專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗菌劑的噁唑烷酮和/或異噁唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素化合物，尤其是包含取代噁唑烷酮和/或異噁唑啉環(huán)的抗生素化合物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法、用于其制備的中間體、其用作治療藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
國(guó)際微生物界一直以來(lái)對(duì)抗生素耐藥性演變表示密切的關(guān)注，這種演變可能產(chǎn)生對(duì)現(xiàn)有抗菌劑無(wú)效的菌株。通常，細(xì)菌病原體可分為革蘭氏陽(yáng)性病原體或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為，具有抗革蘭氏陽(yáng)性病原體和革蘭氏陰性病原體活性的抗生素化合物具有廣譜活性。由于本發(fā)明的化合物具有特別優(yōu)異的抗革蘭氏陽(yáng)性病原體活性，因此認(rèn)為它可同時(shí)有效抗革蘭氏陽(yáng)性病原體和某些革蘭氏陰性病原體。
革蘭氏陽(yáng)性病原體如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)和分枝桿菌(Mycobacteria)特別重要，因?yàn)樗鼈冃纬赡退幮跃?，不但很難治療而且很難從其存在醫(yī)院環(huán)境中根除。所述菌株如抗甲氧西林的葡萄球菌(Staphylococcus)(MRSA)、抗甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、抗青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)以及多藥耐藥性糞腸球菌(Enterococcus faecium)。
萬(wàn)古霉素為臨床上治療所述耐藥性革蘭氏陽(yáng)性病原體的主要有效抗生素。萬(wàn)古霉素為糖肽，它伴有腎毒性和耳毒性。此外更重要的是，對(duì)萬(wàn)古霉素和其它糖肽的抗菌耐藥性也開(kāi)始出現(xiàn)。這種耐藥性正以穩(wěn)定的速率增加，這導(dǎo)致所述藥物在治療革蘭氏陽(yáng)性病原體時(shí)效果越來(lái)越差。用于治療某些上呼吸道感染(還由某些革蘭氏陰性菌株，包括流感嗜血桿菌(H.influenzae)以及卡他性莫拉氏菌(M.catarrhalis)引起)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等藥物也面臨耐藥性增加的問(wèn)題。
在一些研究中已介紹了某些含有噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。對(duì)已知的抗菌劑產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的機(jī)制可能為例如，(i)細(xì)菌活性結(jié)合位置的演變致使以前的藥效基團(tuán)的效力減小或變得多余，和/或(ii)這種化學(xué)性質(zhì)的演變方式致使已有的藥效基團(tuán)無(wú)效，和/或(iii)流出途徑的演變。因此，仍然需要利用有利的藥理學(xué)特征尋找新的抗菌劑，尤其是包含新的、更有效力的藥效基團(tuán)的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)含兩個(gè)取代噁唑烷酮和/或異噁唑啉環(huán)的潛在雙藥效抗生素化合物，其對(duì)包括MRSA和MRCNS在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性病原體具有有用的活性，特別是對(duì)各種表現(xiàn)出對(duì)萬(wàn)古霉素和/或利奈唑胺抗藥性的各種菌株和對(duì)氨基葡糖苷和臨床上用的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗藥性的糞腸球菌(E.faecium)菌株以及對(duì)很難治療的革蘭氏陰性菌株如流感嗜血桿菌(H.influenzae)、卡他性莫拉氏菌(M.catarrhalis)、枝原體屬(mycoplasma spp.)和衣原體菌株具有有用的活性。我們使用術(shù)語(yǔ)‘雙藥效’是指兩個(gè)取代的噁唑烷酮和/或異噁唑啉藥效基團(tuán)可獨(dú)立地在藥效基團(tuán)結(jié)合位結(jié)合，所述結(jié)合位可相同或不同，在單種有機(jī)體內(nèi)相同或不同的結(jié)合位可被同時(shí)或不同時(shí)占據(jù)，或者對(duì)相同或不同位的不同結(jié)合模式的相對(duì)重要性可能在不同屬的兩個(gè)有機(jī)體間不同。
因此，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 式(I)中C為聯(lián)芳基部分C′-C″
其中C′和C″獨(dú)立地為芳環(huán)或雜芳環(huán)，這樣中心部分C由下面基團(tuán)D到L的任一個(gè)表示 其中基團(tuán)D到L可以任何方向連接到環(huán)A和B上；其中A和B獨(dú)立選自 和 其中i)和/或ii)如(I)所示經(jīng)3-位連接到基團(tuán)C并且如(I)所示在5-位被-CH2-R1a和-CH2-R1b取代；R2a、R2b、R3a和R3b獨(dú)立地為氫或氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中所述3(1-6C)烷基獨(dú)立選自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR5C(＝W)R4、-OC(＝O)R4，
和 其中W為O或S；R4為氫、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)鏈烯基、(1-8C)烷芳基、單-、二、三和全鹵代(1-8)烷基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基或-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；其中，在a)中HET-1為含2到4個(gè)獨(dú)立獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的C-連接的5元雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的碳原子上任選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或HET-1為含2或3個(gè)氮雜原子的C-連接的6元雜芳環(huán)，該環(huán)在任何適合的碳原子上任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；其中，在b)中HET-2為N-連接的5元、完全或部分不飽和的雜環(huán)，包含(i)1到3個(gè)另外的氮雜原子或(ii)另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子連同任選的另一個(gè)氮雜原子；該環(huán)任選在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或者HET-2為總共最多含有(包括連接雜原子)3個(gè)氮雜原子的N-連接的6元二氫雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；并且其中在各種情況下，在HET-1和HET-2上的取代基中或在R4中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基任選被1、2、3或多個(gè)F、Cl或CN取代；其中在c)中R5為氫、(3-6C)環(huán)烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、(1-6C)烷基(任選被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下文定義；R6為氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下定義；R7為氫、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12，(2-4C)鏈烯基、(1-8C)烷芳基、單-、二-、三-和全鹵代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基或-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；R8為氫、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基、(1-5C)烷?；?、(1-6C)烷基{任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-5C)烷氧基羰基、羥基、氰基、最高可達(dá)3個(gè)鹵素原子和-NR14R15[其中R14和R15獨(dú)立選自氫、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任選被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代)，或者對(duì)于任何N(R14)(R15)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R14和R15可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基]}；R9和R10獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基；R11為(1-4C)烷基或苯基；R12和R13獨(dú)立選自氫、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任選被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代)，或者對(duì)于任何N(R12)(R13)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R12和R13可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；條件是當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)I或基團(tuán)J并且基團(tuán)A和B均為噁唑烷酮并且連接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)所帶的取代基(分別為R1a-CH2或R1b-CH2)為羥甲基或乙酰氧基甲基時(shí)，則連接到C的苯基的噁唑烷酮(B或A)不被乙酰氨基甲基(分別為R1b-CH2或R1a-CH2)取代。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中在基團(tuán)D到L中，R2a、R2b、R3a和R3b為當(dāng)連接到苯環(huán)時(shí)獨(dú)立地為氫或氟，和當(dāng)連接到噻吩基或吡啶基時(shí)為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4、 和 其中W為O或S；R4為氫、氨基、(1-4)烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二(1-4)烷基)、-O(1-4)烷基或-S(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基或-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；其中，在a)中
