和保護(hù)終末器官作用。鹽酸樂卡地平在治療劑量時不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導(dǎo)性，動物實驗表明，鹽酸樂卡地平對腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與血流動力學(xué)無關(guān)。鹽酸樂卡地平與同類藥相比具有較強的血管選擇性，其獨特的親脂性使之降壓作用緩慢而持久。鹽酸樂卡地平安全性高，無強心作用，不影響心率，同時還有很好的抗動脈粥樣硬化作用，尤其適合于伴有動脈粥樣硬化的高血壓病人，具有較高的臨床應(yīng)用價值，市場前景廣闊。氯沙坦是口服非肽類血管緊張素II受體拮抗劑(AIIA)，于1994年首次上市，目前已在93個國家被批準(zhǔn)使用，用以治療高血壓。體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)被腎臟釋放的腎素激活。腎素能夠分解來源于肝臟的一種叫做血管緊張素原的蛋白，分解后的產(chǎn)物就是血管緊張素I。血管緊張素I本身沒有什么生物活性，但其為血管緊張素II前體，血管緊張素II對于血管、心臟和體內(nèi)其他組織具有一系列生物活性。AIIA類藥物氯沙坦能夠阻斷血管緊張素受體(ATI)，避免血管緊張素II結(jié)合到受體上，最終達(dá)到防止血管收縮的目的。臨床應(yīng)用顯示其具有較好的耐受性，副作用較低。目前市場上均為單方制劑，關(guān)于兩者聯(lián)合用于治療高血壓仍未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，以質(zhì)量百分比計，鹽酸樂卡地平為O. 5-40%，氯沙坦鉀為6. 25-50%。本發(fā)明提供的復(fù)方制劑中，鈣離子拮抗劑鹽酸樂卡地平擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦拮抗神經(jīng)激素活性作用可解除鈣通道阻滯藥(CCB)降壓過程中交感系統(tǒng)過度激活，減少CCB治療過程中所引起的不良反應(yīng)，提供更全面的心、腦、腎等靶器官保護(hù)，抗動脈粥樣硬化作用及治療高血壓療效更好。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供的復(fù)方制劑中鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀的質(zhì)量比為 I 2-25。在本發(fā)明的具體實施方式
中，具體公開了一種樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，所用輔料為乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素10-40%，A型羥基乙基淀粉鈉10-20%，聚維酮 K302-8 %，硬脂酸鎂O. 5-2. 5 %，預(yù)膠化淀粉5-15 %，膠體二氧化硅1-10 %。優(yōu)選地，選用包衣為白色歐巴代。本發(fā)明還提供所述復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟步驟I :將過篩后的鹽酸樂卡地平原料藥和氯沙坦原料藥與乳糖-水合物、微晶纖維素、A型羥基乙基淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻后真空壓縮、碾磨過篩制粒；壓片，控制片芯硬度；步驟2 :取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配制隔離衣液；以隔離衣液對步驟I得到的片芯包薄膜衣；步驟3 :取歐巴代加入到乙醇攪拌均勻配制成腸溶衣液；以腸溶衣液對薄膜衣片包腸溶衣。優(yōu)選地，步驟I所述的控制片芯硬度為2-10kg。優(yōu)選地，步驟2及步驟3所述乙醇濃度為75-100%。優(yōu)選地，步驟2加入純化水?dāng)嚢杓安襟E3所述攪拌的時間為20-100mim。優(yōu)選地，步驟2所述的歐巴代為Y-1-7000，步驟3所述的歐巴代為0Y_P，91S型。本發(fā)明提供一種以鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀為主藥，以乳糖一水合物、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉(A型)、聚維酮K30，硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅為輔料，以白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。本發(fā)明提供的樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑中，鈣離子拮抗劑樂卡地平擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，和血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦合用后，后者拮抗神經(jīng)激素活性作用可解除鈣通道阻滯藥(CCB)降壓過程中交感系統(tǒng)過度激活，減少CCB治療過程中所引起的不良反應(yīng)，提供更全面的心、腦、腎等靶器官保護(hù)。臨床試驗顯示，樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑組與單方組比較，治療輕、中度血壓有效率顯著提高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好，提高了降壓療效，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
具體實施例方式本發(fā)明公開了鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品、方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
