專利名稱：二芳基5，6-融合雜環(huán)酸作為白三烯拮抗劑的制作方法
本申請(qǐng)為1993年12月28日提交的共同未決的申請(qǐng)174,937號(hào)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該174,937號(hào)是現(xiàn)已放棄的1992年12月22日提交的994869號(hào)的部分繼續(xù)申請(qǐng)；上述申請(qǐng)全盤引入本文。
背景技術(shù)：
白三烯構(gòu)成一組局部作用的激素，在活體中由花生四烯酸產(chǎn)生。主要的白三烯為白三烯B4(簡稱為LTB4)，LTC4，LTD4，和LTE4。這些白三烯的生物合成從5-脂氧化酶對(duì)花生四烯酸發(fā)生酶作用產(chǎn)生所知的白三烯A4(LTA4)開始，該LTA4經(jīng)隨后的酶促步驟轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌兹?。白三烯生物合成及代謝的進(jìn)一步詳情見書Leukotrienes and Lipoxygenases，ed.J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特丹(1989)。白三烯在活體中的作用及它們?cè)诟鞣N疾病狀態(tài)中所起的作用在Rokach的此書中也作了討論。
Young等人的美國專利4,957,932公開了通式1的化合物作為白三烯拮抗劑和白三烯生物合成抑制劑。本化合物與Young的化合物的不同主要在于在結(jié)構(gòu)的左側(cè)具有不同的雜環(huán)的環(huán)。Fujikawa在歐洲專利367,235中描述了噻吩并[2，3-b]-吡啶2，但其連接點(diǎn)和主要取代基的性質(zhì)不同于本化合物。Musser等人在美國專利4,794,188中描述了化合物3作為脂氧合酶抑制劑并具有抗炎和抗過敏活性。然而，化合物3與本化合物的不同主要在于Ar1與我們的HETA基團(tuán)不同。因此，本發(fā)明的化合物是新的。 Young，et al.U.S.P.4，957，932 FujikawaEP367，2353.Ar1-X-Ar-Z-(R)nMusser et al.
U.S.P.4，794，188發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有作為白三烯拮抗劑活性的5，6-融合雜環(huán)酸，它們的制備方法，及在哺乳類(特別是人類)中應(yīng)用這些化合物的方法和藥學(xué)制劑。
由于它們作為白三烯拮抗劑的活性，本發(fā)明的化合物可用作抗哮喘，抗過敏，抗炎，和細(xì)胞保護(hù)劑。它們也用于治療心絞痛，大腦性痙攣，腎小球腎炎，肝炎，內(nèi)毒素血癥，葡萄膜炎，和同種異體移植排異。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物以通式I或其藥物學(xué)上可接受的鹽最被認(rèn)知通式I 其中R1是 H或R2；R2是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2或兩個(gè)R2基團(tuán)連接于同一個(gè)原子可形成單環(huán)或多至8個(gè)原子的雙環(huán)的環(huán)，它包含碳原子和從O，S和N中選擇的最多2個(gè)雜環(huán)原子，R3是 H或R2；R4是 R3，鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，N(R3)2，NR3COR7，S(O)R2，或S(O)2R2；CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸根R5是 H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-S(O)R2，S(O)2R2，-N(R3)2，-OR3，-COR3，或較低的烷基；R6是 -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8或-CH2CON(R20)2；R7是 H或較低的烷基R8是 A)包含3至12核心碳原子和從N，S，和O中選擇的1或2個(gè)核心雜環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，并且雜環(huán)基中的每個(gè)環(huán)由5或6個(gè)原子形成，或B)W-R9基；R9包含最高達(dá)21個(gè)碳原子并且是(1)烴基或(2)有機(jī)開鏈的或在環(huán)中含不超過一個(gè)雜環(huán)原子的單環(huán)羧酸的酰基；R10是 H，較低的烷基，或芐基；R11是 較低的烷基，COR14，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R12是 H，R11，或兩個(gè)R12基團(tuán)與同一個(gè)N相連接可形成由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S，和N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；R13是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R14是 H或R13；R15是 H，氧雜環(huán)丁烷基或R11；R16是 H，較低的烷基，或OH；R17是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R18是 R13；R19是 H，較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，Ph，CH2Ph，或CH2CH2Ph；R20是 H，較低的烷基，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2或兩個(gè)R20基團(tuán)與同-個(gè)N連接可形成由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S和N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；R21是 H或R17；R22是 R4，CHR7OR3，或CHR7SR2；R23，R24和R25各自獨(dú)立地是H，較低的烷基，-CN，-CF3，C(R3)2OH，COR3，CO2R7，CON(R20)2，OR3，SR2，S(O)R2，S(O)2R2，N(R12)2，鹵素，或一個(gè)電子對(duì)；R26是 H，較低的烷基，SR27，-OR28，-N(R28)2，-CO2R7，CON(R28)2，-COR7，-CN，CF3，NO2，SCF3，或鹵素；R27是 較低的烷基，苯基，或芐基；R28是 R27，H或COR7，或兩個(gè)R28基團(tuán)與同一個(gè)N連接可形成一個(gè)由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S或N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；m和m′ 獨(dú)立地是0-8p和p′ 獨(dú)立地是0-8；m+p是 1-10，此時(shí)X2是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z1是一個(gè)鍵；m+p是 0-10，此時(shí)Z1是HET(R23R24R25)；m+p是 0-10，此時(shí)X2是CR3R16；m′+p′是 1-10，此時(shí)X3是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z2是一個(gè)鏈；m′+p′是 1-10，此時(shí)Z2是HFT(R23R24R25)；m′+p′是 1-10，此時(shí)X3是CR3R16；s是0-3；Q1是 四唑-5-基(tetrazol-5-yl)，-CO2R3，CO2R6，-CONHS(O)2R13，-CN，-CON(R20)2，NR21S(O)2R13，-NR21CON(R20)2，-NR21COR14，OCON(R20)2，-COR19，
-S(O)R18，-S(O)2R18，-S(O)2N(R20)2，-NO2，NR21CO2R17，-C(N(R12)2)＝NR21，-C(R19)＝NOH，P(O)(OR10)2或C(R3)2OR3；或如果Q1是CO2H并且R22是-OH，-SH，CHR7OH或-NHR3，則Q1和R22以及它們相互連接所通過的碳原子可經(jīng)失水形成雜環(huán)的環(huán)；Q2是H，OR15，較低的烷基，鹵素，或Q1；W是 O，S，或NR3；X1是O，S，-S(O)-，-S(O)2-，＝NR3，-C(R3)2-，或一個(gè)鍵；X2和X3獨(dú)立地是O，S，S(O)，S(O)2，CR3R16，或一個(gè)鍵；Y是 -CR3＝CR3-，C(R3)2-X1-，-X1-C(R3)2-，-C(R3)2-X1-C(R3)2-，CH(CH2)CH-，-C≡C-，-CO-，-NR3CO-，-CONR3-，O，S，或NR3；Z1和Z2獨(dú)立地是HET(R23R24R25)或一個(gè)鍵；HET是 苯，吡啶，呋喃，噻吩，噻唑或1，2，5-噻二唑的二根；HETA是 HE1或HE2HE1是 HE2是 A和A1各自獨(dú)立地是N或CR5B是 O，S或S(O)；D是N或CR4；E是CR4，當(dāng)D是CR4時(shí)；E是CR3，當(dāng)D是N時(shí)。
優(yōu)選的通式I的化合物是通式Ia的化合物 其中B是 S或O；R4是 H，較低的烷基，鹵素，CN，CF3，或S(O)2R2；R5是 H或鹵素；m和m′各自獨(dú)立地是1-6；p′是 0或1；Q1是 CO2R3，CO2R6，-CONHS(O)2R13，四唑-5-基或C(R3)2OH；Q2是 H，C(R3)2OH，鹵素，OR15，CON(R20)2，P(O)(OR10)2，SO2R18，CO2R3或較低的烷基；X2是 S或O；Y是 -CH＝CH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-CH2-，-C≡C-，-C(CH2)2-或-CH(CH2)CH-；Z2是 HET(R23R24)或一個(gè)鍵；和HET是 苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余取代基按通式I的定義。
通式I的一組更優(yōu)選的化合物由通式Ib描述 其中R3是 H，較低的烷基，或兩個(gè)R3與同一個(gè)碳相連接可形成一個(gè)3至6原子的單環(huán)的環(huán)，任選包含一個(gè)氧或硫；R4是 H，較低的烷基，鹵素，-CN，CF3，或-S(O)2R2；R23和R24獨(dú)立地是H，鹵素，較低的烷基，SR2，CF3，COR3或C(R3)2OR3；m和m′獨(dú)立地是1-5；p′是 0或1；Q1是 -CO2R3，四唑-5-基，或-CONHS(O)2R13；和Q2是 H，C(R3)2OH，P(O)(OR10)2，SO2R18，CO2R3或OR15；Y是 -CH＝CH-，-CH2O-，或-OCH2-；Z2是 HET(R23R24)；和HET是 苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余的取代基按通式I定義。
通式I的一組最優(yōu)選的化合物由通式Ic描述 其中R2是 較低的烷基或苯基；R3是 H，較低的烷基或兩個(gè)R3與同一個(gè)碳連接可形成3至6原子的單環(huán)，任選包含一個(gè)氧或一個(gè)硫；R4是 H，鹵素或-S(O)2R2；R15是 H，氧雜環(huán)丁烷基或較低的烷基；R18是 較低的烷基；R23和R24獨(dú)立地是H，鹵素，較低的烷基，SR2，CF3，COR3或C(R3)2OH；R10是 H，較低的烷基或芐基；P′ 是0或1；和Q2是 H，C(R3)2OH，P(O)(OR10)2，S(O)2R18，CO2R3或OR15。定義下列縮寫具有指定的含義Ac ＝乙酰Ac2O＝醋酸酐AlBN ＝2，2′-偶氮二異丁腈Bn ＝芐基
DHP＝2，3-二氫-4H-吡喃DIBAL ＝二異丁基鋁氫化物DIPHOS ＝1，2-二(二苯膦基)乙烷DMAP ＝4-(二甲氨基)吡啶DMF＝N，N-甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜DX ＝6，8-二氧代二環(huán)[3.2.1]辛-3-烷基Et3N ＝三乙胺EtOAc ＝乙酸乙酯Fur＝呋喃基KHMDS ＝六甲基二硅氮烷鉀LDA＝二異丙胺鋰MCPBA ＝間氯苯甲酸Ms ＝甲磺?；絤esylMsO＝甲磺酸鹽＝mesylateNBS＝N-溴琥珀酰胺NCS＝N-氯琥珀酰胺NSAID ＝非甾體抗炎藥物OX ＝氧雜環(huán)丁-3-烷基PCC＝吡啶氯鉻酸鹽PDC＝吡啶重鉻酸鹽Ph ＝苯基Phe＝苯二基(benzenediyl)PPTS ＝吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽pTSA ＝對(duì)-甲苯磺酸
Pye ＝吡啶二基(pyridinediyl)r.t. ＝室溫rac. ＝消旋的Tdz ＝1，2，5-噻二唑-3，4-二基Tf ＝三氟磺酰甲烷＝triflylTfO ＝三氟磺酸甲烷＝triflateTh ＝2-或3-噻吩基THF ＝四氫呋喃THi ＝噻吩二基(thiophenediyl)THP ＝四氫吡喃-2-基Thz ＝噻唑-2-基T4P ＝四氫吡喃-4-基TLC ＝薄層層析Ts ＝對(duì)-甲苯磺酰＝tosylTsO ＝對(duì)-甲苯磺酸鹽＝tosylateTz ＝1H(或2H)-四氮茂-5-?；鵆3H5＝丙烯基烷基縮寫Me ＝甲基Et ＝乙基n-Pr ＝正丙基i-Pr ＝異丙基n-Bu ＝正丁基i-Bu ＝異丁基s-Bu ＝次丁基
t-Bu ＝叔丁基c-Pr ＝環(huán)丙基c-Bu ＝環(huán)丁基c-Pen ＝環(huán)戊基c-Hex ＝環(huán)乙基術(shù)語烷基，烯基，和炔基指直鏈的，支鏈的，和環(huán)狀的結(jié)構(gòu)及其組合。
術(shù)語“烷基”包括“環(huán)烷基”和“較低的烷基”并擴(kuò)展為包括最高達(dá)20個(gè)碳原子的碳鏈。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括辛基，壬基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基等。
“較低的烷基”包括“較低的環(huán)烷基”并指1至7碳原子的烷基基團(tuán)。較低的烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，s-和t-丁基，戊基，己基，庚基等。
“環(huán)烷基”包括“較低的環(huán)烷基”并指含有3至12個(gè)碳原子的-或多個(gè)環(huán)的烴，而該烴具有最多至總共20個(gè)碳原子。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，aldamantyl，環(huán)十二烷基甲基，2-乙基-1-二環(huán)[4.4.0]癸基等.