HET-1為含2到4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的C-連接的5元雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的碳原子上任選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素、氰基和三氟甲基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或HET-1為含2或3氮雜原子的C-連接的6元雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的碳原子上任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素、氰基和三氟甲基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；其中，在b)中HET-2為N-連接的5元、全部或部分不飽和的雜環(huán)，包含(i)1到3個(gè)另外的氮雜原子或(ii)另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子連同任選的另一氮雜原子；該環(huán)任選在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素、氰基和三氟甲基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或者HET-2為總共含有最高可達(dá)(包括連接雜原子)3個(gè)氮雜原子的N-連接的6元二氫雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素、氰基和三氟甲基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；并且其中在各種情況下，在HET-1和HET-2上取代基中或在R4中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基任選被1個(gè)或多個(gè)F、Cl或CN取代；其中在c)中R5為氫、(3-6C)環(huán)烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、(1-6C)烷基(任選被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下文定義；R6為氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下文定義；R7為氫、(1-8C)烷基、-OR12、-SR12、氨基、-NHR12、-N(R12)(R13)、(1-8C)烷芳基或單-、二-、三-和全鹵代(1-8C)烷基；R8為氫、(3-6C)環(huán)烷基、三氟甲基、苯基、芐基、(1-5C)烷?；?1-6C)烷基(任選被獨(dú)立選自(1-5C)烷氧基羰基、羥基、氰基、最高可達(dá)3個(gè)鹵素原子和-NR14R15(其中R14和R15獨(dú)立選自氫、苯基和(1-4C)烷基)取代)；R9和R10獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基；R11為(1-4C)烷基或苯基；R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和芳基，或?qū)τ谌魏蜰(R12)(R13)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R12和R13可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
在本說(shuō)明書(shū)中，作為含2到4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的C-連接的5元雜芳環(huán)和含2或3個(gè)氮雜原子的C-連接的6元雜芳環(huán)的HET-1為完全不飽和環(huán)體系。
在本說(shuō)明書(shū)中，作為N連接的5元雜環(huán)的HET-2可以為全部或部分不飽和雜環(huán)，條件是在環(huán)中存在一定的不飽和度。
含2到4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S(沒(méi)有O-O、O-S或S-S鍵)的5-元雜芳環(huán)的具體例子有吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、異噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
含至多3個(gè)氮雜原子的6-元雜芳環(huán)體系的具體例子有嘧啶、噠嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。
N-連接的5元的全飽和或部分飽和雜環(huán)(包含(i)1到3個(gè)另外的氮雜原子，或者包含(ii)另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子連同任選的另一氮雜原子)的具體例子包括例如吡唑、咪唑、1，2，3-三唑(優(yōu)選1，2，3-三唑-1-基)、1，2，4-三唑(優(yōu)選1，2，4-三唑-1-基)和四唑(優(yōu)選四唑-2-基)和呋咱。
總共含至多3個(gè)氮雜原子(包括連接雜原子)的N-連接的6元二氫雜芳環(huán)的具體例子包括嘧啶、噠嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶的二氫變體。
在HET-1和HET-2中鹵素取代的烷基取代基的具體例子有單氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
作為鹵素取代烷基的R8的具體例子有三氟甲基。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)‘烷基’包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。例如，(1-4C)烷基包括丙基和異丙基。但是，涉及單獨(dú)烷基如“丙基”具體只是指直鏈的丙基，涉及單獨(dú)支鏈烷基如“異丙基”具體只是指支鏈丙基。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“環(huán)烯基”包括所有位置異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指未取代的碳環(huán)芳基，特別是苯基、1-萘基和2-萘基。
本說(shuō)明書(shū)涉及的某些取代基和基團(tuán)的具體合適值如下。這些值可能在前文或后文公開(kāi)的定義和實(shí)施方案的適當(dāng)處使用。為了避免產(chǎn)生疑義，各個(gè)所述種類(lèi)代表本發(fā)明的一個(gè)具體和獨(dú)立方面。
(1-4C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和異丙基；(1-6C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基；(2-4C)鏈烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；(1-4C)烷?；睦影ㄒ阴；捅；?；(1-5C)烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和戊氧基羰基；(1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-4C)烷氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二(1-4C)烷基氨基的例子包括二甲基氨基、甲基乙基氨基和乙基丙基氨基；(1-4C)烷硫基的例子包括甲硫基和乙硫基；(3-6C)環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(3-6C)環(huán)烯基的例子包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；(1-8C)烷芳基的例子包括芐基；鹵基的例子包括氟、氯和溴基。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和(次優(yōu)選)氫溴酸鹽。合適的鹽還有與磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面合適的鹽為堿鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、有機(jī)胺鹽(如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二苯甲基胺、N，N-二苯甲基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺)和氨基酸(如賴(lài)氨酸)。取決于帶電官能團(tuán)的數(shù)量以及陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)，可含有1個(gè)以上陽(yáng)離子或陰離子。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
但是，為了制備過(guò)程中易于分離出鹽，無(wú)論是否藥學(xué)上可接受的鹽，都優(yōu)選在所選的溶劑中溶解度較小的鹽。
本發(fā)明化合物可以以藥物前體形式給藥，它在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。藥物前體可用來(lái)改變或增進(jìn)母體化合物的物理和/或藥動(dòng)力特征，并且當(dāng)母體化合物包含合適的可衍生形成藥物前體的基團(tuán)或取代基時(shí)就能夠用它制備藥物前體。藥物前體的例子包括本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
不同形式的藥物前體是本領(lǐng)域已知的，例如參見(jiàn)a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主編(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder主編(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H bundgaard主編，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)。
包含羥基的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的體內(nèi)可水解酯的例子有可在人體或動(dòng)物體中可水解成母體醇的藥學(xué)上可接受的酯。
包含羥基的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的體內(nèi)可水解酯包括無(wú)機(jī)酯諸如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯的體內(nèi)水解形成母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。形成羥基的體內(nèi)可水解酯的選擇包括(1-10C)烷?；?、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?、(1-10C)烷氧基羰基(給出碳酸烷基酯)、二(1-4C)烷基氨基甲?；蚇-(二(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(給出氨基甲酸酯)、二(1-4C)烷基氨基乙?；汪然阴；?。在苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二((1-4C)烷基氨基甲基和從環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基連接基連接到苯甲?；h(huán)的3或4位的嗎啉-4-基或哌嗪-1-基。其他有意義的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如任選取代的芐氧基-(1-4C)烷基、或任選取代的苯基；在這種酯苯基上的適當(dāng)取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基和嗎啉-4-基-(1-4C)烷基。
其他體內(nèi)可水解酯包括磷酰胺酯，以及其中任何游離羥基獨(dú)立形成式(PD1)的磷酰基(npd為1)或亞磷?；?npd為0)的本發(fā)明化合物 可用于制備這種酯的中間體包括含式(PD1)基團(tuán)的化合物，其中在(PD1)中-OH基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地被(1-4C)烷基(這種化合物本身也是有意義的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(苯基被1或2個(gè)獨(dú)立選自(1-4C)烷基、硝基、鹵素和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代)保護(hù)。
因此，含諸如(PD1)基團(tuán)的藥物前體可通過(guò)含適合羥基的本發(fā)明化合物與適當(dāng)保護(hù)的磷酰基化試劑(例如含氯或二烷基氨基離去基團(tuán))反應(yīng)，接著氧化(如果需要)和去保護(hù)來(lái)制備。
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含多個(gè)游離羥基時(shí)，那些并不轉(zhuǎn)變成藥物前體官能團(tuán)的基團(tuán)可受保護(hù)(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù))，然后去保護(hù)。同樣可使用酶方法選擇性地將醇官能團(tuán)磷酰基化或去磷?；?。