實施例I :本發(fā)明所述樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑的制備稱取鹽酸樂卡地平原料藥和氯沙坦原料藥過篩備用；鹽酸樂卡地平為O. 5-40%, 氯沙坦鉀為6. 25-50%。稱取乳糖-水合物、微晶纖維素、羥基乙基淀粉鈉(A型)、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻；輔料中乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素 10-40%，羥基乙基淀粉鈉(A型)10-20%，聚維酮1(302-8%，硬脂酸鎂0. 5-2. 5%，預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%真空壓縮、碾磨過篩制粒；壓片，控制片芯硬度。配制隔離衣液取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配成隔離衣液。包薄膜衣；以所制備的隔離衣液對得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制腸溶衣液取處方量歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌，得到腸溶衣液。包腸溶衣以所制備的腸溶衣液對薄膜衣片包腸溶衣，制得的復(fù)方制劑中單位劑量含樂卡地平5mg,氯沙坦20mg。實施例2 :本發(fā)明所述樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑的制備稱取鹽酸樂卡地平原料藥和氯沙坦原料藥過篩備用；鹽酸樂卡地平為O. 5-40%, 氯沙坦鉀為6. 25-50%。稱取乳糖-水合物、微晶纖維素、羥基乙基淀粉鈉(A型)、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻；輔料中乳糖一水合物20-40%，微晶纖維素 10-40%，羥基乙基淀粉鈉(A型)10-20%，聚維酮1(302-8%，硬脂酸鎂0. 5-2. 5%，預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%真空壓縮、碾磨過篩制粒；壓片，控制片芯硬度。配制隔離衣液取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配成隔離衣液。包薄膜衣；以所制備的隔離衣液對得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制腸溶衣液取處方量歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌，得到腸溶衣液。包腸溶衣以所制備的腸溶衣液對薄膜衣片包腸溶衣，制得的復(fù)方制劑中單位劑量含樂卡地平7. 5mg,氯沙坦20mg。實施例3 :對樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)量研究其中鹽酸樂卡地平的含量測定，HPLC方法測定實施例I制備的樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑鹽酸樂卡地平的含量，液相檢測條件如表I。表I復(fù)方制劑中鹽酸樂卡地平的HPLC含量測定條件
權(quán)利要求
1.一種樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑，其特征在于，以占復(fù)方制劑的質(zhì)量百分比計，鹽酸樂卡地平為O. 5-40%，氯沙坦鉀為6. 25-50%。
2.據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，此復(fù)方制劑處方中主藥鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀的質(zhì)量比最優(yōu)為I : 2-25。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所用輔料為乳糖一水合物20-40%， 微晶纖維素10-40%，A型羥基乙基淀粉鈉10-20%，聚維酮K302-8%，硬脂酸鎂O. 5-2. 5%， 預(yù)膠化淀粉5-15%，膠體二氧化硅1-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，選用包衣為白色歐巴代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟I :將過篩后的鹽酸樂卡地平原料藥和氯沙坦原料藥與乳糖-水合物、微晶纖維素、A型羥基乙基淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅攪拌混合均勻后真空壓縮、碾磨過篩制粒；壓片，控制片芯硬度；步驟2 :取歐巴代，攪拌條件下加入乙醇中，攪拌至分散，然后加入純化水?dāng)嚢?，配制隔離衣液；以隔離衣液對步驟I得到的片芯包薄膜衣；步驟3 :取歐巴代加入到乙醇攪拌均勻配制成腸溶衣液；以腸溶衣液對薄膜衣片包腸溶衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I所述的控制片芯硬度為 2-10kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2及步驟3所述乙醇濃度為 75-100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2加入純化水?dāng)嚢杓安襟E3所述攪拌的時間為20-1OOmim。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述的歐巴代為Y-1-7000，步驟3所述的歐巴代為0Y-P，91S型。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體公開了一種鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀復(fù)方制劑。本發(fā)明還具體提供一種以鹽酸樂卡地平和氯沙坦鉀為主藥，以乳糖一水合物、微晶纖維素、A型淀粉羥乙酸鈉、聚維酮K30，硬脂酸鎂、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅為輔料，以白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。臨床試驗顯示，本發(fā)明所述樂卡地平氯沙坦復(fù)方制劑組，與單方組比較，治療輕、中度血壓有效率顯著提高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，患者耐受性良好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/4422GK102600146SQ20121010497
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月11日
發(fā)明者凌娟, 吳艷, 張國輝, 戴向榮, 李小羿 申請人:兆科藥業(yè)(合肥)有限公司