“較低的環(huán)烷基”指含3至7個(gè)碳原子的一或多個(gè)環(huán)的烴，而該烴具有最多至總共7個(gè)碳原子。較低的環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)庚基，二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基等。
術(shù)語“烯基”包括“環(huán)烯基”和“較低的烯基”并指2至20個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括丙烯基，5-癸烯-1-基，2-十二碳烯-1-基等。
“較低的烯基”包括“較低的環(huán)烯基”并指2至7個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。較低的烯基基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。
“環(huán)烯基”包括“較低的環(huán)烯基”并指3至20個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)，它包括一個(gè)3至12個(gè)碳原子的環(huán)，且其中烯基雙鍵可位于結(jié)構(gòu)中的任何位置。環(huán)烯基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙烯-1-基，環(huán)己烯-3-基，2-乙烯釉質(zhì)(vinyladamant)-1-基，5-亞甲基-十二碳-1-烷基。
“較低的環(huán)烯基”指3至7個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)，它包括3至7個(gè)碳原子的環(huán)并且其中雙鍵可位于結(jié)構(gòu)中的任何位置。較低的烯基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙烯-1-基，環(huán)己烯-3-基，2-環(huán)戊基乙烯-1-基等。
術(shù)語“炔基”包括“環(huán)炔基”和“較低的炔基”并指2至20個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。炔基基團(tuán)的實(shí)例為乙炔基2-十五碳炔-1-基，1-二十碳炔-1-基(1-eicosyn-1-yl)等。
“較低的炔基”包括“較低的環(huán)炔基”并指2至7個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。較低的炔基基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
“環(huán)炔基”包括“較低的環(huán)炔基”并指5至20個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)，它包括一個(gè)3至20個(gè)碳原子的環(huán)。炔基三鍵可位于基團(tuán)中任何位置，其附帶條件是如果該三鍵在環(huán)中則該環(huán)必須是含10個(gè)或10以上碳原子。環(huán)炔基的實(shí)例為環(huán)十二炔-3-基，3-環(huán)己基-1-丙炔-1-基等。
“較低的環(huán)炔基”指包含一個(gè)3至5個(gè)碳原子環(huán)的5至7個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。較低的環(huán)炔基的實(shí)例為環(huán)丙乙炔基，3-(環(huán)丁)-1-丙炔基等。
“較低的烷氧基”指直鏈，支鏈，或環(huán)狀構(gòu)型的1至7個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)。較低的烷氧基基團(tuán)的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，環(huán)丙氧基，環(huán)己氧基等。
“較低的烷硫基”指直鏈，支鏈，或環(huán)狀構(gòu)型的1至7個(gè)碳原子的烷硫基基團(tuán)。較低的烷硫基基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基，丙硫基，異丙硫基，環(huán)庚硫基等。作為示范，丙硫基基團(tuán)表示-SCH2CH2CH3。
“較低的烷基磺?；敝钢辨?，支鏈，或環(huán)狀構(gòu)型的1-7個(gè)碳原子的烷基磺?；鶊F(tuán)。較低的烷基磺?；膶?shí)例為甲基磺?；?-丁基磺?；?，環(huán)己基甲基磺酰基等。作為示范，2-丁基磺?；硎?S(O)2CH(CH3)CH2CH3。
術(shù)語“烷基羰基”包括“較低的烷基羰基”并指直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的1至20個(gè)碳原子的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基基團(tuán)的實(shí)例是甲縮醛(formyl)，2-甲基丁羰基，十八碳羰基，11-環(huán)己基十一碳羰基等。因此，11-環(huán)己基十一碳羰基基團(tuán)即C-Hex-(CH2)10-CO-。
“較低的烷基羰基”指直鏈，支鏈，或環(huán)狀構(gòu)型的1至8個(gè)碳原子的烷基羰基基團(tuán)。較低烷基羰基基團(tuán)的實(shí)例為甲縮醛，2-甲基丁羰基，環(huán)己基乙酰等。作為示范，2-甲基丁羰基基團(tuán)表示-COCH(CH3)CH2CH3。
術(shù)語Ph(R26)2表示一個(gè)被兩個(gè)R26取代基取代的苯基基團(tuán)。
鹵素包括F，Cl.Br.和I。
應(yīng)認(rèn)為任何取代基(如R7，R12，R26等)在特定分子中的定義不依賴于其在分子中其它位置的定義。因此，-N(R12)2表示-NHH，-NHCH3，-NHC6H5等。
兩個(gè)R2基團(tuán)連接形成的環(huán)包括環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，噁丁環(huán)，四氫呋喃，四氫吡喃，6，8-二氧代二環(huán)[3.2.1]辛烷，四氫噻吩，四氫噻喃，吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，和哌嗪。
兩個(gè)R12，R20，或R28基團(tuán)通過N連接形成的雜環(huán)包括吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，和N-甲基哌嗪。
當(dāng)Q1和R22和它們相連所通過的碳形成一個(gè)環(huán)時(shí)，如此形成的該環(huán)包括內(nèi)酯，內(nèi)酰胺，和硫內(nèi)酯。
Q前藥酯(即Q＝COOR6)意在包括Saari等，J.Med.Chem.，21，No.8，746-753(1978)，Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.，32，No.6，2241-2248(1984)和Bundgaarcl等，J.Med.Chem.，30，No.3，451-454(1987)描述的酯。在R8的定義內(nèi)，一些代表性的單環(huán)的或雙環(huán)的雜環(huán)基為2，5-二氧代-1-吡咯烷基，(3-吡啶基羰基)氨基，1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基，1，3-二氫-2H-異氮茚-2-基，2，4-咪唑啉二酮-1-基(imidazolinedion-1-yl)，2，6-哌啶二酮-1-基(piperidinedion-1-yl)，2-咪唑基，2-氧代-1，3-二噁茂-4-基(2-oxo-1，3-dioxolen-4-yl)，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，和哌嗪-1-基。
術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)氨基酸”指下列氨基酸丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，和纈氨酸。(見F.H.C.Crick，Symposiumof the Society of Experimental Biology，1958(12)，p.140.)光學(xué)同分異構(gòu)體-非對(duì)映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體本文描述的一些化合物包含一或多個(gè)不對(duì)稱中心并從而可產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)同分異構(gòu)體。本發(fā)明意在包括這些可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋的和解析的對(duì)映度量上純的形式和其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本文描述的一些化合物包含烯屬烴雙鍵，而且除非另有特指，意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。鹽本發(fā)明的藥物學(xué)組合物包含一種通式I的化合物作為活性成分或其藥物學(xué)上可接受的鹽，并可還包含一種藥物學(xué)上可接受的載體和任選其它的治療學(xué)成分。術(shù)語“藥物學(xué)上可接受的鹽”指從包括無機(jī)堿和有機(jī)堿在內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的非毒性堿制備的鹽。從無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，高鐵的，亞鐵的，鋰，鎂，三價(jià)錳鹽，亞錳，鉀，鈉，鋅等的鹽。特別優(yōu)選的是銨，鈣，鎂，鉀，和鈉鹽。衍生鹽的藥物學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿包括伯，仲，和叔胺，包括自然產(chǎn)生的取代胺在內(nèi)的取代胺，環(huán)胺，和堿性離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡堿，膽堿，N，N′-二芐基乙二胺，二乙胺，乙-二乙氨基乙醇，2-甲氨基乙醇，氨基乙醇，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶還原葡糖胺，葡萄糖胺，組氨酸，哈胺，異丙胺，賴氨酸，甲基還原葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，二甲醇氨基甲烷等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿時(shí)，鹽可從包括無機(jī)和有機(jī)酸的藥物學(xué)上可接受的非毒性酸制備。這樣的酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，枸櫞酸，乙烷磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙基磺酸，乳酸，順丁烯二酸，蘋果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘液酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，P-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的為枸櫞酸，氫溴酸，鹽酸，順丁烯二酸，磷酸，硫酸，和酒石酸。
應(yīng)理解為在下述治療方法的討論中，提及通式I的化合物意在也包括藥物學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)用通式I的化合物拮抗白三烯作用的能力使它們可用于在人類受試者中防止或逆轉(zhuǎn)由白三烯引起的癥狀。這種對(duì)白三烯作用的拮抗表明該化合物和其藥物學(xué)組合物可用于在哺乳類中并特別是在人類中治療，防止，或改善1)肺疾患包括疾病如哮喘，慢性支氣管炎，和相關(guān)的阻塞性氣道疾病，2)過敏和過敏性反應(yīng)如過敏性鼻炎，接觸性皮炎，過敏性結(jié)膜炎等，3)炎癥如關(guān)節(jié)炎或炎性腸疾病，4)疼痛，5)皮膚疾患如非特異性濕疹等，6)心血管疾患如心絞痛，心肌缺血，高血壓，血小板聚集等，7)免疫學(xué)或化學(xué)(環(huán)胞霉素)病因引起的缺血所產(chǎn)生的腎功能不全，8)偏頭痛或叢集性頭痛，9)眼病如葡萄膜炎，10)化學(xué)，免疫學(xué)或感染性刺激所致的肝炎，11)創(chuàng)傷或休克狀態(tài)如燒傷，內(nèi)毒素血癥等，12)同種移植排異，13)防止治療性施用細(xì)胞因子如白介素II和腫瘤壞死因子相關(guān)的副作用，14)慢性肺疾病如囊性纖維化，支氣管炎和其它小-和大-氣道疾病，和15)膽囊炎。
因此，本發(fā)明的化合物也可用于治療或防止哺乳類(特別是人類)疾病狀態(tài)例如侵蝕性胃炎；侵蝕性食道炎；腹瀉；大腦性痙攣；早產(chǎn)；自發(fā)性流產(chǎn)；痛經(jīng)；缺血；有毒的物質(zhì)引起的肝，胰，腎或心肌組織損害或壞死；由肝毒劑如CCI4和D-半乳糖胺引起的肝實(shí)質(zhì)損害；缺血性腎衰；疾病引起的肝損害；膽鹽引起的胰或胃損害；創(chuàng)傷或壓力引起的細(xì)胞損害；和甘油引起的腎衰。該化合物還顯示細(xì)胞保護(hù)作用。
化合物的細(xì)胞保護(hù)活性可通過記錄胃腸粘膜對(duì)強(qiáng)刺激劑毒性作用如阿斯匹林或消炎痛的產(chǎn)潰瘍作用的抵抗增加觀察到。除減輕非甾體抗炎藥物對(duì)胃腸道的作用外，動(dòng)物研究顯示細(xì)胞保護(hù)劑可防止經(jīng)口施用強(qiáng)酸，強(qiáng)堿，乙醇，高純鹽溶液等引起的胃損害。
兩種測定法可用于測量細(xì)胞保護(hù)能力。這些測定法是；(A)乙醇引起的損害測定法和(B)消炎痛引起的潰瘍測定法并且在EP140684中被描述。劑量范圍當(dāng)然，通式I的化合物的預(yù)防性或治療性劑量的大小將隨要治療的疾患的嚴(yán)重性和通式I的特定化合物和其施用途徑而不同。劑量大小還根據(jù)每個(gè)病人的年齡，體重和反應(yīng)而不同。一般地，用于抗哮喘，抗過敏或抗炎和一般來說用于除細(xì)胞保護(hù)外，對(duì)哺乳動(dòng)物每日劑量范圍在0.001mg至約100mg每kg體重，優(yōu)選0.01mg至約10mg每kg體重，而最優(yōu)選0.1至1mg每kg體重，以單一或分開的劑量。另一方面，在一些情況下，可能需要使用超過這些范圍的劑量。
應(yīng)用靜脈內(nèi)施用的組合物，用于抗哮喘，抗炎，或抗過敏的合適劑量范圍是約0.001mg至約25mg(優(yōu)選0.01mg至約1mg)通式I的化合物每kg體重每日，而用于細(xì)胞保護(hù)則是約0.1mg至約100mg(優(yōu)選約1mg至約100mg并更優(yōu)選約1mg至約10mg)通式I的化合物每kg體重每日。
在使用口服組合物情況下，用于抗哮喘，抗炎或抗過敏的合適劑量范圍是，如，約0.01mg至約100mg通式I的化合物每kg體重每日，優(yōu)選約0.1mg至約10mg每kg，而用于細(xì)胞保護(hù)則是0.1mg至約100mg(優(yōu)選約1mg至約100mg并更優(yōu)選10mg至約100mg)通式I的化合物每kg體重每日。
為治療眼病，用于眼的限制劑包含按體積0.001-1％通式I的化合物溶液或懸液于可接受的眼配方中可以應(yīng)用。
用作細(xì)胞保護(hù)劑的通式I的化合物的確切量特別依賴于施用它是愈合損傷的細(xì)胞還是避免進(jìn)一步損傷，損傷的細(xì)胞的性質(zhì)(如胃腸潰瘍對(duì)腎壞死)，和引起損害物質(zhì)的性質(zhì)。一個(gè)使用通式I的化合物避免進(jìn)一步損傷的實(shí)例是將通式I的化合物與NSAID共同施用，否則NSAID可能引起這樣的損害(例如，消炎痛)。為這種用途，該通式I的化合物在施用NSAID前后各30分鐘內(nèi)施用。優(yōu)選在NSAID前或同時(shí)施用(例如，以復(fù)合劑量形式)。藥物組合物可采用任何合適途徑用藥，以為哺乳類，特別是人類提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，口，直腸，局部，胃腸外，眼，肺，鼻等途徑可以采用。劑量形式包括片劑，錠劑，膠體溶液，溶液，膠囊，霜，軟膏，氣霧劑等。
本發(fā)明的藥物組合物包含通式I的化合物作為活性成分或其藥物學(xué)上可接受的鹽，并也可包含藥物學(xué)上可接受的載體和任選其它治療成分。術(shù)語“藥物學(xué)上可接受的鹽”指從包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸在內(nèi)的藥物學(xué)上可接受的非毒性堿或酸制備的鹽。