當(dāng)可形成體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。因此，例如含式(PD1)基團(tuán)的化合物可離子化(部分或全部)，與適當(dāng)數(shù)量的反離子形成鹽。因此，例如，如果本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯藥物前體包含兩個(gè)(PD1)基團(tuán)，則在整個(gè)分子中存在四個(gè)HO-P-官能團(tuán)，每個(gè)可形成適合的鹽(即整個(gè)分子可形成例如單、二、三或四鈉鹽)。
本發(fā)明的化合物在噁唑烷酮和/或異噁唑啉環(huán)兩者的C-5位具有一個(gè)手性中心。藥學(xué)活性的非對(duì)映體為式(IA)的形式
本發(fā)明包括上面所示的純非對(duì)映體(此中表示為‘雙(5R)’或雙(5R)和雙(5S)非對(duì)映體的混合物，如外消旋混合物)，或其中一個(gè)環(huán)具有5R構(gòu)型而另一個(gè)具有5S構(gòu)型的非對(duì)映體(‘(5R，5′S)和(5S，5′R)′)。如果使用對(duì)映體的混合物(為雙(5R)加雙(5S)的混合物或者為(5R，5′S)加(5S，5′R)的混合物)，則需要較大的量(取決于對(duì)映體的比率)來(lái)獲得與相同重量的藥學(xué)活性對(duì)映體相同的效果。上述的對(duì)映體通常為雙(5R)對(duì)映體(取決于R1a、R1b、A和B的性質(zhì))，但是某些化合物(取決于R1a、R1b、A和B的性質(zhì))為例如雙(5S)對(duì)映體或(5R，5′S)對(duì)映體。下面給出實(shí)施例1和2以助于理解；這里側(cè)鏈的特性使得優(yōu)選的化合物(如所示)分別成為雙(5S)和雙(5R)對(duì)映體。
實(shí)施例1(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙?；被谆?-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺 實(shí)施例2；乙酸(5R，5R′)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯 此外，一些本發(fā)明的化合物可具有其他手性中心。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這些具有抗菌活性的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體以及外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉如何制備光學(xué)活性形式(例如通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)、通過(guò)手性合成、通過(guò)對(duì)映體拆分、通過(guò)生物轉(zhuǎn)化或通過(guò)色譜分離拆分外消旋形式)和如何如后文所述測(cè)定抗菌活性。
本發(fā)明涉及所有具抗菌活性的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體形式。
也應(yīng)理解某些本發(fā)明的化合物可以溶劑合物以及非溶劑合物的形式(如水合物的形式)存在。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這些擁有抗菌活性的溶劑合物形式。
也應(yīng)理解某些本發(fā)明化合物可展現(xiàn)出多晶形，并且本發(fā)明包括所有這些擁有抗菌活性的形式。
正如前面所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列對(duì)寬范圍的革蘭氏陽(yáng)性病原體(包括已知對(duì)大多數(shù)常用抗生素有抗藥性的有機(jī)體)具有良好活性以及對(duì)難治療的革蘭氏陰性病原體(如流感嗜血桿菌、卡他性莫拉氏菌、枝原體和衣原體菌株具有抵抗活性的化合物。下面的化合物擁有優(yōu)選的藥學(xué)和/或物理和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
其中C獨(dú)立選自基團(tuán)D到L的任一種的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯代表本發(fā)明另外的和獨(dú)立的方面。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯，其中取代基A、B、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b和其他上面提及的取代基具有前文公開(kāi)的值或者下面的值(其可在適用處與前文或后文所公開(kāi)的定義或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D(兩個(gè)苯環(huán))。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E并且R2a為氫。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為基團(tuán)H并且R2a和R2b為氫。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為選自如本文中定義的D、E、F、G、H、I和J的基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為選自如本文中定義的D、E、F、G、H、K和L的基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為選自如本文中定義的D、E、F、G和H的基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為選自如本文中定義的D、E、G和I的基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，提供了如式(I)定義的化合物，其中基團(tuán)C為選自如本文中定義的D、E、J和I的基團(tuán)。優(yōu)選C為D或E。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選A和B均為噁唑烷酮環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，優(yōu)選A或B為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，優(yōu)選A和B均為異噁唑啉環(huán)。
優(yōu)選R2a和R2b為氫以及R3a或R3b之一為氫，另一個(gè)為氟。更優(yōu)選R2a和R2b為氫并且R3a和R3b兩者均為氟。
在另一實(shí)施方案中，R2a和R3a均為氟，R2b和R3b均為氫。
在再一實(shí)施方案中，選擇R2a、R2b、R3a和R3b以提供在中心苯環(huán)上具三個(gè)氟原子的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)C為E、F、G、H、I、J或L時(shí)，R2a、R2b、R3a和R3b均為氫。
在一方面，當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)I或基團(tuán)J并且A和B均為噁唑烷酮時(shí)，連接到C的苯基上的噁唑烷酮并不被甲基乙酰胺取代。在另一方面，當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)I或基團(tuán)J并且A和B均為噁唑烷酮并且連接到C的苯基上的噁唑烷酮(B或A)被乙酰氨基甲基(分別為R1b-CH2或R1a-CH2)取代時(shí)，連接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)帶有選自如前文所定義的下面的取代基(分別為R1b-CH2或R1a-CH2)
和 在一個(gè)實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R5和R6如前文的定義，R4選自氫、氨基、(1-4C)烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二-(1-4C)烷基)、-O(1-4C)烷基、-S(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基和-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；并且R7選自氫、(1-8C)烷基、-OR12、-SR12、氨基、NHR12、N(R12)(R13)、(1-8C)烷芳基和單-、二-、三-和全鹵代(1-8C)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R4、R5、R6和R7如前文的定義，優(yōu)選其中R4為(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或鹵代烷基(特別是二氯甲基)。
在另一實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R4、R5、R6和R7如前文的定義，優(yōu)選其中R4為(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
R5的具體值(其可適當(dāng)?shù)嘏c前文或后文公開(kāi)的定義和實(shí)施方案一起使用)為氫、叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。更優(yōu)選R5為氫。
在一方面R12和R13獨(dú)立選自氫、烷基和芳基，或者對(duì)于N(R12)(R13)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R12和R13可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；并且R14和R15獨(dú)立選自氫、苯基和(1-4C)烷基。
優(yōu)選R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-NHCOO(1-4C)烷基、-OCO(1-4C)烷基、-HN-HET-1和HET-2。
更優(yōu)選R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-HN-HET-1和HET-2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe和-NHCOOMe。
在另一實(shí)施方案中，R1a選自羥基、-NHCO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)、-NHCS(1-4C)烷基(特別是-NHCSMe)、-NHCOO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)和-OCO(1-4C)烷基(特別是-OCOMe)并且R1b為HET-2。
在再一實(shí)施方案中，R1a選自羥基、-NHCO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)、-NHCS(1-4C)烷基(特別是-NHCSMe)、-NHCOO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)和-OCO(1-4C)烷基(特別是-OCOMe)并且R1b為-HN-HET-1。
在另一實(shí)施方案中，R1a和R1b均為-NHCO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)或HET-2(特別是1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基)。
在再一實(shí)施方案中，R1a為-NHCO(1-4C)烷基(特別是-NHCOMe)并且R1b為HET-2(特別是1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基)。
在再一實(shí)施方案中，R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、乙酰氨基、1，2，3-三唑-1-基、甲基-1，2，3-三唑-1-基和異噁唑基氨基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，HET-1和HET-2為未取代。當(dāng)取代時(shí)，優(yōu)選的取代基選自(1-4C)烷基、特別是甲基和三氟甲基。
