專利名稱：截短側(cè)耳素衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素藥物領(lǐng)域，具體涉及一類側(cè)鏈末端為芳基的截短側(cè)耳素衍生物及其合成方法和應(yīng)用?？股氐陌l(fā)現(xiàn)和使用在人類歷史上具有極為重要的意義，抗生素不僅延長了人類壽命，而且提高了人們的生活質(zhì)量。但是在過去的30年來，抗生素的廣泛使用甚至濫用，引起眾多細(xì)菌產(chǎn)生了日益嚴(yán)重的耐藥性。由于耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致本來療效較好的藥物療效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黃色葡萄球菌iStaphylococcus atfreiAs)、肺炎
鏈球菌{Staphylococcus和結(jié)核分枝桿菌{Mycobacterium tuberculosis')等
耐藥菌，每年引起二百多萬人的死亡，嚴(yán)重的危害了人類的健康。截短側(cè)耳素(化學(xué)結(jié)構(gòu)見式i)是上世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的天然抗生素，研究表明，該化合物及其某些衍生物對(duì)耐藥的革蘭氏陽性菌和支原體具有明顯的抗菌活性和優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并與其他抗生素?zé)o交叉耐藥的特性。目前，已上市的截短側(cè)耳素類藥有三種分別是泰秒菌素(tianmulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前兩種藥物作為獸用藥物，臨床上主要用于動(dòng)物呼吸道疾病的治療或預(yù)防，后一種為人用皮膚感染治療藥物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近幾年開發(fā)的人用藥物，用于細(xì)菌感染治療，尤其是針對(duì)耐藥菌的感染，目前這兩種藥物已經(jīng)完成I期臨床實(shí)驗(yàn)。式i截短側(cè)耳素分子結(jié)構(gòu)式。截短側(cè)耳素及其衍生物主要是通過抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性而使蛋白質(zhì)合成受阻，從而達(dá)到抑菌作用。該類化合物是通過其三環(huán)核心定位在50S亞基核糖體的肽基轉(zhuǎn)移酶中心，而三環(huán)核心的突出部分覆蓋了結(jié)合的位點(diǎn)，由此直接抑制了肽鍵的形成。正是由于截短側(cè)耳素的這種獨(dú)特的作用原理，所以這類藥物和其他藥物之間不會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥性，尤其對(duì)耐藥的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和結(jié)核分枝桿菌等有良好的抑制作用。因此，該類化合物的研制具有十分重要的意義。截短側(cè)耳素C14的側(cè)鏈?zhǔn)沁M(jìn)行化學(xué)修飾的主要位點(diǎn)，構(gòu)效關(guān)系表明，C-14位側(cè)鏈連接中性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的化合物抗菌活性極低，接兩個(gè)堿性中心側(cè)鏈的衍生物其活性也較低。
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.截短側(cè)耳素衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式
2.權(quán)利要求I所述截短側(cè)耳素衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (O將截短側(cè)耳素和對(duì)甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚中，然后緩慢滴加濃度為O.O Imo I/ml的氫氧化鈉溶液，加熱回流反應(yīng)，生成的白色產(chǎn)物趁熱過濾，然后分別用甲基叔丁基醚和水洗滌所得的白色產(chǎn)物，干燥得到白色粉末A ； (2)將二甲基半胱胺鹽酸鹽溶于質(zhì)量濃度為I 2%的乙醇鈉乙醇溶液中，冷卻至-5 2°C，再加入步驟(I)所得的白色粉末A，攪拌反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，并用水洗漆，有機(jī)相用色譜柱分離或重結(jié)晶得到白色固體B ; (3)當(dāng)化合物C不含伯胺或仲胺時(shí) 先將化合物C與SOCl2混合發(fā)生酰氯化反應(yīng)，然后以二氯甲烷為溶劑，將酰氯化產(chǎn)物與三乙胺和步驟(2)所得白色固體B進(jìn)行混合，反應(yīng)得到最終產(chǎn)物； 或者，以二氯甲烷為溶劑，將化合物C、步驟(2)所得白色固體B、N，N-二環(huán)已基碳二亞胺和I-羥基苯并三唑混合反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物； 當(dāng)化合物C含有伯胺或仲胺時(shí) 化合物C先與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到氨基保護(hù)的產(chǎn)物，所得氨基保護(hù)的產(chǎn)物在二氯甲烷溶劑中與步驟(2)所得白色固體B、N，N-二環(huán)已基碳二亞胺和I-羥基苯并三唑混合反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物； 所述化合物C為D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸、2-羧酸吲哚或具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述截短側(cè)耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，每毫摩爾截短側(cè)耳素使用O. 2 O. 3ml的氫氧化鈉溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述截短側(cè)耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)液先減壓蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述截短側(cè)耳素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(3)化合物C與二碳酸二叔丁酯的反應(yīng)是將化合物C溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，在氫氧化鈉存在下，滴加二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)得到氨基保護(hù)的產(chǎn)物。
6.權(quán)利要求I所述截短側(cè)耳素衍生物的應(yīng)用，其特征在于在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一類新的截短側(cè)耳素衍生物，它具有如下結(jié)構(gòu)式(I)或(II)，其中，在式(I)中，當(dāng)n=0時(shí)，R1為Cl、CH3、OCH3或NH2；當(dāng)n=1時(shí)，R1=H，R2=NH2。該類化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮球菌、大腸桿菌和無乳鏈球菌具有良好的抑制作用，具有鄰位或?qū)ξ蝗〈鶊F(tuán)(如Cl、CH3、OCH3或NH2)的苯基基團(tuán)的抗菌活性要優(yōu)于具有間位取代基團(tuán)的苯基基團(tuán)的抗菌活性，部分具有對(duì)位或鄰位取代的芳基的化合物對(duì)表皮球菌或無乳鏈球菌的抗菌活性與沃尼妙林相同，可用于制備抗菌藥物。該類化合物合成方法原料易得、價(jià)格低廉，操作簡單，產(chǎn)物容易分離、純化，收率高，總收率在35～45%。
文檔編號(hào)A61K31/22GK102924350SQ20121042709
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者梁劍平, 尚若鋒, 劉宇, 郭文柱, 陶蕾, 郭志廷, 華蘭英, 蒲秀英, 幸志君, 郝寶成, 王學(xué)紅 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所