該組合物包括適合經(jīng)口，直腸，局部，胃腸外(包括皮下，肌肉內(nèi)，和靜脈內(nèi))，眼(眼的)，肺(鼻或頰吸入)，或鼻施用的組合物，雖然在給定情況中最適合的途徑依賴于被治療的疾患的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及該活性成分的性質(zhì)。它們可方便地以單位劑量給予并用藥物領(lǐng)域公知的任何方法制備。
為經(jīng)吸入用藥，本發(fā)明的化合物可從壓力容器或噴霧器中以氣霧噴射形式方便地給藥。該化合物也可以粉劑給藥，該粉劑按配方制造并可借助吸入法粉劑吸入裝置使該粉劑組合物被吸入。優(yōu)選的供吸入的給藥系統(tǒng)為經(jīng)測定劑量吸入(MDI)氣霧劑，它可在適合的推進(jìn)劑如碳氟化合物或烴中配方為通式I化合物的懸液或溶液。
通式I化合物的適合的局部用藥配方包括經(jīng)皮裝置，氣霧劑，霜?jiǎng)?，軟膏，洗劑，撒布粉等?br> 在實(shí)用中，通式I的化合物可作為活性成分按照常規(guī)的藥物混合技術(shù)與藥物載體密切混合。根據(jù)希望的給藥形式，如口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi))，載體可采用大量不同的形式。在制備口服劑的組合物時(shí)，可采用任何常規(guī)的藥物學(xué)介質(zhì)，如水，甘油，油，乙醇，增味劑，防腐劑，增色劑等用于制備口服液體制劑如懸液，酏劑和溶液；或載體如淀粉，糖，微結(jié)晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，分解劑等用于制備口服固體制劑如粉劑，膠囊和片劑，固體口服制劑比液體制劑優(yōu)選。由于應(yīng)用方便，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式，其中顯然應(yīng)用了固體藥物載體。如果需要，片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的水性和非水性技術(shù)包被。
除上述常見劑量形式，通式I的化合物也可用控釋方法和/或給藥裝置給藥，如在美國專利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中所述，其內(nèi)容在此引入作為參考。
適合口服用藥的本發(fā)明的藥物組合物可呈現(xiàn)為分離的單位如膠囊，扁膠囊或片劑，每一枚含有預(yù)定量的活性成分，為粉劑或顆粒或?yàn)橛谒砸后w，非水性液體，水包油乳劑或油包水液體乳劑中的溶液或懸液。該組合物可用任何藥學(xué)方法制備，但所有方法都包括將活性成分與構(gòu)成一或多種需要的成分的載體相聯(lián)系的步驟。總而言之，該組合物的制備是通過均勻和密切地將該活性成分與液體載體或分得很細(xì)的固體載體或兩者混合，而后，如果需要的話，將產(chǎn)品制成希望的式樣。例如，片劑可通過壓制或模制制備，任選一或多種輔助成分。壓制的片劑可通過在合適的機(jī)器中將自由流動(dòng)形式如粉或顆粒的活性成分壓制而制備，可任選與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性或分散劑混合。模制的片劑可通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑沾濕的粉狀化合物的混合物模制而制備。合意的是，每一個(gè)片劑含有約1mg至約500mg活性成分和每一個(gè)扁膠囊或膠囊含有約1至500mg活性成分。
下列是通式I的化合物的代表性藥物劑量形式的實(shí)例可注射懸液(I.M.) mg/ml通式I的化合物 10甲基纖維素5.0吐溫800.5苯甲醇9.0氯化芐烷銨1.0加注射用水至總量為1ml片劑 mg/片通式I的化合物 25微結(jié)晶纖維素 415聚烯吡酮 14.0預(yù)凝膠化的淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500膠囊 mg/膠囊通式I的化合物 25乳糖粉 573.5硬脂酸鎂 1.5600氣霧劑每罐通式I的化合物 24mg卵磷脂，NF液體濃縮 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025g二氯二氟甲烷，NF 12.15g與其它藥物的復(fù)合除通式I的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含其它活性成分，如環(huán)氧化酶抑制劑，非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，外周鎮(zhèn)痛劑如氯苯酰二甲基吡咯乙酸二氟苯水楊酸等。通式I的化合物對(duì)第二個(gè)活性成分的重量比可不同并將取決于每種成分的有效劑量。一般來說，每種成分都要使用有效劑量。因此，例如，當(dāng)通式I的化合物與NSAID復(fù)合時(shí)，通式I的化合物對(duì)NSAID的重量比通常會(huì)在約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選約200∶1至1∶200。通式I的化合物與其它活性成分的復(fù)合通常也在上面范圍內(nèi)，但在每種情況下，每一種活性成分的有效劑量必須被使用。
NSAIDs可分為五組(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)滅酸衍生物；(4)oxicams；和(5)聯(lián)苯羧酸衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
可使用的丙酸衍生物包括氨洛芬，苯噁丙酸，氯環(huán)己苯酰丙酸，氯咔唑丙酸，芬布芬，苯氧布洛芬，氟聯(lián)苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，茚酮苯丙酸，酮基布洛芬，microprofen，萘普生，噁丙嗪，吡丙芬，雙吡苯丙酸，噻丙吩，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸。具有類似的鎮(zhèn)痛和抗炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的丙酸衍生物也意在包括在這一組中。
因此，“丙酸衍生物”在本文中定義為非麻醉的鎮(zhèn)痛/非甾體抗炎藥物，具有游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(可選擇藥物學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型地，直接或通過一個(gè)羰基基團(tuán)連接于一個(gè)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選芳香環(huán)系統(tǒng)。
可使用的乙酸衍生物包括消炎痛，它是一種優(yōu)選的NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，氟環(huán)茚酸，雙氯高滅酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，雙苯噻酸，乙氧茚乙酸，異丁苯乙酸，氧乙酸，oxpinac，蘇靈大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，疊氮吲酸，和苯酰吡酸鈉。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的乙酸衍生物也意在包括在本組中。
因此，“乙酸衍生物”在本文中定義為非麻醉的鎮(zhèn)痛/非甾體抗炎藥物，具有游離的-CH2COOH基團(tuán)(它可選擇藥物學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)形式如-CH2COO-Na+)，典型地直接連接于一個(gè)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選芳香環(huán)或雜芳香環(huán)系統(tǒng)。
可使用的滅酸衍生物包括氟滅酸，甲氯滅酸，申滅酸，氮氟滅酸，和鄰甲氯滅酸。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的滅酸衍生物也意在包括在本組中。
因此，“滅酸衍生物”在本文中定義為非麻醉的鎮(zhèn)痛/非甾體抗炎藥物，它具有基本結(jié)構(gòu) 它可有許多取代基并且其中游離-COOH基團(tuán)可為藥物學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)形式如-COO-Na+。
可使用的聯(lián)苯羧酸鹽衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酸水楊酸。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)相關(guān)的聯(lián)苯羧酸衍生物也意在包括在本組中。
因此，“聯(lián)苯羧酸衍生物”在本文中定義為非麻醉的鎮(zhèn)痛/非甾體抗炎藥物，它包含基本結(jié)構(gòu) 它可有很多取代基并且其中游離-COOH基團(tuán)可為藥物學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)，如-COO-Na+。
可用于本發(fā)明的oxicam包括異噁噻酰胺，炎痛喜康，舒多昔康和替諾昔康。具有類似的鎮(zhèn)痛和抗炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的oxicam也意在包括在本組中。
因此，“oxicam”在本文中定義為非麻醉的鎮(zhèn)痛/非甾體抗炎藥物，它具有通式 其中R為芳香基或雜芳香基環(huán)系統(tǒng)。
下述NSAIDs也可應(yīng)用氨基苯酰基苯乙酸鈉，氨洛芬，阿尼扎芬，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，芐吲酸賴氨酸鹽，消炎靈(benzydanine)，雙苯硫胺(beprozin)，溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，環(huán)丙喹酮，氯芐叉胺酯，芐氨硫吲唑，甲吲醋肟酸，地美辛，地托咪啶，右吲哚洛芬，雙醋瑞因，di-fisalamine，雙苯哌醋胺，依莫法宗，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，依特柳酯，乙哚乙酸(etodolac)，依托芬那酯，fanetizole mysylate，氯環(huán)苯乙酸，苯吲柳酸，芬氟咪唑，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺煙酸，氟諾洛芬，氟丙喹酮，fopirtoline，磷酸柳酯，呋洛芬，葡炎痛，呱美柳，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羥煙甲苯胺，異丙茚乙酸，異噁噻酰胺，鹽酸lefetamine，來氟米物(leflunomide)，氯苯甲咪唑，氯苯唑酸鈣，苯噻唑氨酯(lotifazole)，氯索洛芬，溶素氯胺煙酸鹽(lysin clonixinate)，甲氯丙酸鈉，甲氯唑噁酮，萘丁美酮，異丙吲吡酮，尼美舒利，苯呋丙酸，吲肟酸，苯氧氮唑，哌異噁唑枸櫞酸鹽，pimeprofen，吡美辛，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛馬來酸鹽，丙喹酮，pyridoxiprofen，噻氧噻嗪，他美辛，替諾昔康，thiazolinobutazone，thielavin B，鹽酸羥哌苯噻酮，氟磺咪唑，替加美定，托帕朵，tryptamid和烏芬那酯。
按公司密碼號(hào)命名的(參見pharmaprojects)下述NSAIDs也可使用480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，EL508，F(xiàn)1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901(4-benzoyl-1-indancarboxylic acid)，TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。
最后，也可使用的NSAID包括水楊酸鹽，特別是乙酰水楊酸和保泰松，及其藥物學(xué)上可接受的鹽。
除消炎痛外，其它優(yōu)選的NSAID為乙酰水楊酸，雙氯高滅酸，芬布芬，苯氧布洛芬，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，酮基布洛芬，萘普生，保泰松，炎痛喜康，蘇靈大，和甲苯酰吡酸。
包含通式I化合物的藥物組合物也可含有白三烯生物合成抑制劑，如公開于EP138481(1985年4月20日)，EP115394(1984年8月8日)，EP136893(1985年4月10日)，和EP140709(1985年8月8日)者，其內(nèi)容在此引入作為參考。
通式I的化合物也可用于與白三烯拮抗劑復(fù)合應(yīng)用，這些白三烯拮抗劑如公開于EP106565(1984年4月25日)和EP104885(1984年4月4日)者，其內(nèi)容在此引入作為參考，以及其它本領(lǐng)域中公知者如公開于EP申請(qǐng)第56172號(hào)(1982年7月21日)和第61800號(hào)(1982年6月10日)的；以及于U.K.專利說明書第2058785號(hào)(1981年4月15日)，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖肌?br> 包含通式I化合物的藥物組合物也可含有第二種活性成分，前列腺素拮抗劑如公開于EP11067(1980年5月28日)者或血栓素拮抗劑如公開于美國專利4,237,160者。它們也可含有組氨酸脫羧酸抑制劑如α-氟甲基-組氨酸，描述于美國專利4,325,961中。通式I的化合物也可有利地與H1-或H2-受體拮抗劑復(fù)合，如已公開于歐洲專利40696(1981年12月2日)的acetamazole和氨基噻二唑或公開于美國專利第4,283,408；4,362,736；和4,394,508號(hào)的苯海拉明，西米替丁，法莫替丁，framamine，希司塔地爾非那根，雷尼替丁，特非那丁等化合物。該藥物組合物也可含有一種K+/H+ATP酶抑制劑如公開于美國專利4,255,431的奧美拉唑等。通式I的化合物也可用于復(fù)合大多數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑，如描述于英國專利說明書1144905和1144906的1，3-二(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-羥丙烷和相關(guān)化合物。另一有用的藥物組合物包含通式I的化合物與5-羥色胺拮抗劑如羥甲丙基甲基麥角酰胺等。復(fù)合，該5-羥色胺拮抗劑描述于Nature，316，126-131(1985)。本段中所提及的每一參考文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
其它有利的藥物組合物包括通式I的化合物與下述物質(zhì)復(fù)合抗膽堿能物質(zhì)如溴化異丙托品。支氣管擴(kuò)張藥如β拮抗劑硫酸沙丁胺醇，間異丙腎上腺素，間羥舒喘寧，酚丙喘寧等，和抗哮喘藥物茶堿，膽堿茶堿和恩丙茶堿，鈣拮抗劑硝苯吡啶，硫氮酮，尼群地平，異搏定，尼莫地平，非洛地平等，和皮質(zhì)類固醇，氫化可的松，甲基強(qiáng)的松龍，倍他米松，地塞米松，丙酸培氯美松等。合成方法本發(fā)明的化合物可按照下列方法制備。溫度為攝氏度。方法A甲酯II用過量的還原劑如鋰鋁氫化物在溶劑如THF中在0℃處理以提供一個(gè)醇，它用試劑如二氧化錳氧化產(chǎn)生醛III?；衔颕II在堿性介質(zhì)中用丙酮縮合以產(chǎn)生噻吩并[3，2-b]吡啶IV，它按照方法B，C和D中描述的程序被轉(zhuǎn)變?yōu)?-或3-取代的或2，3-雙-取代的噻吩并吡啶V。用鹵化劑如NBS處理噻吩并吡啶，隨后與三苯膦反應(yīng)產(chǎn)生鏻鹽VI。在強(qiáng)堿如叔丁氧鉀，二(三甲基甲硅烷酰胺鉀或丁基鋰存在下將VI與醛VII反應(yīng)，隨后用水性氫氧化鈉水解產(chǎn)生VIII。VII的實(shí)例描述于美國專利5,104,882號(hào)(方法D和I)，歐洲專利480717(方法H)，和本發(fā)明實(shí)施例中。方法B用氯化劑和三氯異氰尿酸或硫?；忍幚硗ㄟ^方法A得到的噻吩并吡啶IV產(chǎn)生2，3-二氯噻吩并吡啶Ve。在硫酸銀存在下將IV與濃硫酸中的氯反應(yīng)得到3-氯噻吩并-吡啶Vf。用強(qiáng)堿如烷基鋰或LDA處理IV產(chǎn)生噻吩并吡啶-2-基陰離子，它與不同的親電子試劑反應(yīng)在IV的2-位給出不同的取代；例如，該陰離子1)與NCS或氯反應(yīng)產(chǎn)生2-氯噻吩并吡啶Va；2)與N-氟-二(苯磺酰)胺(PhS(O)2NF，或高氯酸氟(FClO4)反應(yīng)以產(chǎn)生2-氟噻吩并吡啶Vb；3)與溴化氰(BrCN)反應(yīng)以產(chǎn)生2-氰噻吩并吡啶Vc；和4)與三氟甲烷硫酸酐反應(yīng)以產(chǎn)生2-三氟甲磺酰噻吩并吡啶Vd。方法C通過下列次序?qū)?-氯-，或2-氟噻吩并吡啶(Va，b)轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌?，3-二取代的噻吩并吡啶1)用強(qiáng)堿如烷基鋰或LDA將2-氯或2-氟噻吩并吡啶(Va，b)去質(zhì)子，產(chǎn)生2-氯-或2-氟噻吩并吡啶3-?；庪x子；2)將該陰離子與不同的親電子試劑反應(yīng)以形成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶如，與N-氟-二(苯磺酰)酰胺或高氯酸氟反應(yīng)以產(chǎn)生Vh；與三氟甲烷硫酸酐反應(yīng)以產(chǎn)生Vi；與N-溴琥珀酰亞胺或溴反應(yīng)以產(chǎn)生Vj；和與N-氯-琥珀酰亞胺或氯反應(yīng)以產(chǎn)生Vk。