優(yōu)選的是作為5元環(huán)的HET-1和HET-2，特別是作為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基的HET-1和作為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基的HET-2。
一方面，作為1，2，3-三唑-1-基的HET-2為被取代的，優(yōu)選被甲基或三氟甲基取代。
一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b或者均為氫或者均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe和-NHCOOMe。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或者均為氟；R1a為羥基并且R1b為HET-2，特別是1，2，3-三唑-1-基(任選取代)。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或者均為氟；R1a為乙酰氨基并且R1b為HET-2，特別是1，2，3-三唑-1-基(任選取代)。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或者均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自-NH-HET-1和HET-2，特別是為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基和異噻唑基的HET-1和為1，2，3-三唑-1-基(任選取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是式(I)化合物，其中A和B之一為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)；
R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或者均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特別是為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基和異噻唑基的HET-1和為1，2，3-三唑-1-基(任選取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具式(I)化合物，其中A和B之一為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或者均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特別是為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基和異噻唑基的HET-1和為1，2，3-三唑-1-基(任選取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其他為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe、-NHCOOMe。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其他為氫；R1a為羥基，R1b為HET-2，特別是1，2，3-三唑-1-基(任選取代)。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其他為氫；R1a為乙酰氨基，R1b為HET-2，特別是1，2，3-三唑-1-基(任選取代)。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是具兩個(gè)中心苯環(huán)的式(I)化合物，其中A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其他為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自-NH-HET-1和HET-2，特別是為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基和異噻唑基的HET-1和為1，2，3-三唑-1-基(任選取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一種優(yōu)選類(lèi)型的化合物是式(I)化合物，其中A和B之一為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其他為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特別是為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基和異噻唑基的HET-1和為1，2，3-三唑-1-基(任選取代)或四唑-2-基的HET-2。
本發(fā)明的具體化合物包括在實(shí)施例中描述的各種化合物，特別是(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；(5R，5RS)-3-{2-氟-4′[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；和(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
方法部分在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯的方法。應(yīng)該知道，在下面的某些制備方法中，某些取代基團(tuán)可能需要保護(hù)，以阻止不需要的反應(yīng)。熟練化學(xué)師完全知道，什么時(shí)候需要這種保護(hù)，如何將這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)加入適當(dāng)位置，然后去除保護(hù)基團(tuán)。
關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例參見(jiàn)眾多關(guān)于該主題的普通書(shū)藉之一，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者John Wiley & Sons)。保護(hù)基團(tuán)可用適合去除所述保護(hù)基團(tuán)的文獻(xiàn)介紹的任何常規(guī)方法或熟練化學(xué)師已知的任何常規(guī)方法去除保護(hù)基團(tuán)，選擇的方法應(yīng)該有效移去保護(hù)基團(tuán)，但又對(duì)分子的其它基團(tuán)的干擾最小。
因此，如果反應(yīng)物包含例如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，可能需要在本文提及的某些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酰基，例如烷?；?如乙?；?、烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苯甲氧基羰基)或芳?；?如苯甲酰)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所擇的保護(hù)基團(tuán)不同而不同。因此，舉例來(lái)說(shuō)，?；缤轷；蛲檠豸驶某シ椒?，例如通過(guò)用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去。作為選擇，酰基例如叔丁氧基羰基的移去方法，例如用合適的酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)處理而除去；芳基甲氧基羰基例如苯甲氧基羰基的除去方法，例如在如碳載鈀的催化劑上氫化而除去或者用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)處理而除去。伯胺的合適選擇保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲?；梢杂猛榛?例如二甲基氨基丙基胺)或用肼處理而除去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；缤轷；?如乙?；?、芳?；?如苯甲酰)或芳基甲基(例如苯甲基)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所擇的保護(hù)基團(tuán)不同而不同。因此舉例來(lái)說(shuō)，?；缤轷；蚍减；囊迫シ椒?，例如通過(guò)用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去。作為選擇，芳基甲基例如苯甲基的移去方法，例如在如碳載鈀的催化劑上氫化而除去。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可以用堿(例如氫氧化鈉)水解而除去的甲基或乙基，或者例如可以用酸(例如有機(jī)酸，如三氟醋酸)處理而除去的叔丁基，或者例如可以利用催化劑(例如碳載鈀)氫化而除去的苯甲基。樹(shù)脂也可用作保護(hù)基團(tuán)。
利用化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)，保護(hù)基團(tuán)可以在合成的任何適當(dāng)階段除去。
本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以用任何已知適合制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法制備。當(dāng)所述方法用于制備本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯時(shí)，其為本發(fā)明的進(jìn)一步特征，而且通過(guò)以下代表性實(shí)施例予以說(shuō)明。必需的原料可以按照有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(參閱例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附隨的非限制性實(shí)施例中介紹了所述原料的制備。或者，必要的原料可以用舉例說(shuō)明的、屬于有機(jī)化學(xué)師普通技術(shù)的類(lèi)似方法獲得。必需原料以及相關(guān)化合物的制備信息(它們可用來(lái)制備必需的原料)也可參見(jiàn)以下的專(zhuān)利和申請(qǐng)公開(kāi)內(nèi)容，其相關(guān)方法部分的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中；例如WO 94-13649、WO 98-54161、WO 99-64416、WO 99-64417、WO 00-21960、WO 01-40222。
熟練的有機(jī)化學(xué)師能使用和采用在上述參考文獻(xiàn)、其中所附實(shí)施例以及本文的實(shí)施例中所含和引述的資料，來(lái)獲得所需的原料和產(chǎn)物。例如，熟練的化學(xué)師能應(yīng)用本文有關(guān)存在兩個(gè)中心苯基的式(I)化合物(即當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)D時(shí))的教導(dǎo)來(lái)制備其中基團(tuán)C為如前所述的基團(tuán)E到L的化合物。同樣，在下面所述的方法中，熟練的化學(xué)師能按需要應(yīng)用所述教導(dǎo)制備環(huán)A和B兩者均為異噁唑啉的化合物和環(huán)A和B之一為異噁唑啉而另一個(gè)為噁唑烷酮的化合物。