通過下列次序2-氯-3-氟噻吩并吡啶(Vh，X＝Cl)被轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟噻吩并吡啶(Vg)1)與叔-丁基鋰在THF中反應(yīng)；2)用水質(zhì)子化。方法D將通過方法B和方法C制備的3-氯-，或3-氟噻吩并吡啶(Vf，g)，用強(qiáng)堿如烷基鋰或LDA去質(zhì)子化，以形成3-氯或3-氟噻吩并吡啶并-2-?；庪x子，它與各種親電子試劑反應(yīng)產(chǎn)生2，3-二取代的噻吩并吡啶，如，與溴化氰反應(yīng)產(chǎn)生Vl；與三氟甲烷-硫酸酐反應(yīng)產(chǎn)生Vm；與甲磺酰氯化物反應(yīng)產(chǎn)生Vn；與N-氟-二(苯磺酰)酰胺或高氯酸氟反應(yīng)產(chǎn)生Vo；和與N-氯琥珀酰亞胺或氯反應(yīng)產(chǎn)生Vp。方法E化合物VIII中的雙鍵用THF中的甲硼烷(borane)還原為單鍵。因此，用THF中的過量甲硼烷處理VIII甲酯，隨后水解甲酯產(chǎn)生酸IX。方法F碘吡啶XI在碘化銅(I)和三苯基膦氯化鈀(II)復(fù)合體存在下與三甲基甲硅烷乙炔反應(yīng)以給予呋喃[3，2-b]吡啶XII，它經(jīng)三氯異氰尿酸或硫酰氯氯化轉(zhuǎn)變?yōu)?，3-二氯-呋喃吡啶XIVa或經(jīng)氟化氫脫甲硅基作用轉(zhuǎn)變?yōu)閄III，在吡啶的存在下。XIVa和XIII兩者都經(jīng)方法B，C，D，和J中描述的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌?，3-二取代的呋喃吡啶XIV。最后，XIV通過使用方法A中描述的程序轉(zhuǎn)化為酸XV。方法G按照方法A制備的醛III用丙酮酸鈉縮合，隨后在濃鹽酸存在下用甲醇酯化，產(chǎn)生甲酯XVI。XVI用硫酰氯或三氯異氰尿酸氯化而產(chǎn)生2，3-二氯-噻吩并吡啶XVII。XVII通過下述步驟轉(zhuǎn)變?yōu)殓l鹽1)在THF中用DIBAL還原；2)通過與氯化劑如亞硫酰氯反應(yīng)將羥基用氯置換；和3)在有機(jī)溶劑如甲苯或乙腈中與三苯基膦反應(yīng)。XVIII通過方法A中描述的步驟轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物VIII。方法H化合物XIX在堿存在下用?；忍幚恚S后在堿如Na2CO3存在下，在THF中與五硫化二磷反應(yīng)，以提供噻唑吡啶(thiazolopyridine)XX。MCPBA氧化XX產(chǎn)生N-氧化物，它與三甲基甲硅烷氰化物和二烴基氨基甲酰基氯化物反應(yīng)形成腈XXI。腈XXI通過下列次序轉(zhuǎn)變?yōu)殓l鹽1)在THF中用DIBAL還原腈XXI以給出醛；2)在THF、CH2OH中用NaBH4還原該醛；3)在三乙胺存在下用甲磺?；葘⒋技谆酋；?；和4)將甲磺酸鹽(mesylate)與三苯基膦反應(yīng)。通過方法A中描述的步驟將鏻鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的酸。方法I按照文獻(xiàn)程序(K.H.Weber and Daniel；Annalen(1979)328；H.K.Gakhar，A.Khanna和P.Baveja；Indian J.Chem.16B(1928)305)制備的噻吩酯XXIV通過下列次序轉(zhuǎn)化為噻吩并[2，3-b]吡啶XXV1)在THF中用氫化鋁鋰還原；2)用氧化錳氧化，和3)在存在堿如氫氧化鈉下用丙酮縮合。XXV通過方法J中描述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)閄XVI。最后，使用方法A中描述的程序XXVI被轉(zhuǎn)變?yōu)樗醁XVII。方法J噻吩并[2，3-b]吡啶XXV用硫酰氯或用三氯異氰尿酸氯化以提供2，3-二氯-噻吩并吡啶XXVIa。
在LDA中用強(qiáng)堿如烷基鋰或LDA使XXV去質(zhì)子化形成噻吩并-2-基陰離子，它與N-氯琥珀酰胺或氯反應(yīng)以提供2-氟噻吩并吡啶XXVIb；或它與N-氟-二(苯磺酰基)酰胺或高氯酸氟反應(yīng)以產(chǎn)生2-氟噻吩并吡啶XXVIc。
XXVIc用烷基鋰或LDA去質(zhì)子化，隨后與N-氟-二(苯磺?；?酰胺或高氯酸氟反應(yīng)，產(chǎn)生二氟噻吩并吡啶XXVIi。
XXVIb用烷基鋰或LDA去質(zhì)子化，隨后與親電子試劑反應(yīng)，產(chǎn)生2，3-二取代噻吩并吡啶；如，與溴化氰反應(yīng)產(chǎn)生XXVIe；與N-氟-2(苯磺?；?酰胺或高氯酸氟反應(yīng)產(chǎn)生XXXIf；與三氟甲磺酸酐反應(yīng)產(chǎn)生XXVId。
用叔丁基鋰處理XXVIa或XXVIf，隨后用氯化銨水溶液急冷，分別提供XXVIh或XXVIg。方法K酮XXVIII通過下列次序轉(zhuǎn)變?yōu)槭终餍韵┍?)通過Corey′s(BH3/oxazaborolidine復(fù)合體(J.Am.Chem.Soc.1987，1095551和7925))手征性還原2)在堿存在下用α-溴甲基丙烯酸酯反應(yīng)；和3)用DIBAL還原。XXIX用重氮甲烷/Pd(OAc)2處理，然后用甲磺?；群腿野诽幚?，隨后氰化鈉置換，而后用氫氧化鉀水解產(chǎn)生酸XXX。酸XXX通過用正丁基鋰鋰化(lithiation)，隨后加丙酮轉(zhuǎn)化為叔-醇XXXI。通過下述反應(yīng)XXX和XXXI兩者轉(zhuǎn)變?yōu)槿XXII和XXXIII1)用重氮甲烷酯化；2)用PPTS去除THP-保護(hù)基團(tuán)，和3)用二氧化錳氧化。醛XXXII和XXXIII按照方法A中描述的步驟轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K酸XXXIIIa。方法L3-氨基噻吩XXXIV通過與溴酮XL反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被猉XXV(從已知化合物α，α′-二羥基丙酮以兩步制備1)用TBDMSCl單保護(hù)；和2)在堿如K2CO3存在下用CBr4和DIPHOS溴化)。
XXXV通過下列次序轉(zhuǎn)化為噻吩并[2，3-b]吡啶XXXVI1)在噻吩環(huán)的α-位上用溴的一等價(jià)物溴化；2)用液體氨在-80℃處理溴化化合物；和3)用氧氧化。XXXVI通過方法B中描述的步驟轉(zhuǎn)變?yōu)槁揉绶圆⑦拎ぁ?br> 鏻鹽XXXVIII通過下列次序從XXXVII制備1)用PPTS除去TBDMS醚。2)用四溴化碳和DIPHOS溴化；和3)與三苯基膦反應(yīng)。最終產(chǎn)物XXXIX使用方法A中描述的程序從鏻鹽制備。方法M鏻鹽VI在強(qiáng)堿如叔丁醇鉀，二(三甲基甲硅烷)酰胺鉀或丁基鋰存在下與間苯二醛(isophthalaldehyde)的單保護(hù)縮醛反應(yīng)，隨后用吡啶對(duì)甲苯磺酰鹽水解和用乙烯基溴化鎂處理提供烯丙基醇(XL)。用必要時(shí)被適當(dāng)保護(hù)的多種芳香碘(I-Ar-R23Q2)處理醇(XL)，在存在醋酸鈀(II)，和-種弱堿如醋酸鋰時(shí)在DMF中產(chǎn)生酮XLI。該酮用手征性催化劑如Corey催化劑(CBS)*還原得到相應(yīng)的醇XLII，它可在存在強(qiáng)堿如三乙胺，N-甲基哌啶等時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)溶劑如二氯甲烷，THF等中的磺酰氯化物或氟化物(R13S(O)2Cl(F))磺?；⑶以摶撬猁}用硫羥酸的二鋰鹽取代，用丁基鋰的2等價(jià)物制備。必要時(shí)去除保護(hù)基后取得希望的產(chǎn)物。*(參考文獻(xiàn)Mathre等，J.Org.Chem.1991，56，751-762；Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)。方法N按照方法A和B制備的二氯噻吩并吡啶(Ve)在100-200℃與間苯二醛(isophthalaldehyde)，和酸如樟腦磺酸在中性溶劑如三甲基苯或二甲苯中反應(yīng)，回流冷卻過夜后，提供醛XLIV。該醛在0℃甲苯中用乙烯基溴化鎂處理產(chǎn)生了丙烯基醇(XLV)，它可使用催化劑如醋酸鈀(II)與甲基2-碘苯甲酸鹽偶合，以產(chǎn)生酮酯XLVI。用手征性催化劑如(-)-DIP-Cl(B-氯二異松蒎基甲硼烷(chlorodiisopino-campheylborane)的Aedrich商標(biāo))手征性還原該酮產(chǎn)生相應(yīng)的醇XLVII。該醇用在THF中以CeCl3預(yù)處理過的MeMgCl反應(yīng)產(chǎn)生孕甾烷二醇，它可按照方法M磺?；?，而該磺酸鹽用已以2等價(jià)物丁基鋰制備的硫羥酸(thiolacid)二鋰鹽取代，以給出XLVIII。方法O按照方法M制備的烯丙基醇XL在溶劑如乙酸乙酯中在50℃用試劑如二氧化錳氧化以給出相應(yīng)的酮。讀酮用弱堿如三乙胺在THF中在-5℃與芳香硫醇產(chǎn)生酮XLLX。用手征性催化劑如(-)-DIP-C1將該酮手征性還原給出相應(yīng)的醇L，它可用磺酰氯化物或氟化物(R13S(O)2Cl(F))在標(biāo)準(zhǔn)溶劑如二氯甲烷，THF等中，在弱堿如三乙胺，N甲基哌啶等存在下磺?；?。產(chǎn)生的磺酸鹽用硫羥酸(thiolacid)的二鋰鹽取代〔見實(shí)施例4B)，用丁基鋰2等價(jià)物制備，以提供希望的產(chǎn)物L(fēng)I。方法P四氫噻吩-3-酮用鹽酸羥胺在溶劑如乙醇用和在存在堿如碳酸鋇下回流產(chǎn)生肟。該肟用HCl在溶劑如甲醇中反應(yīng)以產(chǎn)生3-氨基噻吩，它被Ac2O和堿如NaOH在60℃處理以產(chǎn)生N-乙酰-3-氨基噻吩。在下一步磷?；?POCl3)與冷DMF neat反應(yīng)。幾分鐘后，將反應(yīng)混合物用溶劑如二氯乙烷稀釋，將同樣溶劑中的N-乙酰-3-氨基噻吩加入，將該混合物回流以產(chǎn)生LIII。該氯化的噻吩并吡啶III用氯化劑如三氯異氰尿酸或硫酰氯處理以產(chǎn)生LIV，該LIV在存在化合物L(fēng)V和堿或氫化物如氫化鈉下提供LVI。LV的取得是通過用還原劑如氫硼化鈉在甲醇中還原VII，隨后用堿如氫氧化鈉水解該酯得到。方法Q噻吩并吡啶酯用氫化物如DIBAL在-78℃在THF中還原為醇。所產(chǎn)生的醇與亞硫酰二氯反應(yīng)產(chǎn)生氯化物L(fēng)VII。將3-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯甲醛(美國專利4,851,409實(shí)施例16步驟1)與乙烯基溴化鎂反應(yīng)，隨后將所產(chǎn)生的手征性醇用原鹵代苯甲酸鹽(ortho-halobenzoate)(美國專利5,266,568方法J)進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)而產(chǎn)生酮基酯KVIII。在DMF中100℃與銅鹽如氯化銅(II)加熱產(chǎn)生酮基酚LIX。氯化物與酚LIX偶合在DMF中和存在堿如碳酸銫時(shí)在50℃過夜以產(chǎn)生LX。該酮LX用手征性催化劑如描述于J.Org.Chem.56，751，(1991)中者還原產(chǎn)生相應(yīng)的醇LXI，該醇可用磺酰氯化物或氟化物在標(biāo)準(zhǔn)溶劑如二氯甲烷，THF等中磺?；?，應(yīng)存在弱堿如三乙胺，N-甲基哌啶等，所產(chǎn)生的磺酸鹽用硫羥酸(thiolacid)的二鈉鹽取代(實(shí)施例4B)，用二等價(jià)物丁基鋰制備。最終產(chǎn)物L(fēng)XII通過將羧酸酯與用CeCl3預(yù)處理過的MeMgCl在THF中反應(yīng)而得到。方法R化合物VIII作為其甲基酯在用NaOH進(jìn)行酯的堿水解后用三甲基氧化锍碘化物和氫化物如氫化鈉在DMSO中處理過夜以產(chǎn)生LXIII。方法S方法M中獲得的中間產(chǎn)物化合物L(fēng)XIV，用硫羥酸(thiolacid)和硫羥酰胺在存在Lewis酸如BF3·OEt2，三氟乙酸等時(shí)，在溶劑如二氯甲烷等中，在-15℃處理以產(chǎn)生LXV，LXVI和LXVII，它們可用層析法相互分離。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到在每種情況下各種取代基(R1，R5，R23等)必須與特定的組成和化學(xué)性質(zhì)相適合。本領(lǐng)域中公知的保護(hù)基團(tuán)在某些情況下可有利地應(yīng)用。
方法A 方法B 方法C 方法D Y＝F，Cl方法E X＝H，F(xiàn)，ClY＝H，F(xiàn)，ClQ2＝C(CH3)2OHR3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-W＝O，S方法F 方法G 方法H R4＝H，CF3，CH3， Q2＝C(CH3)2OH，Br，H， R3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-R＝較低的烷基方法I Q2＝C(CH3)2OH，Br，HR3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-X＝H，Cl，F(xiàn)，CF3S(O)2，CNY＝H，Cl，F(xiàn)，CF3S(O)2，CN方法J 方法K 方法K(續(xù)) 方法L 方法M 方法M(續(xù)) Q2＝H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，CO2Me，CH2OH， CH3CO，CH3CHOH，CH3OC(CH3)2，HOC(CH3)2 ，-P(O)(OC2H5)2， R23＝H，F(xiàn)，Cl，Br， OH， n＝0，1Ar＝三取代的苯，二取代的噻吩，單取代的噻二唑R3，R3＝1，1-c-Pror-C(CH3)2
方法N 方法N(續(xù)) DlP-Cl＝B-氯二異松蒎基甲硼烷方法O 方法P 方法Q 方法Q(續(xù)) 方法R 方法S 代表性化合物表1說明本發(fā)明代表性的化合物。在表中Y1代表通式I中-X2(C(R3)2)mZ1(CR3R22)pQ1而W1代表-X3(C(R3)2)m′Z2(CR3R4)p′Q2。
表1的化合物具有通式Id
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
測定生物活性的測定法本發(fā)明的化合物的白三烯拮抗劑性質(zhì)用下述測定法評(píng)價(jià)1.[3H]LTD4受體結(jié)合測定法，在DMSO-分化U937細(xì)胞(一種人類單核細(xì)胞系)中；2.在豚鼠肺膜上的[3H]LTD4受體結(jié)合；3.在人類肺膜上的[3H]LTD4受體結(jié)合；4.體外豚鼠氣管；和5.麻醉的豚鼠中體內(nèi)測定法。
上述測定法描述于T.R.Jones等，Can，J.Pysiol.Pharmacol.1991，69，1847-1854。哮喘大鼠測定法大鼠得自哮喘大鼠的近交系。雌性(190-250g)和雄性(260-400g)大鼠都使用。
卵蛋白(EA)，V級(jí)，結(jié)晶并凍干的，得自Sigma Chemical Co.，圣.路易斯。氫氧化鋁得自Regis Chemical Company，芝加哥。羥甲丙基甲基麥角酰胺馬來酸氫鹽由Sandoz Ltd.，巴塞爾提供。