因此，本發(fā)明也提供可通過(guò)如下方法(a)到(d)制備的本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯(其中除非另外指出，否則各個(gè)變量均如上定義)a)通過(guò)經(jīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)來(lái)改性在本發(fā)明的另一種化合物中的取代基或?qū)⑷〈鶎?dǎo)入到本發(fā)明的另一種化合物中(參見(jiàn)例如Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn & Rees)；例如羥基可轉(zhuǎn)變成甲硅烷氧基；酰氨基或硫酰氨基如乙酰氨基(任選在酰氨基-氮原子上取代或受護(hù))；轉(zhuǎn)變成酰氧基如乙酰氧基；雜環(huán)氨基(任選在氨基-氮原子上被取代或受護(hù))，如異噁唑-3-基氨基或1，2，5-噻二唑-3-基氨基；通過(guò)氮原子連接的雜環(huán)基(任選在除與連接氮環(huán)原子相鄰的碳以外的其它碳上取代)，如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基，如1-(N-氰基亞胺基)乙基氨基；羥基的這種轉(zhuǎn)化直接發(fā)生(例如通過(guò)?；騇itsunobu反應(yīng))或通過(guò)一種或多種衍生物的中間體(如甲磺?；锘虔B氮化物)轉(zhuǎn)化；酰氧基可轉(zhuǎn)變成羥基或轉(zhuǎn)變成可由羥基獲得的基團(tuán)(直接轉(zhuǎn)化或通過(guò)羥基中間體轉(zhuǎn)化)；甲硅烷氧基可轉(zhuǎn)變成羥基或轉(zhuǎn)變成可由羥基獲得的基團(tuán)(直接轉(zhuǎn)化或通過(guò)羥基中間體轉(zhuǎn)化)；酰氨基或硫酰氨基可轉(zhuǎn)變成另一種酰氨基或硫酰氨基；轉(zhuǎn)變成雜環(huán)氨基(任選在氨基-氮原子上取代或受護(hù))；通過(guò)氮連接的雜環(huán)基(任選在除與連接氮環(huán)原子相鄰的碳以外的其它碳上取代)，如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基；這種酰氨基的轉(zhuǎn)化直接發(fā)生或通過(guò)一種或多種衍生物的中間體如氨基轉(zhuǎn)化；通過(guò)氨基-氮原子的重新官能化(refunctionalisation)(如通過(guò)保護(hù)或去保護(hù))、通過(guò)導(dǎo)入新的環(huán)取代基或通過(guò)存在的環(huán)取代基的再官能化，雜環(huán)氨基(任選在氨基-氮原子上取代或受護(hù))可轉(zhuǎn)變成另一種雜環(huán)氨基(任選在氨基-氮原子上取代或受護(hù))；或通過(guò)導(dǎo)入新的環(huán)取代基或通過(guò)存在的環(huán)取代基的再官能化如通過(guò)改性4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基，通過(guò)氮連接的雜環(huán)基(任選在除與連接氮環(huán)原子相鄰的碳以外的其它碳上取代)可轉(zhuǎn)變成另一種通過(guò)氮連接的雜環(huán)基(任選在除與連接氮環(huán)原子相鄰的碳以外的其它碳上取代)。
例如將羥基轉(zhuǎn)變成任選取代的三唑基的方法的例子通過(guò)下面流程說(shuō)明 以及區(qū)域選擇性方法(在非常溫和的條件下進(jìn)行)的實(shí)例通過(guò)下面流程說(shuō)明，所述流程顯示了在疊氮化物和端炔的含水醇溶液中Cu(I)-催化的環(huán)加成而得到4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599) b)通過(guò)兩分子式(II)化合物(式中X是可用于鈀偶合的離去基團(tuán)，如硼酸鹽、三甲基錫、碘和溴)的反應(yīng)，使芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替兩個(gè)芳基-X或雜芳基-X鍵。這種方法現(xiàn)在為人們所熟悉，參見(jiàn)例如S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CoulpingReaction in Biaryl Synthesis，Tetrahedron，54 1998，263-303。
在兩個(gè)式(II)分子中離去基團(tuán)X可相同或不同。例如 同樣，這種化學(xué)反應(yīng)可應(yīng)用于兩個(gè)不同的式(II)的分子，例如其中環(huán)A與環(huán)B不同的分子，其中適當(dāng)?shù)剡x擇X以進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)偶合從而使芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替不同的芳基-X或雜芳基-X鍵。
例如
此外，這種化學(xué)反應(yīng)也可應(yīng)用于兩個(gè)不同的式(II)的分子，例如其中環(huán)C′與環(huán)C″不同的分子，其中適當(dāng)?shù)剡x擇X以進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)偶合從而使芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替不同的芳基-X或雜芳基-X鍵。
例如
c)通過(guò)(雜)二芳基衍生物(III)氨基甲酸酯與適當(dāng)取代的環(huán)氧乙烷反應(yīng)在未展開(kāi)的芳基位置形成噁唑烷酮環(huán) 本領(lǐng)域技術(shù)人員也熟悉該方法的變化，即氨基甲酸酯被異氰酸酯或被胺替代和/或其中環(huán)氧乙烷被等價(jià)試劑X-CH2CH(O-任選受護(hù))CH2R1a(其中X為可置換基團(tuán))替代。
例如，
d)通過(guò)(雜)二芳基衍生物(IV)的反應(yīng)，在未展開(kāi)的芳基位置上形成異噁唑啉環(huán)。
除通過(guò)肟(IV′)的氧化獲得活性中間體(腈氧化物TV″)外，其它獲得該物質(zhì)的方法也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉。
例如，在適當(dāng)取代的烯丙基衍生物的存在下適當(dāng)取代的聯(lián)苯基甲醛肟的氧化得到所需結(jié)構(gòu)的異噁唑啉。
除去任何保護(hù)基團(tuán)、形成藥學(xué)上可接受的鹽和/或形成體內(nèi)可水解的酯均屬于一般有機(jī)化學(xué)工作者使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可完成的范疇。此外，這些步驟的細(xì)節(jié)，例如體內(nèi)可水解酯藥物前體的制備都已提供在關(guān)于這類(lèi)酯的內(nèi)容部分中。
當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，可以通過(guò)以下途徑獲得利用旋光原料(例如利用不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)合適反應(yīng)步驟形成)實(shí)施一種上述方法，或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法折分外消旋形式的所述化合物或中間體，或者通過(guò)色譜法分離非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)產(chǎn)生時(shí))。酶技術(shù)也可用于制備旋光化合物和/或中間體。
同樣，當(dāng)需要純區(qū)域異構(gòu)體的本發(fā)明化合物時(shí)，可以通過(guò)以下途徑獲得用一種純區(qū)域異構(gòu)體原料實(shí)施一種上述方法，或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法折分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物。
本發(fā)明的再一特征是提供用于治療性治療人類(lèi)或動(dòng)物的方法的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明又一特征是提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人類(lèi))體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明還提供用作藥物的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；本發(fā)明本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人類(lèi))體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
為了將本發(fā)明化合物、或其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽(包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽)(在此部分的以下文字中涉及藥物組合物“本發(fā)明化合物”)用于治療(包括預(yù)防)性治療包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，尤其是治療感染，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物。
因此，再一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，它包含式(I)化合物、或其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽(包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽)以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
對(duì)于需要治療的病癥，本發(fā)明的藥物組合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法用藥，例如通過(guò)口服、直腸或腸胃外給藥。為達(dá)到這些目的，本發(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法配制成例如片劑、膠囊劑、水性或油性溶液劑或混懸劑、(脂類(lèi))乳劑、可分散粉劑、栓劑、軟膏、乳膏、氣溶膠劑(或噴霧劑)、滴劑和無(wú)菌注射水性或油性溶液劑或混懸劑。
除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含或共同給予(同時(shí)、序貫或單獨(dú))一種或多種選自以下的已知藥物其它臨床使用的有效抗菌藥物(例如β-內(nèi)酰胺類(lèi)或氨基糖苷類(lèi))和/或其它抗感染藥物(例如抗真菌三唑或兩性霉素)?？砂ㄌ记嗝瓜╊?lèi)(例如美羅培南或亞胺培南)，以便增強(qiáng)治療效果。本發(fā)明的化合物還可包含或同時(shí)給予增強(qiáng)殺菌/滲透性的蛋白(BPI)產(chǎn)物或通透泵抑制劑，以改善對(duì)革蘭氏陰性菌以及微生物藥物耐藥菌的活性。
本發(fā)明的一種合適的藥物組合物為適合口服給藥的單位劑型，例如包含1mg-1g本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑，優(yōu)選含量為100mg-1g。尤其優(yōu)選的片劑或膠囊劑包含50mg-800mg本發(fā)明化合物，特別優(yōu)選100mg-500mg。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物為適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的藥物組合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本發(fā)明化合物的注射劑。
每個(gè)患者每天可接受例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.5mgkg-1-20mgkg-1的本發(fā)明化合物，每天給予1-4次所述藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的每天用藥劑量為5mgkg-1-20mgkg-1。靜脈、皮下和肌內(nèi)給藥劑量可以使用快速濃注方式給藥。作為選擇，靜脈給藥劑量可以通過(guò)在一段時(shí)間連續(xù)注入給藥。或者每個(gè)患者每天口服的劑量可相當(dāng)于每天腸胃外給藥的劑量，藥物組合物每天可分1-4次服用。
靜脈給藥的藥物組合物最好包含(例如為了增加穩(wěn)定性)合適的殺菌劑、抗氧化劑或還原劑、或適當(dāng)?shù)尿蟿?br> 在上述其它部分的藥物組合物、工藝、方法、用途以及藥物制造特征中，在此介紹的本發(fā)明化合物的選擇和優(yōu)選實(shí)施方案同樣適用。
抗菌活性本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物是在體外對(duì)標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽(yáng)性生物具有廣譜活性的有用抗菌藥物，所述標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽(yáng)性生物用來(lái)篩選抗致病菌的活性。引人注目的是，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物對(duì)以下細(xì)胞具有活性腸球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌菌株以及嗜血桿菌和莫拉氏菌菌株。特定化合物的抗菌譜及抗菌能力可以用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試系統(tǒng)測(cè)定。