免疫攻擊和隨后的呼吸記錄在內(nèi)部尺寸為10×6×4英寸的透明塑料盒中進(jìn)行。盒的頂部可移動(dòng)，在使用中，它被4個(gè)夾子牢牢固定，并用軟橡膠墊圈保持氣密密封。穿過室的各端的中心，通過氣密密封插入De Vilbiss噴霧器(第40號(hào))并且盒的第一端也有一個(gè)出口。一個(gè)Fleisch No.0000呼吸速度描記器插在盒的一端并連接至與Buxco電子前置放大器(Buxco Electronics Inc.，Sharon，Conn.)相連的Grass容量壓力換能器(PT5-A)。該前置放大器連接于Beckman R型Dynograph并連接于Buxco計(jì)算機(jī)，該計(jì)算機(jī)包括波形分析器，裝備有特殊軟件的數(shù)據(jù)獲得記錄器。當(dāng)霧化抗原時(shí)，出口打開并且呼吸速度描記器與室分離。在記錄呼吸型時(shí)出口關(guān)閉并且呼吸速度描記器和室相連。為進(jìn)行免疫攻擊，2ml3％抗原鹽水溶液被置于每個(gè)噴霧器中并用來自操作為10psi和流量8升/分鐘的小potter隔膜泵的空氣產(chǎn)生煙霧劑。
大鼠通過注射(皮下)1ml在鹽水中含1mg EA和200mg氫氧化鋁的懸液被敏化。它們?cè)诿艋?2至24天被使用。為消除應(yīng)答的5-羥色胺成分，大鼠在氣霧劑免疫攻擊前5分鐘靜脈內(nèi)給予3.0μg/kg羥甲丙基甲基麥角酰胺進(jìn)行預(yù)處理。大鼠隨后暴露于鹽水中3％EA氣霧劑整一分鐘，然后它們的呼吸曲線圖被記錄30分鐘。持續(xù)呼吸困難的時(shí)間用Buxco計(jì)算機(jī)測定。
化合物通常在免疫攻擊前2-4小時(shí)口服或在免疫攻擊前2分鐘靜脈內(nèi)給藥。它們或者溶于鹽水或1％甲基纖維素或者懸溶于1％甲基纖維素。注入量為1ml/kg(靜脈內(nèi))或10ml/kg(口服)。在口服處理前大鼠饑餓過夜。化合物的活性通過它們與用載體處理的對(duì)照組相比減少抗原誘發(fā)的呼吸困難持續(xù)時(shí)間的能力來確定。通常地，一種化合物以一系列劑量評(píng)估并確定出ED50。它定義為抑制癥狀持續(xù)時(shí)間50％的劑量(mg/kg)。經(jīng)訓(xùn)練的清醒松鼠猴(Squirrel Monkey)的肺力學(xué)測試程序包括將經(jīng)訓(xùn)練的松鼠猴置于氣霧劑暴露室的椅子上。呼吸參數(shù)的肺力學(xué)測定被記錄約30分鐘以建立那一天每只猴的正常對(duì)照值。為口服用藥，化合物溶于或懸溶于1％甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400CPS)并以1ml/kg體重的量給藥。為氣霧劑施用化合物，使用De Vilbiss超聲噴霧器。在猴被用白三烯D4(LTD4)或Ascaris Suum抗原，1∶25稀釋，的氣霧劑量免疫攻擊前，預(yù)處理時(shí)間從5分鐘至4小時(shí)不等。
免疫攻擊后，按照包括呼吸道阻力(RL)和動(dòng)態(tài)順應(yīng)性(Cdyn)在內(nèi)的每一呼吸參數(shù)與對(duì)照值的百分變化，用計(jì)算機(jī)計(jì)算每分鐘的數(shù)據(jù)。隨后取得免疫攻擊后至少60分鐘的每一測定化合物的結(jié)果，并隨后與那只猴先前得到的歷史基線對(duì)照值相比較。另外，每只猴免疫攻擊后60分鐘的總值(歷史基線值和測定值)分別取平均值并用于計(jì)算測試化合物對(duì)LTD4或Ascaris抗原應(yīng)答的總百分抑制率。統(tǒng)計(jì)分析使用配對(duì)的t檢驗(yàn)。(參考文獻(xiàn)McFarlane，C.S.等.，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等，Agents Actions，22，63-68(1987)。)過敏綿羊中誘發(fā)支氣管收縮的預(yù)防A.基本原理對(duì)特定抗原(Ascaris Suum)具有已知的敏感性的某些過敏綿羊?qū)ξ胄悦庖吖粲屑毙院瓦t發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)。急性和遲發(fā)的支氣管反應(yīng)的時(shí)間過程與在哮喘中觀察到的時(shí)間過程相近并且兩種反應(yīng)的藥物學(xué)改變也與在人類中發(fā)現(xiàn)的相似。抗原在這些綿羊中的作用主要在大氣道中觀察并且很方便地以肺阻力或特異性肺阻力的變化監(jiān)測。
B.方法動(dòng)物制備使用平均體重35kg(范圍18至50kg)的成年綿羊。所有使用的動(dòng)物符合兩條標(biāo)準(zhǔn)a)它們對(duì)1∶1000或1∶10000稀釋度的Ascaris suum提取物(Greer Diagnostics，Lenois，NC)具有自然的皮膚反應(yīng)；和b)它們以前曾對(duì)AscarisSuum吸入性免疫攻擊反應(yīng)為急性支氣管收縮和遲發(fā)的細(xì)支氣管阻塞(W.M.Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
氣道力學(xué)測定將未予鎮(zhèn)靜劑的綿羊以俯臥姿勢約束在手推車中，頭固定。鼻部給予2％利多卡因溶液局麻后，將一個(gè)氣囊導(dǎo)管從一個(gè)鼻孔放入下食道中。該動(dòng)物隨后用可彎曲纖維光學(xué)支氣管鏡作為引導(dǎo)從另一鼻孔插入套管氣管內(nèi)鏡。胸膜壓力的估測使用食道氣囊導(dǎo)管(注入1ml空氣)，它的放置應(yīng)保證吸氣產(chǎn)生負(fù)壓力偏差，與心源性振動(dòng)可清晰辨別。氣管內(nèi)的側(cè)壓用經(jīng)鼻氣管管置入并位于其尖端以遠(yuǎn)的側(cè)孔導(dǎo)管(內(nèi)徑2.5mm)測定。經(jīng)肺壓力，即氣管壓和胸膜壓之差，用差動(dòng)壓力換能器(DP45；Validyne Corp.，Northridge，加利福尼亞)測定。為測定肺阻力(RL)，鼻氣管管的最大端與呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，賓夕法尼亞)連接。流動(dòng)和經(jīng)肺壓力信號(hào)用示波器(Model DR-12；Eletronics forMedicine，White Plains，紐約)記錄，該示波器與PDP-11數(shù)字計(jì)算機(jī)(Digita Equipment Corp.，Maynarol，MA)相連以從得自積分和流量的經(jīng)肺壓力，呼吸量進(jìn)行RL的在線計(jì)算。分析10-15次呼吸用于確定RL。胸氣體量(Vtg)在身體體積描記儀中進(jìn)行測定，以得到特異肺阻力(SRL＝RL.Vtg)。
氣霧劑供給系統(tǒng)Ascaris Suum提取物(1∶20)氣霧劑用可貯存的醫(yī)用噴霧器(Raindrop，Puritan Bennet)產(chǎn)生，該噴霧器產(chǎn)生用電子大小分析器(electric size analyzer)(Model3030；Thermal Systems，St.Paul，MN)，測定塊中值氣動(dòng)力直徑6.2μM(幾何標(biāo)準(zhǔn)差2.1)的氣霧劑。該噴霧器的輸出口指向一個(gè)塑料t-片，該t-片一端連接鼻氣管管，另一端連接至Harvard呼吸機(jī)的吸入部分。氣霧劑以潮氣量500ml，速度每分鐘20次供給。因此安慰劑和藥物實(shí)驗(yàn)組中每只羊得到相等量的抗原。
實(shí)驗(yàn)記錄在抗原免疫攻擊前取得SRL的基線測定值，在免疫攻擊前1小時(shí)開始輸注被測化合物，再重復(fù)測定SRL，然后用AscarisSuum抗原對(duì)綿羊進(jìn)行免疫攻擊。在抗原免疫攻擊后即刻和1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小時(shí)取得SRL的測量值。安慰劑和藥物測試分開至少14天。在一項(xiàng)進(jìn)一步研究中，綿羊在Ascaris免疫攻擊前0.5-1小時(shí)給予一劑測試化合物并在Ascaris免疫攻擊后給予8小時(shí)測試化合物的輸注，如上所述。
統(tǒng)計(jì)分析使用Kruskal-Wallis單向ANOVA檢驗(yàn)以比較在對(duì)照組和藥物治療組動(dòng)物中對(duì)抗原的急性即刻反應(yīng)和高峰遲發(fā)反應(yīng)。
本發(fā)明將以下列非限制性實(shí)施例說明，除非另外規(guī)定，其中(i) 所有操作均在室溫或環(huán)境溫度，即18-25℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(ii) 溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600-4000 pascals4.5-30mmHg)下以最高60℃水浴溫度進(jìn)行；(iii)反應(yīng)的過程繼以薄層層析(TLC)且所給反應(yīng)時(shí)間僅供說明用；(iv) 熔點(diǎn)未校正且“d”表示分解；所給熔點(diǎn)為用按所述制備的材料獲得者；多形性可導(dǎo)致在一些制劑中具不同熔點(diǎn)材料的分離。
(v) 所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度用至少一種下述技術(shù)確定TLC，質(zhì)譜分析，核磁共振(NMR)譜測定，或微量分析數(shù)據(jù)；(vi) 所給產(chǎn)量僅供說明用；(vii)當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)是以大多數(shù)診斷性質(zhì)子的δ值形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的四甲基硅烷(TMS)百萬分比(ppm)給出，使用指定的溶劑在300MHz or 400MHz確定；用于信號(hào)形狀的常規(guī)筒略語為s.單線；d.雙重線； t.三重線m.多重線；br.寬的等另外“Ar”表示芳香族信號(hào)；(viii)化學(xué)符號(hào)具有它們通常的含義，下述簡略語也被使用V(容積)，W(重量)，b.p.(沸點(diǎn))，m.p.(熔點(diǎn))，L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當(dāng)量)。
實(shí)施例4B1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)-環(huán)丙烷乙酸步驟13-氨基-2-羥甲基噻吩向裝備有刻度溫度計(jì)，機(jī)械攪拌和隔膜入口的10升，3-頸圓底燒瓶中加入3.2升LiAlH4在THF中的1M溶液。乙醇干冰浴用于冷卻反應(yīng)混合物至+7℃，在該溫度將440g甲基3-氨基-2-噻吩-羧酸鹽于550ml THF中的溶液以20ml/min的速度泵入。約5分鐘后，內(nèi)部溫度開始迅速上升。于是將冷浴溫度降至-15℃并停止加樣。當(dāng)內(nèi)部溫度為+2.5℃時(shí)，恢復(fù)加樣，加樣速度使溫度維持在+2.5℃±2℃。完全加入需100分鐘。在加樣的最后部分，內(nèi)部溫度與加入速度成比例。加樣結(jié)束時(shí)，將該浴調(diào)至-2℃，并將反應(yīng)激起直至內(nèi)部和外部溫度在0.5℃以內(nèi)，它需約1小時(shí)。在此時(shí)，起始物料和雜質(zhì)(3-氨基-2-甲基噻吩)點(diǎn)在薄層層析(3∶1EtOAc-己烷在SiO2)上對(duì)紫外線是相等的。該浴隨后被冷卻至-55℃。當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到-15℃時(shí)，以保持內(nèi)部溫度穩(wěn)定的速度加入3.2升THF。THP加入完全后，在猛烈攪動(dòng)下反應(yīng)混合物溫度降至-20℃。然后小心地以某個(gè)速度逐滴加入水(120ml)，該速度以保持內(nèi)部溫度穩(wěn)定在-20℃±4℃。這一急冷需要約20分鐘。在水加入后，用20分鐘以上逐滴加入10N NaOH溶液240ml，同時(shí)移去冷卻浴。該混合物在蒸氣浴中加熱至40℃，然后過濾。固體通過攪動(dòng)10分鐘，用3升沸騰THF洗滌，并過濾，共5次。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并與1升EtOAc共蒸發(fā)。在-78℃向結(jié)晶狀殘?jiān)尤?00ml EtOAc并將混合物旋動(dòng)2分鐘。將混合物過濾，結(jié)晶在-78℃用300ml EtOAc洗滌。將讀固體空氣干燥10分鐘，并在結(jié)晶盤中變松直至重量恒定。產(chǎn)量298.0g，該標(biāo)題化合物溶點(diǎn)86.5-89.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.58(d，1H)，4.65(s，2H)，3.75(brs，2H)，2.24(s，1H).步驟25-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(IV)在一個(gè)5升三頸燒瓶中裝入562克(4.35mol)3-氨基-2-羥甲基噻吩(步驟l)。它懸溶于3升EtOAc中并冷卻至0℃(冰浴)。2.0kg MnO2(23.0mol；5.3當(dāng)量)經(jīng)4 5分鐘以上分批(250g)加入，同時(shí)機(jī)械攪拌。加入MnO2使反應(yīng)溫度升至20℃。反應(yīng)混合物在20℃攪拌1小時(shí)直至經(jīng)TLC(Hex/EtOAc 1∶1)測定起始物料完全消耗。固體通過在2升寅式鹽上過濾并用2L EtOAc/THF(1∶1)洗滌3次除去。結(jié)合的濾液蒸發(fā)至干以產(chǎn)生黑色的殘?jiān)?。該殘?jiān)苡?.28升丙酮(17.4mol，4.0當(dāng)量)并轉(zhuǎn)入裝有3升2.5％NaOH的10升三頸燒瓶。然后混合物在70℃攪拌1h。該兩相混合物冷卻至20℃，加入2L乙醚并攪拌15分鐘。兩相被分離并且水相用2×1升乙醚反洗。有機(jī)級(jí)分被合并，用2升鹽水洗滌并蒸發(fā)至干以產(chǎn)生一種黑油。后者在真空下蒸餾(約70℃，0.3mmHg)以產(chǎn)生該標(biāo)題化合物492g76％。1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d)，7.65(1H，d)7.45(1H，d)，7.08(1H，d)，2.63(3H，s).步驟32，3-二氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(Ve)10升三頸燒瓶中裝入762g(5.11mol)噻吩并吡啶(步驟2)溶解于1.5升CH3CN中并隨后冷卻至0℃(冰浴)；快速地在隨后加入205ml(2.54mol；0.5當(dāng)量)于205ml CH3CN中稀釋的吡啶后加入205ml(2.54mol；0.5當(dāng)量)溶解于205ml CH3CN中的SO2Cl2。SO2Cl2是逐滴加入的以使反應(yīng)溫度保持在15°～20℃。必須小心因?yàn)榧尤隨O2Cl2是很放熱的。205ml吡啶和205mlSO2Cl2的加入以類似方式重復(fù)4次。加入時(shí)間為2.5小時(shí)?？偣布尤?025ml吡啶(1 2.8mol；2.5當(dāng)量)和1025ml SO2Cl2(12.8mol；2.5當(dāng)量)。在兩者加入結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物在18℃再攪拌額外的30分鐘。
反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干以產(chǎn)生一種桔色的糊，向該糊加入900ml1.7升CH3CN中的吡啶。攪拌該混合物直至得到均質(zhì)的黑棕色溶液(20分鐘)。產(chǎn)生的溶液隨后被蒸發(fā)至干。向殘?jiān)?升水和5升EtOAc并將混合物攪拌15分鐘。移去水層用2.5升EtOAc反洗。合并有機(jī)相，用2.5升水洗2次，用2升鹽水干燥，蒸發(fā)至干并最終，加入2升甲苯并蒸發(fā)至干。所產(chǎn)生的棕色固體通過在40℃攪拌15分鐘溶解于4升甲苯/己烷1∶1。該溶解分為兩部分，每個(gè)級(jí)分傾注在6升硅膠濕墊(甲苯/己烷1∶1)上。混合物/硅膠比為1g/10g SiO2。每個(gè)墊被洗脫；級(jí)分1-44×3L tol/hex 1∶1 tol＝甲苯級(jí)分5 1×3L tolHex＝己烷級(jí)分6 1×3L tol/EA1％ EA＝EtOAc級(jí)分7 1×3L tol/EA2％級(jí)分8 1×3L tol/EA3％
級(jí)分9 1×3L tol/EA 4％級(jí)分10-12 3×3L tol/EA 5％所希望的物質(zhì)在級(jí)分5-12中發(fā)現(xiàn)。它們被合并并蒸發(fā)至干，加入2.5L己烷并在80℃攪拌直至米黃色固體全部溶解。將溶液趁熱過濾(燒瓶用500ml熱的己烷沖洗)，并讓其慢慢冷卻至0℃。該溶液在60℃產(chǎn)生核并且結(jié)晶立即開始。將結(jié)晶體在0℃過濾并用500ml-78℃己烷洗滌，以產(chǎn)生646克(59％)99.0％純度的標(biāo)題化合物。上清液蒸發(fā)后產(chǎn)生142克單和二氯噻吩并吡啶的1∶1混合物。包含四-，三-和二氯噻吩并吡啶的級(jí)分3和4合并并蒸發(fā)以產(chǎn)生242克5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶的四/三/二(3∶1∶1)氯化衍生物。標(biāo)題化合物的1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d)，7.17(1H，d)，2，70(3H，s)。步驟43-2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)-苯甲醛(XLIV)2，3-二氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(步驟3)(440g，2.01mol)，間苯二醛(isophthaladehyde)(808g，6.02mol)和±樟腦磺酸(513g，2.21mol)于1.2升1，3，5-三甲基苯中的混合物在190℃油浴中加熱15小時(shí)。該混合物冷卻至100℃并加入4.3升EtOAc，隨后加入70ml H2SO4(濃)，在250ml冷乙醚中。然后將它回流并趁熱過濾。得到的固體用1.8升EtOAc吸收，回流并趁熱過濾。這一過程用1.8升EtOAc重復(fù)。將收集的固體倒入6.5升水和5升EtOAc中610ml NaOH(10N)溶液中。分離有機(jī)相并用EtOAc(2×2.6L)洗水相。將有機(jī)相合并并用鹽水(4L)洗，并將溶劑在真空下除去。蒸發(fā)將結(jié)束時(shí)，加入500ml甲苯繼續(xù)蒸發(fā)。殘留物在4.3升EtOAc中回流4小時(shí)，在回流結(jié)束時(shí)將混合物冷卻至室溫并過濾。獲得的固體(71g)含18％標(biāo)題產(chǎn)物。在溶液蒸發(fā)后，421g標(biāo)題產(chǎn)物被分離(61％)。1H NMR(CDCl3)δ10.0(1H，s)，8.1(1H，s)，8.0(2H，d)，7.8(1H，t)，7.7(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，d)，7.4(1H，d).步驟51-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇(XLV)向在0℃在甲苯(450ml)中溶解并脫氣的得自步驟4的醛(XLIV)(30g，89.8mmol)中經(jīng)30分鐘逐滴加入新鮮制備的乙烯基溴化鎂溶液(107ml，在THF中1M溶液)。該混合物在0℃攪拌20分鐘，HOAc水溶液(3N，250ml)被加入并且混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙酸乙酯(250ml)，有機(jī)層被分離并用10％Na2CO3(250ml)洗一次和用鹽水洗一次，在MgSO4上干燥并在減壓下濃縮。粗油用SiO2(1∶5重量對(duì)重量)墊提純，使用甲苯至甲苯中10％ EtOAc，以產(chǎn)生24.71g(76％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.0(1H，d)，5.2(2H，m)，5.4(1H，d)，6.05(1H，m)，7.3-7.4(3H，m)，7.5(2H，m)，7.6-7.75(2H，m)，7.95(1H，d).步驟61-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5-基-(E)-(乙烯基苯基)-3-(2-甲酯基苯基)-1-丙酮(XLVI)烯丙基醇(步驟5)(414.1 6g，1.14mol)甲基2-碘代苯甲酸鹽(356.39g，1.36mol)，Pd(OAc)2(7.68g，0.03mol)，LiOAc(290.75g，2.8mol)，LiCl(241.62g，5.70mol)和氯化四丁銨(316.80g，1.14mol)在燒瓶中脫氣。然后加入DMF(4.2L)，該溶液脫氣2次并在85℃加熱4小時(shí)。向該熱溶液中加水(1升)以啟動(dòng)沉淀作用。水(10L)被慢慢加入。將反應(yīng)混合物在25℃放置過夜并將固體殘留物過濾和用2L水洗。將固體溶于4L熱水，攪拌30分鐘，并趁熱過濾。這一過程再重復(fù)一次。然后將它在800ml乙腈中在25℃涮洗(swish)30分鐘，過濾并用冷的乙腈沖洗。產(chǎn)物從1L熱甲苯和100ml己烷冷卻至-20℃得到結(jié)晶。這樣產(chǎn)生了403.70g(71％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCL3)δ8.2(1H，s)，8.0(1H，d)，7.9(2H，t)，7.7(2H，m)，7.4-7.5(5H，m)，7.3(1H，t)，3.9(3H，s)，3.4(4H，s).步驟71-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5-基-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-甲酯基)-1-(S)-丙烯醇(XLVII)還原劑通過己烷(11.5ml)中(R)-(+)-a-蒎烯(15ml)的溶液，冷卻至0℃制備。向此溶液中經(jīng)30分鐘慢慢加入BH2Cl二甲硫配位化合物(4.2ml，40.32mmol)，保持溫度在3℃以下，在0℃攪拌30分鐘并在40℃再攪拌30分鐘。在THF(100ml)中的步驟6的酮冷卻至0℃并將二異丙基乙胺加至該懸浮液。被加熱至40℃的甲硼烷溶液通過插管經(jīng)30分鐘加至酮懸浮液中。在加入中，溫度保持在3℃以下。反應(yīng)混合物在0℃攪拌過夜。過量的還原劑通過加入丙酮(5ml)抑制。隨后加入10％Na2CO3(50ml)繼以H2O(50ml)。該二相混合物在20℃攪拌1.5小時(shí)并分層。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗，在MgSO4上干燥并在減壓下濃縮。粗油溶于EtOAc(100ml)中，冷卻至0℃并加入HCl(濃)(2ml)，并將產(chǎn)生的黃色固體過濾。將該黃色固體懸溶于EtOAc(50ml)中并用50ml 10％二乙醇胺水溶液攪拌直至獲得二相溶液。分離有機(jī)相，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過二氧化硅上閃層析法提純，EtOAc∶己烷30∶70，以產(chǎn)生7.6g或76％標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，2.96(1H，d)，3.10(2H，m)，3.9(3H，s)，4.75(1H，m)，7.2-7.50(8H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.90(1H，d)，7.95(1H，d).步驟81-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5-基-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)-1-(S)-丙烯醇氯化鈰(無水的，1.07g，4.2mmol)在14ml THF中用分子篩回流過夜。然后將它冷卻至0℃并慢慢加入3M氯化甲基鎂(6.67ml，20mmol，在THF中)并在0℃放置90分鐘。得自步驟7的羥基酯(2.00g，4.0mmol)于16ml甲苯中慢慢加入以保持溫度在5℃左右，并放置1小時(shí)。該反應(yīng)隨后被倒入50ml 25％NH4OAc中，放置30分鐘，并用EtOAc(50ml)提取2次。在用Na2SO4干燥后該溶劑被去除并且殘留物用1/1己烷-EtOAc吸收和在二氧化硅墊上過濾。洗脫液被蒸發(fā)以產(chǎn)生1.92g(96％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.0(1H，d)，7.7(1H，d)，7.6(1H，s)，7.5(2H，d)，7.35-7.15(6H，m)，7.1(1H，t)，4.7(1H，m)，3.2(1H，m)，3.1(1H，m)，2.9-2.6(1H，bs)，2.1(1H，m)，1.7(3H，s)，1.65(3H，t).步驟91，1-環(huán)丙烷二甲醇環(huán)狀硫化物方法A.向-個(gè)裝備有攪拌器，熱電偶，氮?dú)馊肟诤妥⑸淦鞅玫?L圓底燒瓶加入CH2Cl2(645ml)和1，1-環(huán)丙烷二甲醇(10.64g；97.93mmol實(shí)施例1步驟6)。該混合物被攪拌10分鐘以保證完全溶解。N，N-二異丙基乙胺(34.21ml195.86mmol)被加入，并將溶液冷卻至0-5℃。SOCl2(7.01ml；96.04mmol)用60分鐘通過注射器泵經(jīng)聚四氟乙烯針頭加至液面下。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移至含冷(0-5℃)磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2，650ml)的分液漏斗。平衡后，層被分開。有機(jī)相用2wt％NaCl溶液(650ml)洗，并隨后共沸地干燥并濃縮。在35-40℃大氣壓下，至50ml。測定的產(chǎn)量＝13.07g(90％)標(biāo)題化合物。
方法B.一個(gè)25ml裝有磨砂接口的刻度量筒裝以7.14ml(97.9mmol)SOCl2并隨后用甲苯稀釋至容量21ml。
向1升圓底燒瓶中加入甲苯(636ml)，1，1-環(huán)丙烷二甲醇(10.00g；97.9mmol實(shí)施例1步驟6)和N，N-二異丙基乙胺(32.41ml；186.1mmol)，該圓底燒瓶裝備有頂部的攪棒，熱電偶，氮?dú)馊肟诤妥⑸淦鞅?。將兩相混合物?2℃猛烈攪動(dòng)。用90分鐘通過注射器泵經(jīng)聚四氟乙烯針頭在液面下加入SOCl2甲苯溶液(21ml；97.9mmol)，保持反應(yīng)溫度在或低于40℃。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含冷(0-5℃)磷酸鹽緩沖液(pH＝7.2，650ml)的分液漏斗。平衡后，層被分開，并將甲苯中的產(chǎn)物溶液用2wt％NaCl溶液(650ml)洗滌。隨后產(chǎn)物溶液被共沸地干燥并在40-45℃/70Torr濃縮至70ml。測定的產(chǎn)量＝12.33g(85％)標(biāo)題化合物。步驟101-(羥甲基)環(huán)丙烷乙腈方法A.將一個(gè)裝備有頂部的攪棒，熱電偶，蒸餾頭和接受燒瓶的250ml圓底燒瓶中裝入CH2Cl2中的步驟9的環(huán)狀硫化物溶液(61ml；158.9mg/ml；9.69g)。該溶液在大氣壓下通過蒸餾濃縮至約20ml。將乙酸異丙酯(IPAc)加入配合料并繼續(xù)蒸餾至最終容量為13ml。在＞55℃將二甲基甲酰胺加至溶液中并將溶液冷卻至室溫。
一個(gè)裝備有頂部攪棒，熱電偶，回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?50ml圓底燒瓶裝以上述DMF∶IPAc(4∶1)中的環(huán)狀硫化物。在室溫加入氰化鈉(4.61g；94mmol)和NaI(3.75g；25.0mmol)。反應(yīng)混合物加熱至70±3℃并在該溫度陳化至反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用冷(0-5℃)IPAc(187ml)稀釋。暗黃色懸浮液轉(zhuǎn)至含冷(0-5℃)1.0M NaOH(107ml)的分液漏斗。平衡后，層被分開。有機(jī)層用鹽水(53ml)洗。水層用冷(0-5℃)IPAc(107ml)反提取，其有機(jī)層用鹽水(27ml)洗。兩個(gè)有機(jī)層合并以提供17mg/ml溶劑中的標(biāo)題化合物。測定的產(chǎn)量＝5.03g；72.2％方法B.一個(gè)裝有頂部的攪棒，熱電偶，蒸餾頭和3升接收燒瓶的12升3頸圓底燒瓶裝以在CH2Cl2中步驟9的環(huán)狀硫化物溶液(2.0L；174.0g/L；343.6g)。該溶液被濃縮并加入第二部分CH2Cl2中的環(huán)狀硫化物(2.0L；155.9g/L311.8g)并通過室溫下蒸餾，進(jìn)一步濃縮至約2.3升。將甲苯加入配合料并繼續(xù)蒸餾至最終容量約1.7升。將二甲基甲酰胺(1.81升)加入溶液中并在真空(約105Torr)下繼續(xù)濃縮至2.2升。
將一個(gè)裝有上述DMF甲苯(97∶3/v∶v)中環(huán)狀硫化物溶液(4.40mol)裝備有頂部攪棒，熱電偶，蒸餾頭和氮?dú)馊肟诘?2升3頸燒瓶在室溫裝以NaCN(218.9g；4.40mol)和NaI(131.9g，0.88mol)。該反應(yīng)混合物被加熱至70±3℃1小時(shí)以上并在該溫度陳化至反應(yīng)完全。
該反應(yīng)混合物用6.6升甲苯慢慢稀釋，保持配合料溫度在約70℃。該模糊琥珀色溶液經(jīng)30分鐘以80ml水加入。反應(yīng)混合物冷卻至27℃并將反應(yīng)燒瓶裝備上含有2升甲苯的2L滴液漏斗。反應(yīng)混合物在真空下濃縮同時(shí)甲苯從滴液漏斗加入。將反應(yīng)混合物冷卻過夜并隨后經(jīng)中等孔燒結(jié)玻璃漏斗(3L)過濾。過濾需6.5小時(shí)。將濾餅用另外2.2升甲苯?jīng)_洗，需要1.5小時(shí)。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為87.5％。步驟111-(乙酰甲硫基)環(huán)丙烷乙腈方法A.將一個(gè)裝備有頂部攪棒，熱電偶，蒸餾頭和接受燒瓶的500ml圓底燒瓶中裝入步驟10方法A的羥基-腈溶液(118ml，91mg/ml；10.74g)。該溶液在大氣壓下通過蒸餾濃縮至約50ml。IPAc(200ml)被加入配合料并繼續(xù)蒸餾至終容量為154ml。
將蒸餾裝置換為附加漏斗。該溶液冷卻至-3±2℃并用1分鐘加入三乙胺(17.4ml)。甲基氯化物(8.93ml)從此附加漏斗中慢慢加入，保持配合料的溫度低于0℃。該加入需30分鐘。反應(yīng)混合物(約180ml)轉(zhuǎn)移至含冷(0-5℃)水(76ml)的分液漏斗。平衡后，分層，并用鹽水(76ml)洗有機(jī)層。
1-甲磺酰氧甲基環(huán)丙烷乙腈溶液轉(zhuǎn)至裝備頂部攪棒，熱電偶和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶。固體硫代乙酸鉀(14.28g)在0℃加入該溶液。該異種的混合物加熱至20±2℃并陳化16至18小時(shí)。將水(76ml)加至反應(yīng)混合物并將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物轉(zhuǎn)至分液漏斗。層被分開，并且有機(jī)層用鹽水(76ml)洗。在IPAc中的標(biāo)題化合物溶液在真空(75Torr，50℃)下濃縮至容量約50ml。甲苯被加入(3×75ml)并且濃縮在真空(60Torr，50℃)下繼續(xù)直至GC測定表明IPAc＜1％。測定的產(chǎn)量＝13.12g(81％)標(biāo)題化合物。
方法B.甲苯DMF(1.9∶1，210ml)中的1-(羥甲基)環(huán)丙烷乙腈溶液(34.2g，0.308mol)與三乙胺(49.4ml，0.354mol)在裝備有機(jī)械攪棒和電熱偶的三頸，1L圓底燒瓶中反應(yīng)，用氮?dú)鉀_掃并冷至-15℃。用磺酰氯化物(26m1)經(jīng)0.5小時(shí)逐滴加入，保持溫度低于5℃。乙醇(77m1)，三乙胺(86ml，0.616mol)和硫羥乙酸(26.4ml)盡可能快地相繼加入。將該混合物從冷浴移開并加熱至35℃。維持此溫度約7小時(shí)，至＜1％甲磺酸鹽存留。加入水(250m1)并振動(dòng)該混合物。相被分開，水相用甲苯(200ml)反提取，并將有機(jī)相合并以提供標(biāo)題化合物(48.3g在103mg/ml，93％產(chǎn)量，純度91％)。步驟121-(巰甲基)環(huán)丙烷乙酸方法A.裝備有頂部攪棒，電熱偶，蒸餾頭和接收燒瓶的1升圓底燒瓶裝以IPAc中的1-(乙酰甲硫基)環(huán)丙烷乙腈(步驟11)溶液(248.2ml16.93g，100.0mmol)。該溶液在真空(75Torr，50℃)下濃縮至容量約100ml。加入甲苯(3×250ml)并繼續(xù)在真空(60 Torr，50℃)下濃縮至GC測定表明IPAc＜1％。將蒸餾裝置除去，溶液在氮?dú)庀吕鋮s至20-25℃，并加入NaOH溶液(100ml；5N)。雙相混合物在20-25℃猛烈攪動(dòng)16-18小時(shí)。
水層轉(zhuǎn)至裝備有頂部攪棒，電熱偶，氮?dú)馊肟诤突亓骼淠鞯?50ml燒瓶。該溶液回流約2小時(shí).冷至0-5℃并加入8.0N鹽酸(62.5ml；500mmol)調(diào)節(jié)水介質(zhì)的pH值至2.0。甲苯(190ml)在良好攪拌下加至水懸浮液。雙相混合物轉(zhuǎn)至分液漏斗并分層。甲苯(100ml)加至水層并分層。兩個(gè)有機(jī)層合并并在真空(60Torr，50℃)下濃縮至82ml，過濾該濃縮的溶液。測定的產(chǎn)量＝11.99g(82％)。甲苯中的標(biāo)題化合物溶液在氮?dú)庀沦A存。