本發(fā)明化合物的(抗菌)性能還可通過(guò)例如利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物通過(guò)口服和/或靜脈給予溫血?jiǎng)游?，用常?guī)試驗(yàn)體內(nèi)證明和評(píng)價(jià)。
以下的結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)體外測(cè)試系統(tǒng)獲得?；钚员硎緸樽钚∫种茲舛?MIC)，MIC用接種量為104CFU/點(diǎn)的瓊脂稀釋技術(shù)測(cè)定?；衔锘钚酝ǔ?.01-256μg/ml。
如下測(cè)試葡萄球菌在瓊脂上接種104CFU/點(diǎn)，在37℃培養(yǎng)24小時(shí)-表現(xiàn)甲氧西林耐藥性的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件。
如下測(cè)試鏈球菌和腸球菌在補(bǔ)充了5％的去纖維蛋白馬血的瓊脂上接種104CFU/點(diǎn)，在37℃、5％的二氧化碳的氛圍下培養(yǎng)48小時(shí)-馬血是某些測(cè)試生物生長(zhǎng)所必需的。難以培養(yǎng)的革蘭氏陰性生物在Mueller-Hinton肉湯中測(cè)試，補(bǔ)充氯化血紅素和NAD，在37℃需氧生長(zhǎng)24小時(shí)，接種104CFU/孔。
例如，以下為實(shí)施例1化合物獲得的結(jié)果
MSQS＝對(duì)甲氧西林敏感和對(duì)喹諾酮敏感MRQR＝甲氧西林抗藥性和喹諾酮抗藥性屬于本發(fā)明的范圍的下文介紹的某些中間體和/或參考實(shí)施例也具有有效活性，因此為本發(fā)明的再一特征。
現(xiàn)在通過(guò)以下實(shí)施例闡明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明，其中除非另有說(shuō)明，否則下列表述的含義如下-
(i)蒸發(fā)使用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并且在過(guò)濾除去固體殘余物后進(jìn)行后續(xù)處理步驟；(ii)除非另有說(shuō)明，否則操作在室溫下完成，通常溫度范圍為18-26℃并且是在大氣中完成，或者熟練技術(shù)人員在惰性氣氛下完成；(iii)柱色譜法(通過(guò)快速步驟)用來(lái)提純化合物，并且除非另有說(shuō)明，否則都是在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進(jìn)行；(iv)產(chǎn)率僅作為說(shuō)明，并不一定是可達(dá)到的最大產(chǎn)率；(v)本發(fā)明化合物的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通常用NMR和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)[質(zhì)子磁共振光譜通常用DMSO-d6測(cè)定，除非另有說(shuō)明，使用Varian Gemini 2000光譜儀，操作磁場(chǎng)強(qiáng)度為300MHz，或使用BrukerAM250光譜儀，操作磁場(chǎng)強(qiáng)度為250MHz；化學(xué)位移表示為以四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)的百萬(wàn)分之一低磁場(chǎng)(δ值)，因此峰裂數(shù)表示為s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙重峰中的雙峰；dt，三重峰中的雙峰；dm，多重峰中的雙峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；快速原子轟擊(FAb)質(zhì)譜數(shù)據(jù)一般用Platform質(zhì)譜儀(Micromass供應(yīng))通過(guò)電子噴射獲得，并且如果適合的話收集正離子或負(fù)離子數(shù)據(jù)]；使用Perkin Elmer旋光儀341在20℃、589nm處測(cè)定0.1M甲醇溶液的旋光度；(vi)將各種中間體純化到后面階段所需的標(biāo)準(zhǔn)并且以足夠詳細(xì)地表征來(lái)證實(shí)所賦結(jié)構(gòu)為正確結(jié)構(gòu)；通過(guò)HPLC、TLC或NMR評(píng)價(jià)純度并按適合通過(guò)紅外光譜(IR)、質(zhì)譜或NMR光譜定性；(vii)其中可能用到以下縮寫(xiě)-DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMA為N，N-二甲基乙酰胺；TLC為薄層色譜法；HPLC為高壓液相色譜法；MPLC為中壓液相色譜法；DMSO為二甲基亞砜；CDCl3為氘化氯仿；MS為質(zhì)譜法；ESP為電子噴霧法；EI為電子碰撞；CI為化學(xué)電離作用；APCI為常壓化學(xué)離子化；EtOAc為醋酸乙酯；MeOH為甲醇；磷?；鶠?HO)2-P(O)-O-；亞磷?；鶠?HO)2-P-O-；漂白劑為“Clorox”6.15％次氯酸鈉；
(viii)溫度標(biāo)記為℃下面將通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明一些常用中間體的合成方法。甲醇 將4-溴苯甲醛肟(162g，789.9mmol)和烯丙醇(130.5ml)加入到四氫呋喃(1000ml)中并加入漂白劑(5305ml)。將反應(yīng)物冷卻到0℃并攪拌3小時(shí)。收集沉淀物并用水(2×300ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(137g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.12(dd，1H)；3.32(dd，1H)；3.49(m，2H)；4.64(m，1H)；4.92(t，1H)；7.57(d，2H)；7.62(d，2H).
甲烷磺酸3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯 將[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲醇(84.3g，328mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(500ml)中并接著加入三乙胺(64.1ml，459.2mmol)。將溶液冷卻到0℃并接著滴加甲烷磺酰氯(30.65ml，396mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)并然后加入碳酸氫鈉水溶液(200ml)。進(jìn)一步用二氯甲烷(2×200ml)萃取后，合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(110g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.08(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.47(dd，1H)；4.37(m，2H)；5.02(m，1H)；7.53(m，4H).
5-疊氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑 將甲烷磺酸3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯(55g，164.2mmol)加入到二甲基甲酰胺(200ml)中并接著加入疊氮化鈉(21.4g，328.4mmol)。將混合物加熱到75℃下6小時(shí)，然后加入到氯化鈉水溶液(300ml)中，接著用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到所需產(chǎn)物(52g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.61(m，2H)；4.96(m，1H)；7.65(d，2H)；7.71(d，2H).-甲胺 將5-疊氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑(52g，184.4mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(440ml)中，接著加入200g聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦樹(shù)脂(每克1.6摩爾)。將混合物攪拌16小時(shí)并過(guò)濾。將樹(shù)脂用二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)洗滌并真空濃縮溶劑，得到所需產(chǎn)物(47g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.75(m，2H)；3.25(dd，1H)；3.44(dd，1H)；4.69(m，1H)；7.62(d，2H)；7.68(d，2H).
N-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 將[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(10g，39.1mmol)和三乙胺(8.2ml，58.6mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(100ml)中并冷卻到0℃。然后滴加乙酰氯(3.0ml，43.6mmol)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)并接著加入乙酸乙酯(200ml)。收集沉淀物、用水(2×100ml)洗滌，最后用乙醚(2×50ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(6.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.84 (s，3H)；3.13(dd，1H)；3.28(m，2H)；3.47(dd，1H)；4.76(m，1H)；7.6(d，2H)；7.67(d，2H)；8.16(t，1H).
1-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑 將5-疊氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑(12.3g，43.6mmol)和二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(23.6ml，218.1mmol)加入到二噁烷(200ml)中，加熱到100℃并攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮接著加入乙醚(200ml)。收集沉淀物，用乙醚(3×20ml)洗滌并在氮?dú)庀赂稍?，得到所需產(chǎn)物(8.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.31(dd，1H)；3.62(dd，1H)4.68(m，2H)；5.19(m，1H)；7.59(d，2H)；7.69(d，2H)；7.76(d，1H)；8.17(d，1H).
1-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑 將[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(10g，39.1mmol)和二異丙基乙胺(33.9ml，195.3mmol)加入到無(wú)水甲醇(100ml)中，接著加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲苯磺酰肼(14.9g，50.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×50ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(4.49g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.28(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.58(m，2H)；5.14(m，1H)；7.59(d，2H)；7.67(d，2H)；7.86(s，1H).-甲醇 將4-溴-3-氟-苯甲醛肟(55.7g，265.3mmol)和烯丙醇(44ml)加入到四氫呋喃(300ml)中，然后加入漂白劑(1791ml)。將反應(yīng)攪拌4小時(shí)，接著用四氫呋喃(2×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(66g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.55(m，2H)；4.77(m，1H)；5.05(d，1H)；7.47(d，1H)；7.6(d，1H)；7.81(t，1H).
甲烷磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯 將[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲醇(30g，112.4mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(300ml)中，接著加入三乙胺(21.8ml，157.3mmol)。將溶液冷卻到0℃并接著滴加甲烷磺酰氯(10.4ml，134.8mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)，然后加入碳酸氫鈉水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100ml)萃取后，合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(38.7g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.15(s，3H)；3.18(dd，1H)；3.52(dd，1H)；4.29(m，2H)；4.99(m，1H)；7.40(d，1H)；7.59(d，1H)；7.76(t，1H).
5-疊氮基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑 將甲烷磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯(38.6g，111.9mmol)加入到二甲基甲酰胺(100ml)中，接著加入疊氮化鈉(14.5g，223.8mmol)。將混合物加熱到75℃下5小時(shí)，然后加入到氯化鈉水溶液(200ml)中，接著用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(31g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.6(m，2H)；4.99(m，1H)；7.48(d，1H)；7.66(d，1H)；7.82(t，1H).-甲基胺 將5-疊氮基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑(31g，106.2mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(215ml)中并接著加入100g聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦樹(shù)脂(1.6mmol/g)。將混合物攪拌16小時(shí)并過(guò)濾。將樹(shù)脂用二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)洗滌并真空濃縮溶劑，得到所需產(chǎn)物(27.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.73(m，2H)；3.26(dd，1H)；3.41(dd，1H)；4.74(m，1H)；7.47(d，1H)；7.63(d，1H)；7.82(t，1H).
N-[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 將[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(9g，33.8mmol)和三乙胺(7ml，50.8mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(100ml)中并冷卻到0℃。然后滴加乙酰氯(2.8ml，40.6mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，接著加入乙酸乙酯(200ml)。收集沉淀物并用水(2×50ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(5g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；3.15(dd，1H)；3.28(m，2H)；3.48(dd，1H)；4.81(m，1H)；7.45(d，1H)；7.62(d，1H)；7.82(t，1H)，8.16(m，1H).
1-[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑 將[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲胺(9g，33.8mmol)和二異丙基乙胺(21.8ml，169.5mmol)加入到無(wú)水甲醇(100ml)中并加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基苯磺酰肼(12.9g，43.9mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×50)洗滌，得到所需產(chǎn)物(3.89g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)；3.07(dd，1H)；3.4(dd，1H)；4.38(m，2H)；4.97(m，1H)；7.25(d，1H)；7.44(d，1H)；7.62(t，1H)，7.67(s，1H).
5-溴-吡啶-2-甲醛肟 將5-溴-吡啶-2-甲醛(60g，322mmol)加入到甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，接著加入鹽酸羥胺(28g，403mmol)。加入碳酸鈉(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入水(500ml)，過(guò)濾沉淀物并用水(2×300ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，1H)；8.09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H).-甲醇 將5-溴-吡啶-2-甲醛肟(60g，298.5mmol)和烯丙醇(49.7ml)加入到四氫呋喃(200ml)中，然后加入漂白劑(2016ml)。將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)后用四氫呋喃(2×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到所需產(chǎn)物(38.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.2(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.55(m，2H)；4.8(m，1H)；5.02(d，1H)；7.84(d，1H)；8.16(d，1H)；8.8(s，1H).
甲烷磺酸3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯 將[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲醇(38.8g，150.5mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(200ml)中并接著加入三乙胺(29.2ml，210.7mmol)。將溶液冷卻到0℃后滴加甲烷磺酰氯(12.3ml，180.6mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)，然后加入碳酸氫鈉水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100)萃取后，合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(30.5g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.55(m；2H)；5.04(m，1H)；7.85(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(s，1H).
5-疊氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑 將甲烷磺酸3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯(30.5g，90.77mmol)加入到二甲基甲酰胺(50ml)中并接著加入疊氮化鈉(11.8g，181.5mmol)。將混合物加熱到75℃下5小時(shí)后加入氯化鈉水溶液(100ml)，接著用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥、并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(15g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.55(m，2H)；5.04(m，1H)；7.85(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(s，1H).-甲基胺 將5-疊氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑(4.4g，115.6mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(88ml)中，接著加入25g聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦樹(shù)脂(1.6mmol/g)。將混合物攪拌16小時(shí)并過(guò)濾。將樹(shù)脂用二氯甲烷(50ml)和甲醇(25ml)洗滌，然后真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(3g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，2H)；2.76(m，2H)；3.29(dd，1H)；3.43(dd，1H)；4.72(m，1H)；7.88(d，1H)；8.16(d，1H)；8.82(s，1H).
N-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 將5-疊氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑(3g，10.6mmol)和硫代乙酸(10ml)混合并攪拌52小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并然后加入乙酸乙酯(20ml)。過(guò)濾出得到的沉淀物并用乙酸乙酯(2×20ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(1.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，3H)；3.12(dd，1H)；3.22(t，2H)；3.41(dd，1H)；4.53(m，1H)；7.79(d，1H)；8.09(dd，2H)；8.82(s，1H).
1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-1H-1，2，3-三唑 將5-疊氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑(1g，3.5mmol)和二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(1ml)與二噁烷(2ml)混合并在125℃下在Smith Personal Synthesizer中微波輻射900秒鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并加入乙酸乙酯(5mL)。過(guò)濾沉淀物并用乙酸乙酯(2×5ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(417mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.36(dd，1H)；3.62(dd，1H)；4.6(m，2H)；5.25(m，1H)；7.75(s，1H)；7.83(d，1H)；8.14(d，1H)；8.16(s，1H)；8.8(s，1H).
1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 將[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(3.4g，13.3mmol)和二異丙基乙胺(11.8ml，66.3mmol)加入到無(wú)水甲醇(25ml)中并接著加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基苯磺酰肼(5.1g，17.3mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(793mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)；3.10(dd，1H)；3.36(dd，1H)；4.37(m，2H)；4.95(m，1H)；7.60(d，2H)；7.92(d，1H)；8.55(d，1H)。-甲醇 將5-溴-噻吩-2-甲醛肟(40.2g，195.2mmol)和烯丙醇(32.4ml)加入到四氫呋喃(220ml)中，隨后加入漂白劑(1318ml)。將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)后用四氫呋喃(2×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(19g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.95(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.27(m，2H)；4.5(m，1H)；4.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.08(d，1H).
甲烷磺酸3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯 將[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲醇(10.7g，40.6mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(200ml)后加入三乙胺(7.9ml，56.9mmol)。將溶液冷卻到0℃后滴加甲烷磺酰氯(3.8ml，48.7mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)后加入碳酸氫鈉水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥、真空濃縮得到所需產(chǎn)物(9g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.28(dd，1H)；3.57(dd，1H)；4.36(m，2H)；5.05(m，1H)；7.27(d，1H)；7.32(d，1H).
5-疊氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑 將甲烷磺酸3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基酯(9g，26.4mmol)加入到二甲基甲酰胺(25ml)后加入疊氮化鈉(3.4g，52.8mmol)。將混合物加熱到75℃下5小時(shí)后加入到氯化鈉水溶液(100ml)中，接著用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有機(jī)層、經(jīng)硫酸鈉干燥、并真空濃縮得到所需產(chǎn)物(7.4g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.01(dd，1H)；3.3(dd，1H)；3.42(d，1H)；4.75(m，1H)；7.07(d，1H)；7.14(d，1H)；7.78(s，1H).-甲基胺 將5-疊氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑(5g，17.4mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(88ml)后加入20g聚苯乙烯結(jié)合的三苯基膦樹(shù)脂(1.6mmol/g)。將混合物攪拌16小時(shí)后過(guò)濾。將樹(shù)脂用二氯甲烷(50ml)和甲醇(25ml)洗滌后真空濃縮溶劑，得到所需產(chǎn)物(4.3g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.55(m，2H)，3.01(dd，1H)；3.2(dd，1H)；4.46(m，1H)；6.99(d，1H)；7.12(d，1H).