裝備有頂部攪棒，熱電偶，蒸餾頭和接收燒瓶的250ml圓底燒瓶裝以甲苯中的標(biāo)題化合物溶液(100ml；11.50g，78.66mmol)。該溶液在真空(45Torr，≤40℃)下濃縮至容量接近23ml。己烷(92ml)在20±2℃加入該溶液，并用10mg標(biāo)題化合物促使該溶液產(chǎn)生種晶。該混合物在20±2℃陳化約2小時(shí)以得到好的結(jié)晶床。該懸浮液的樣本用正交極化顯微鏡(cross-polarized microscopy)檢查以證實(shí)固體的結(jié)晶度。
該懸浮液冷卻至0至-5℃并陳化約2小時(shí)，然后讓其升溫至20±2℃并陳化過夜以消化細(xì)小結(jié)晶。將該懸浮液經(jīng)3小時(shí)冷卻至-20±5℃并陳化1小時(shí)。該懸浮液的樣本用正交極化顯微鏡檢查以證實(shí)固體的結(jié)晶度。該懸浮液被過濾并將濾餅用冷(-20℃±5℃)己烷(25ml)洗，然后在20±2℃在氨氣下抽吸下干燥以產(chǎn)生10.93g(95％)標(biāo)題化合物。
方法B.向100ml 1∶1MeOH∶THF中的甲基1-(巰甲基)-環(huán)丙烷乙酸鹽溶液(實(shí)施例1，步驟9)中加入100ml 1N NaOH溶液。在室溫16小時(shí)后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)，冷卻至0℃并用1NHCl酸化至pH2。有機(jī)相被分離并干燥。去除溶劑后，殘留物用己烷/EtOAc(1∶1)經(jīng)閃層析提純以產(chǎn)生9.4g標(biāo)題化合物。步驟131-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基-乙基)苯基)-丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸從步驟8得到的孕甾烷二醇(1g，2.0mmol)溶于CH2Cl2(20ml)并冷卻至-35℃。Et3N(0.42ml，3mmol)和甲磺酰氯化物(0.2ml，2.6mmol)被加入。該混合物的溫度升至0℃30分鐘。反應(yīng)用NaHCO3溶液(5％)急冷并用EtOAc提取2次。有機(jī)層被分離，在MgSO4上干燥并在減壓下濃縮。在脫氣的THF(10ml)中，得自步驟12的硫醇(thiol)(0.3g，2.05mmol)冷卻至-20℃。丁基鋰(1.6M，2.56ml，4.11mmol在己烷中)經(jīng)15分鐘逐滴加入。溫度升至0℃15分鐘并隨后冷卻至-25℃。
甲磺酸鹽被溶于THF(10ml)中，并逐滴加入硫醇鹽懸液和攪拌30分鐘。然后將溫度升至0℃2小時(shí)。反應(yīng)用NH4OAc溶液(25％，25ml)急冷并用EtOAc提取2次。分離有機(jī)層，在MgSO4上干燥并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用閃層析法在硅膠上用EtOAc∶己烷∶HOAc20∶80∶1提純以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1781-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)氧-甲基)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉步驟1四氫噻吩-3-酮肟向可商購的(自Aldrich)300ml EtOH中的四氫噻吩-3-酮(12g，117mmol)和鹽酸羥胺(12g，173mmol)加入BaCO3(24g，121mmol)并且該反應(yīng)混合物回流過夜。經(jīng)寅式鹽過濾后，溶劑被去除，殘留物溶于1.5L水中并用EtOAc(2×300ml)提取。有機(jī)相合并，在Na2SO4上干燥并在減壓下去除溶劑。用閃層析提純(EtOAc中40％-50％己烷)產(chǎn)生12.0g(87％)標(biāo)題化合物。步驟23-氨基噻吩在HCl中的400ml 6.5N MeOH中的步驟1的羥胺(12g，102mmol)在室溫?cái)嚢鑳商?，在兩天結(jié)束時(shí)加水(2L)。該溶液用固體NaHCO3中和并用乙醚(2×200ml)提取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥并去除溶劑得到10.0g(97％)氨基噻吩。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.45(1H，dd)，7.7(1H，dd)，8.15(1H，dd)，8.7(2H，bs).步驟33-乙酰氨基噻吩10ml水中的步驟2的3-氨基噻吩(1.0g，10.1mmol)加NaOH(3M，3.37ml，10.1mmol)繼以Ac2O(0.95ml，10.1mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至60℃4小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N HCl(10m1)在25℃急冷并用EtOAc(2×20m1)提取2次。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥并去除溶劑以產(chǎn)生1.0g(70％)標(biāo)題乙酰胺。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.2(3H，s)，8.0(2H，AB)，9.85(1H，s)，10.35(1H bs).步驟45-氯噻吩并[3，2b]吡啶磷酰氯(54.5ml，584mmol)在0℃加入純DMF(15.1ml)中，繼以120ml二氯乙烷。360ml二氯乙烷中的得自步驟3的乙酰胺(27.5g，195mmol)被加入并且反應(yīng)混合物在0℃攪拌1 5分鐘并回流4小時(shí)。將其冷卻至25℃，倒入冰中并分離有機(jī)相，在Na2SO4上干燥并去除溶劑。用閃層析提純(己烷中20％EtOAc)產(chǎn)生17.85g(54％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.1(1H，d)，8.5(1H，d).步驟52，3，5-三氯噻吩并[3，2-b]吡啶步驟4的氯噻吩并吡啶(17.85g，105.2mmol)與三氯異氰尿酸(48.8g，210mmol)在420ml CH3CN中的混合物被回流2小時(shí)?；旌衔锢鋮s并且去除溶劑以產(chǎn)生殘留物，用閃層析(甲苯)提純以產(chǎn)生14.74g(59％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(1H，d)，8.0(1H，d).步驟6甲基1-(((1(R)-(3-羥甲基)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)-甲基)-環(huán)丙烷乙酸鹽WO94/14815實(shí)施例1步驟17的醛(0.77g，1.74mmol)在0℃溶于2ml MeOH并分批加入固體NaBH4(33mg，0.87mmol)。接觸30分鐘后，溶液用25％NH4OAc溶液急冷并用EtOAc(3×10ml)提取醇。合并有機(jī)相，在Na2SO4上干燥并去除溶劑以產(chǎn)生0.7g(91％)標(biāo)題化合物，與WO94/14815實(shí)施例1步驟16中獲得的產(chǎn)物相同。步驟71-(((1(R)-(3-羥甲基)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸向3ml THF和1ml MeOH中的步驟6的醇(0.55g，1.2mmol)加入1N NaOH(0.5ml)并使反應(yīng)攪拌下進(jìn)行4小時(shí)。該溶液用25％NH4OAc溶液急冷，用EtOAc(3×10ml)提取并將合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥。去除溶劑以產(chǎn)生0.43g(85％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ0.35-0.55(4H，m)，1.5(3H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.4(2H，AB)，2.5(2H，s)，2.85(2H，dt)，3.1(2H，dt)，4.0(1H，t)，4.65(2H，s)，7.05-7.15(3H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.45(2H，m).步驟81-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)氧甲基)-苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉將NaH(0.113g，3.7mmol)在5℃加入DMF(4ml)中的步驟7的醇(0.282g，1.18mmol)中，攪拌30分鐘后加入步驟5的噻吩并吡啶(0.298g，1.25mmol)并將溫度升至25℃和放置30分鐘。該溶液用25％NH4OAc溶液急冷并用EtOAc(3×15ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，在Na2SO4上干燥并去除溶劑。用閃層析(40％EtOAc在己烷中，2％HOAc)提純產(chǎn)生0.254g(34％)標(biāo)題的酸。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)60.3-0.5(4H，m)，1.47(3H，s)，1.53(3H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.4(2H，s)，2.5(2H，AB)，2.75(2H，m)，3.12，(1H，dt)，4.05(1H，t)，5.5(2H，s)，7.10-7.25(3H，m)，7.32(1H，d)，7.4-7.5(4H，m)，7.52(1H，s)，8.25(1H，d).
向在3ml EtOH中的該酸加入NaOH(1N，1.0當(dāng)量)。蒸發(fā)掉溶劑并凍干產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。對(duì)C32H32Cl2NNaO4S2·H2O的分析計(jì)算值C，57.31；H，5.11；N，2.09理論值C，57.62；H，5.22；N，2.13。
實(shí)施例1851-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-甲氧)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)苯基)丙基)-硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉步驟1甲基2-[3-(3-羥苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸鹽向0℃甲苯中的3-(7-氯喹啉-2-酰基)甲氧基)-苯甲醛(10.08g，33.9mmol；美國專利4,851,409實(shí)施例16步驟1)逐滴加入THF(37ml)中的1M乙烯基溴化鎂。30分鐘后，該溶液用NH4OAc急冷，用水，鹽水提取并在Na2SO4上干燥。去除溶劑以提供11.07g烯丙基醇。該醇(11.00g，32.4mmol)，甲基O-溴苯甲酸鹽(7.31g，34mmol)，Pd(OAc)2(218mg)，LiCl(1.37g)和LiOAc·H2O(9.04g)于65ml DMF中被加熱至100℃3小時(shí)。該溶液冷卻，倒入水(300ml)中并用EtOAc(3×200ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，用水，鹽水洗并在Na2SO4上干燥。用層析法(5％EtOAc于甲苯中)提純產(chǎn)生12.44g LVIII。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ3.30(4H，m)，3.75(3H，s)，5.45(2H，s)，7.30-8.00(12H，m)and 8.40(1H，d).
在100℃向DMF(10ml)中的LVIII(1g，217mmol)逐滴加入在2ml H2O中的CuCl2溶液(0.554g，4.12mmol)。該反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時(shí)，在25℃用水(100ml)稀釋并用CH2Cl2(3×50ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，在Na2SO4上干燥并去除溶劑。用閃層析(25％EtOAc在己烷中)提純產(chǎn)生0.56g(93％)LIX。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30(4H，m)，3.90(3H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，dd)，7.20-7.35(3H，m)，7.42(1H，t)，7.5(1H，d)，7.25(1H，s)，7.9(1H，d).步驟2甲基((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-甲氧)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸鹽向DMF(2.0ml)中的化合物L(fēng)IX(0.161g，0.56mmol)和LVII(0.141g，0.56mmol)加入Cs2CO3(0.19g，0.58mmole)。該反應(yīng)混合物被加熱并在50℃攪拌過夜。該溶液用NH4Cl(10ml)急冷，并用EtOAc(3×10ml)提取。合并有機(jī)相，在Na2SO4上干燥并去除溶液。用閃層析(20％EtOAc在己烷中)提純產(chǎn)生0.11g(39％)LX。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.35(4H，m)3.9(3H，s)，5.42(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.30-7.40(2H，m)，7.46(1H，t)，7.65(2H，2d)，7.70(1H，s)，7.95(1H，d)，8.08(1H，d).步驟3甲基((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-甲氧)苯基)-3-(S)-羥丙基)苯甲酸鹽在-20℃向THF(7ml)中的LX(1.75g，3.5mmole)加入WO94/14815實(shí)施例1步驟13的催化劑(0.189g，0.7mmole)和BH3(1M在THF中，8.75ml，2.5當(dāng)量)。該反應(yīng)物在-20℃攪拌2小時(shí)。該溶液用NH4OAc(20ml)急冷并用EtOAc(3×20ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，在Na2SO4上干燥并去除溶劑。用閃層析(20％EtOAc在己烷中)提純產(chǎn)生1.40g(80％)LXI。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.95(1H，d)，3.05(2H，m)，3.9(3H，s)，4.68(1H，m)，5.4(2H，1s)，6.90(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.05(1H，s)，7.25(3H，m)，7.42(1H，t)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05(1H，d)步驟41-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)甲氧)苯基)-3-(2-(1-羥-1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉在-35℃向CH2Cl2(20ml)中的LXI(1.4g，2.78mmole)加入Et3N(0.58ml，4.18mmoles 1.5e.g.)繼以MsCl(0.28ml，3.62mmoles)。然后溫度上升至0℃35分鐘。反應(yīng)用NaHCO3溶液(20ml)急冷并用EtOAc(3×30ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，在Na2SO3上干燥并去除溶劑以產(chǎn)生1.5g(95％)粗甲磺酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10-2.40(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.85(3H，s)，5.40(2H，s)，5.55(1H，dd)，7.05(3H，m)，7.1(1H，s)，7.20-7.35(3H，m)，7.45(1H，t)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.08(1H，d).
向在THF(10ml)中的WO94/14815實(shí)施例4步驟12的脫氣硫羥酸溶液(0.426g，2.9mmole)在-20℃逐滴加入BuLi(2.45ml，2.5M)。攪拌15分鐘后溫度被升至0℃15分鐘并冷卻回-25℃。將粗甲磺酸鹽加入懸溶液并放置30分鐘。讓溫度上升至-5℃2小時(shí)以上。該反應(yīng)用NH4OAc(20ml)急冷并用EtOAc(3×30ml)提取。合并有機(jī)級(jí)分，在Na2SO4上干燥并去除溶劑。用閃層析(20％EtOAc在己烷中，+1％HOAc)提純產(chǎn)生1.22g(70％)該酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.45(4H，m)，2.10(2H，m)，2.25-2.55(4H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.85(4H，m)，5.40(2H，m)，6.88(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.05(1H，s)，7.12-7.30(3H，m)，7.38(1H，t)，7.65(1H，d)，7.85(1H，d)，8.1(1H，d).
向在5℃THF(14ml)中的上述酸中逐滴加入THF(5.84ml，8.72mmoles)中的MeMgCl(預(yù)先用CeCl3處理過)并攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)用NH4Cl和冰急冷并用EtOAc(3×25ml)提取。合并有機(jī)相，用鹽水洗并在Na2SO4上干燥。用閃層析(20％EtOAc在己烷中，+1％HOAc)提純產(chǎn)生0.50g(72％)LXII。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ0.45(4H，m)，1.52(6H，s)，2.15(2H，m)，2.32(2H，s)，2.42(2H，s)，2.8(1H，m)，3.09(1H，m)，3.97(1H，t)，5.38(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.00-7.30(6H，m)，7.40(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.45(1H，d).
向1.5ml EtOH中的該酸加入NaOH(1N，1.0當(dāng)量)。溶劑被蒸發(fā)并且產(chǎn)物被凍干以得到該標(biāo)題化合物。對(duì)C32H33Cl2NNaO4S2·1.5H2O的分析計(jì)算值C，58.44；H，5.51；N，2.12理論值C，58.15；H，5.19；N，2.30。
實(shí)施例1923-(((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)-苯基)-1-((3-二甲氨)-3-氧代)丙基)硫)甲基)硫)-丙酸鈉3-(((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)乙烯基)苯基)-1-((3-(二甲氨)-3-氧代丙基)硫)甲基)硫)丙酸該標(biāo)題化合物按照方法S中描述的一般程序制備。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.65(4H，t)，2.75-2.97(8H，m)，3.0(3H，s)，5.35(1H，s)，7.40-7.55(3H，m)，7.65(1H，d)，7.75(1H，d)，7.85(1H，s)，7.9(1H，d)，8.45(1H，d).
實(shí)施例2181-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-環(huán)丙基)苯基)-3-(2-(1-羥甲基-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫)甲基環(huán)丙烷乙酸鈉步驟11-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)環(huán)丙基)苯基)-3-(2-(1-羥甲基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫)甲基環(huán)丙烷乙酸甲酯向1.3ml DMSO中的三甲基氧化锍碘化物(0.137g，0.62mol)在25℃加入NaH(5mg，0.21mmol)繼加入WO94/14815實(shí)施例4步驟4的酯(0.1g，0.15mmol)并攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用10ml水急冷，用EtOAc(2×10ml)提取并合并有機(jī)相和在Na2SO4上干燥。通過閃層析(15％EtOAc在己烷中)提純產(chǎn)生80mg(80％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ0.4-0.5(4H，m)，1.55(6H，s)，1.6(1H，m)，1.85(1H，m)，2.15(2H，m)，2.4(2H，AB)，2.5(2H，s)，2.65(2H，m)，2.85(1H，m)，3.1(1H，m)，3.55(3H，s)，3.9(1H，d)，4.0(1H，t)，7.1(4H，m)，7.25(3H，m)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.25(1H，d).步驟21-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)環(huán)丙基)苯基)-3-(2-(1-
羥甲基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉向0.5ml THF和0.5ml MeOH中的步驟1的酯(80mg，0.12mmol)中加入2倍相同當(dāng)量的1N NaOH并在25℃放置4小時(shí)。反應(yīng)混合物用NH4OAc急冷，用EtOAc提取并合并有機(jī)相和在Na2SO4上干燥。用閃層析(30％ EtOAc在己烷中，2％HOAc)提純產(chǎn)生50mg(63％)標(biāo)題化合物。該質(zhì)子NMR是復(fù)雜的；一些特征信號(hào)為；1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.47(3H，s)，1.55(3H，s)，1.85(1H，m)，2.25(3H，m)，3.97(1H，t)，7.0(4H，m)，7.25(3H，m)，7.3(1H，d)，7.37(1H，d)，8.15(1H，d).對(duì)C34H34Cl2NNaO3S2·1/2H2O的分析計(jì)算值C，60.79；H，5.25；N，2.08；S，9.41；Cl，10.42理論值C，60.59；H，5.10；N，2.30；S，9.61；Cl，10.48。
實(shí)施例2191-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(4-氟苯基硫)丙基)硫)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉該標(biāo)題化合物按照方法O中描述的一般程序制備。對(duì)C30H25Cl2FNNaO2S3·H2O的分析計(jì)算值C，54.71；H，4.13；N，2.13理論值C，54.98；H，3.98；N，2.07.
下述化合物按照WO94/14815實(shí)施例1-6中描述的一般程序制備。每一種的元素測定數(shù)據(jù)在表3中提供。
表3
表3(續(xù))
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是 H或R2；R2是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2或兩個(gè)R2基團(tuán)連接于同一個(gè)原子可形成單環(huán)或多至8個(gè)原子的雙環(huán)的環(huán)，它包含碳原子和從O，S和N中選擇的最多2個(gè)雜環(huán)原子，R3是 H或R2；R4是 R3，鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，N(R3)2，NR3COR7，S(O)R2，或S(O)2R2；CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸根；R5是 H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-S(O)R2，S(O)2R2，-N(R3)2，-OR3，-CDR3，或較低的烷基；R6是 -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8或-CH2CON(R20)2；R7是 H或較低的烷基；R8是 A)包含3至12核心碳原子和從N，S，和O中選擇的1或2個(gè)核心雜環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，并且雜環(huán)基中的每個(gè)環(huán)由5或6個(gè)原子形成，或B)W-R9基；R9包含最高達(dá)21個(gè)碳原子并且是(1)烴基或(2)有機(jī)開鏈的或在環(huán)中含不超過一個(gè)雜環(huán)原子的單環(huán)羧酸的?；?；R10是 H，較低的烷基，或芐基；R11是 較低的烷基，COR14，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R12是 H，R11，或兩個(gè)R12基團(tuán)與同一個(gè)N相連接可形成由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S，和N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；R13是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R14是 H或R13；R15是 H，氧雜環(huán)丁烷基或R11；R16是 H，較低的烷基，或OH；R17是 較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2；R18是 R13；R19是 H，較低的烷基，較低的烯基，較低的炔基，-CF3，Ph，CH2Ph，或CH2CH2Ph；R20是 H，較低的烷基，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2或兩個(gè)R20基團(tuán)與同一個(gè)N連接可形成由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S和N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；R21是 H或R17；R22是R4，CHR7OR3，或CHR7SR2；R23，R24和R25各自獨(dú)立地是H，較低的烷基，-CN，-CF3，C(R3)2OH，COR3，CO2R7，CON(R20)2，OR3，SR2，S(O)R2，S(O)2R2，N(R12)2，鹵素，或一個(gè)電子對(duì)；R26是H，較低的烷基，SR27，-OR28，-N(R28)2，-CO2R7，CON(R28)2，-COR7，-CN，CF3，NO2，SCF3，或鹵素；R27是較低的烷基，苯基，或芐基；R28是R27，H或COR7，或兩個(gè)R28基團(tuán)與同一個(gè)N連接可形成一個(gè)由5或6個(gè)原子組成的飽合環(huán)，包含碳原子和從O，S或N中選擇的最多至2個(gè)雜環(huán)原子；m和m′ 獨(dú)立地是0-8P和p′ 獨(dú)立地是0-8；m+p是1-10，此時(shí)X2是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z1是一個(gè)鍵；m+p是0-1O，此時(shí)Z1是HET(R23R24R25)；m+p是0-10，此時(shí)X2是CR3R16；m′+p′ 是1-10，此時(shí)X3是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z2是一個(gè)鏈；m′+p′ 是1-10，此時(shí)Z2是HET(R23R24R25)；m′+p′ 是1-10，此時(shí)X3是CR3R16；s是 0-3；Q1和Q2之一是P(O)(OR10)2或C(R3)2OR2；并且另一個(gè)是H，OR15，較低的烷基，鹵素，四唑-5-基，-CO2R3，CO2R6，-CONHS(O)2R13，-CN，-CON(R20)2，NR21S(O)2R13，-NR21CON(R20)2，-NR21COR14，OCON(R20)2，-COR19，-S(O)R18，-S(O)2R18，-S(O)2N(R20)2，-NO2，NR21CO2R17，-C(N(R12)2)＝NR21，-C(R19)＝NOH，P(O)(OR10)2或C(R3)2OR3；W是 O，S，或NR3；X1是O，S，-S(O)-，-S(O)2-，＝NR3，-C(R3)2-，或一個(gè)鍵；X2和X3獨(dú)立地是O，S，S(O)，S(O)2，CR3R16，或一個(gè)鍵；Y是 -CR3＝CR3-，C(R3)2-X1-，-X1-C(R3)2-，-C(R3)2-X1-C(R3)2-，CH(CH2)CH-，-C≡C-，-CO-，-NR3CO-，-CONR3-，O，S，或NR3；Z1和Z2獨(dú)立地是HET(R23R24R25)或一個(gè)鍵；HET是苯，吡啶，呋喃，噻吩，噻唑或1，2，5-噻二唑的二根；HETA是HE1或HE2；HE1是 HE2是 A和A1各自獨(dú)立地是N或CR5；B是 O，S或S(O)；D是 N或CR4；E是CR4，當(dāng)D是CR4時(shí)；E是CR3，當(dāng)D是N時(shí)。
2.權(quán)利要求1的化合物，如下列通式所示 其中B是 S或O；R4是 H，較低的烷基，鹵素，CN，CF3，或S(O)2R2；R5是 H或鹵素；m和m′ 各自獨(dú)立地是1-6；p′是 0或1；Q1是 CO2R3，CO2R6，-CONHS(O)2R13，四唑-5-基或C(R3)2OH；Q2是 P(O)(OR10)2，C(R3)2OR2；Y是 -CH＝CH-，CH2O-；或-OCH2；X2是 S或OY是 -CH＝CH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-CH2-，-C≡C-，-C(CH2)2-或-CH(CH2)CH-；Z2是 HET(R23R24)或一個(gè)鍵；和HET是 苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余取代基按權(quán)利要求1中定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，如下列通式所示 其中R3是 H，較低的烷基，或兩個(gè)R3與同一個(gè)碳相連接可形成一個(gè)3至6原子的單環(huán)的環(huán)，任選包含一個(gè)氧或硫；R4是 H，較低的烷基，鹵素，-CN，CF3，或-S(O)2R2；R23和R24獨(dú)立地是H，鹵素，較低的烷基，SR2，CF3，COR3或C(R3)2OR3；m和m′獨(dú)立地是1-5；p′是 0或1；Q1是-CO2R3，四唑-5-基，或-CONHS(O)2R13；和Q2是P(O)(OR10)2，C(R3)2OR2；Y是 -CH＝CH-，-CH2O-，或-OCH2-；Z2是 HET(R23R24)；和HET是 苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余的取代基按權(quán)利要求1中定義。
4.權(quán)利要求1的化合物，如下列通式所示 其中R2是 較低的烷基或苯基；R3是 H，較低的烷基或兩個(gè)R3與同一個(gè)碳連接可形成3至6原子的單環(huán)，任選包含一個(gè)氧或一個(gè)硫；R4是 H，鹵素或-S(O)2R2；R15是 H，氧雜環(huán)丁烷基或較低的烷基；R18是 較低的烷基；R23和R24獨(dú)立地是H，鹵素，較低的烷基，SR2，CF3，COR3或C(R3)2OH；R10是H，較低的烷基或芐基；P′是 0或1；和Q2是 C(R3)2OR2或P(O)(OR10)2。
5.下列通式的化合物 其中取代基如下表1所示表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
6.下列通式的化合物 其中A和A1各自是-CH2-；B是S；D是N；E是CCH3；Y是-CH＝CH-；Y1是SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H；和W1是(CH2)2(1，2-Phe)C(CH3)2OH。
7.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和藥物學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求9的藥物組合物，它還包含選自非甾體抗炎藥物；外周鎮(zhèn)靜劑；環(huán)氧化酶；白三烯拮抗劑；白三烯生物合成抑制劑；H1-或H2-受體拮抗劑；抗組胺劑；前列腺素拮抗劑；和ACE拮抗劑的有效量的第二活性成分。
9.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中第二活性成分是非甾體抗炎藥物。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述權(quán)利要求1的化合物對(duì)所述第二活性成分的重量比范圍為1000∶1至1∶1000。
11.在哺乳動(dòng)物中防止白三烯作用的方法，它包含向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求13的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。
13.在哺乳動(dòng)物中治療哮喘的一種方法，它包含向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求15的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。
15.治療哺乳動(dòng)物眼的炎癥性疾病的方法，它包含向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6中定義的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，用于治療哮喘。
18.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，用于治療眼的炎癥性疾病。
19.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽在制造治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽在制造治療眼的炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.一種白三烯拮抗劑藥物組合物，它包含可接受的白三烯拮抗量的權(quán)利要求1，2，3，4，5或6的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，以及藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
具有通式(I)的化合物是白三烯作用的拮抗劑。這些化合物被用作抗哮喘，抗過敏，抗炎，和細(xì)胞保護(hù)劑。它們也可用于治療心絞痛，大腦性痙攣，腎小球腎炎，肝炎，內(nèi)毒素血癥，葡萄膜炎，和同種異體移植排異。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1148389SQ94194674
公開日1997年4月23日 申請(qǐng)日期1994年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月28日
發(fā)明者R·N·楊格, M·拉貝爾, Y·勒布朗, C·K·劉, C·杜弗雷斯內(nèi), Y·加羅, Y·B·項(xiàng) 申請(qǐng)人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司