N-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 將[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(2.1g，8mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷(50ml)中并冷卻到0℃。然后滴加乙酰氯(0.670ml，9.6mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(100ml)。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(1.2g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，3.15(dd，1H)；3.3(m，2H)；3.55(dd，1H)；4.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.35(d，1H)，8.2(t，1H).
1-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-1H-1，2，3-三唑 將5-疊氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑(500mg，1.74mmol)和二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(1ml)與二噁烷(2ml)混合并在125℃下在Smith Personal Synthesizer中微波輻照900秒鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮并加入乙酸乙酯(5ml)。過(guò)濾沉淀物并用乙酸乙酯(2×5ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(234mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.28(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.66(m，2H)；5.18(m，1H)；7.24(d，1H)；7.35(d，1H)，7.78(d，1H)，8.17(s，1H).
1-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 將[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]-甲基胺(2.2g，8.4mmol)和二異丙基乙胺(7.3ml，42mmol)加入到無(wú)水甲醇(50ml)中，接著加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基苯磺酰肼(3.2g，10.9mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗滌，得到所需產(chǎn)物(793mg)。
NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.23(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.55(m，2H)；5.16(m，1H)；7.23(d，1H)；7.33(d，1H)，7.83(s，1H).
甲烷磺酸(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯 將(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(羥基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.4g，56.4mM)溶解于二氯甲烷(150ml)中。加入三乙胺(8.00g，78.9mM)并將溶液脫氣。滴加甲磺酰氯(7.75g，67.7mM)并將反應(yīng)物在0℃攪拌4小時(shí)。將混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并使用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)而得到一種淡橙色固體物(21.24g)。
MS(ESP)352(MH+)對(duì)C10H11BrN2O5S測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ3.27(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.28(t，1H)；4.54(dq，2H)；5.05(m，1H)；8.07-8.09(m，2H)；8.53(s，1H).
(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將甲烷磺酸(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(21.24g，56.4mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。加入疊氮化鈉(7.33g，113mM)并將反應(yīng)物在75℃加熱16.5小時(shí)。將混合物冷卻、用乙酸乙酯稀釋、順次用碳酸氫鈉和水洗滌、干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)而得到淡黃色固體物(16.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.78(dq，2H)；3.88(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.93(m，1H)；8.08(m，2H)；8.51(s，1H).
(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于1，4-二噁烷(12ml)中。加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(10.3g，112mM)并在100℃下攪拌黃色溶液16小時(shí)。將棕色溶液濃縮并將殘余物進(jìn)行快速層析(用乙酸乙酯作為洗脫液)。合并相關(guān)部分而得到米色固體物形式的所需產(chǎn)物(4.36g)。
MS(ESP)324(MH+)對(duì)C11H10BrN5O2測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ4.23(m，1H)；4.53(dd，1H)；5.09-5.11(m，2H)；5.40(m，1H)；8.00(s，1H)；8.21(d，1H)；8.30(dd，1H)；8.40(s，1H)；8.74(d，1H).
N-{[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 (5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于硫代乙酸(10ml)中得到黃色溶液。將溶液脫氣并在室溫下攪拌20小時(shí)。將粘稠淤漿濃縮并從丙酮(100ml)將所需產(chǎn)物結(jié)晶而得到淡黃色固體物形式的產(chǎn)物(3.25g)。
MS(ESP)315(MH+)對(duì)C11H12BrN3O3測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.453-3.46(m，2H)；3.86(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.76(m，1H)；8.08(s，2H)；8.25(t，1H)；8.52(s，1H).
(5S)-5-(氨基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于乙腈∶水(100∶10ml)中。加入三苯基膦(5.42g，20.7mM)。將反應(yīng)混合物脫氣并在室溫下攪拌48小時(shí)。將淡黃色液體濃縮并將殘余物通過(guò)快速層析純化，順序以乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯洗脫。合并相關(guān)部分而得到淡黃色固體形式的所需產(chǎn)物(4.54g)。
MS(ESP)272(MH+)對(duì)C9H10BrN3O2測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ1.7(s，2H)；2.85(dq，2H)；3.95(m，1H)；4.16(t，1H)；4.65(m，1H)；8.05-8.10(m，2H)；8.51(m，1H).
(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5S)-5-(氨基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(4.54g，16.7mM)溶解于甲醇(100ml)中。加入二異丙基乙胺(5.86g，20.9mM)并將反應(yīng)物在冰浴中冷卻到0℃。加入甲苯磺酸2-(2，2-二氯-1-甲基亞乙基)肼(5.86g，20.9mM)而得到橙色溶液。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜并同時(shí)緩慢加溫到室溫。沉淀出黃色固體形式的產(chǎn)物(4.10g)并過(guò)濾。
MS(ESP)338(MH+)對(duì)C12H12BrN5O2測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.99(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78-4.80(m，2H)；5.13(m，1H)；7.87(s，1H)；8.00(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.52(d，1H).
(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(10.0g，29.1mmol)溶解于1，4-二噁烷(100ml)中。加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(9.4ml，87.2mmol)并將混合物加熱到100℃下24小時(shí)。將溶液冷卻并通過(guò)硅膠快速層析純化，用1-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到7.2g所需產(chǎn)物。
MS(ES)370.96(MH+)對(duì)C12H11IN4O2測(cè)定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.22(t，1H)；4.84(d，2H)；5.13(m，1H)；7.31(d，2H)；7.70(s，1H)；7.75(d，2H)；8.16(s，1H).
(5S)-5-(氨基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(8.0g，23.2mmol)溶解于乙腈(160ml)和水(16ml)中。加入三苯基膦(7.3g，27.9mmol)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)真空濃縮除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到的殘余物在水(200ml)和二氯甲烷(200ml)間分配。水層用二氯甲烷(2×200ml)萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析，以0-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到所需產(chǎn)物(6.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(br s，2H)；2.82(m，2H)；3.83(dd，1H)；4.04(t，1H)；4.61(m，1H)；7.41(d，2H)；7.72(d，2H).
(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5S)-5-(氨基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(6.0g，18.9mmol)溶解于甲醇(150ml，c＝0.1M)中并冷卻到0℃。加入二異丙基乙胺(13.1ml，75.4mmol)并將反應(yīng)物在0℃攪拌5分鐘；然后加入甲苯磺酸2-(2，2-二氯-1-甲基亞乙基)肼并將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。真空濃縮除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入二氯甲烷并從溶液中結(jié)晶出一些產(chǎn)物；剩余的殘余物通過(guò)使用0-5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫進(jìn)行快速硅膠層析純化。合并相關(guān)部分得到5.5g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)384.98(MH+)對(duì)C13H13IN4O2測(cè)定1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.86(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.75(d，2H)；5.09(m，1H)；7.33(d，2H)；7.72(d，2H)；7.86(s，1H).
(5R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將甲磺酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯(27g，68mmol)溶解于二甲基乙酰胺(300ml)。小心加入疊氮化鈉(13.1g，202mmol)，將溶液加熱到80℃下3小時(shí)。冷卻到室溫后，混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋?zhuān)来斡盟?2x)和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。用0-1％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行快速層析得到所需產(chǎn)物(19g)。
MS(ESP)344.93(MH+)對(duì)C10H9IN4O2測(cè)定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74 (overlapping m，3H)；4.12(t，1H)；4.89(m，1H)；7.41(d，2H)；7.74(d，2H).
甲磺酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 將甲磺酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯(41g，152mmol)溶解于氯仿/乙腈(250/250ml)。加入三氟乙酸銀(50g，228mmol)并接著分多次加入碘(58g，228mmol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾出碘化銀，并將濾液順序用5％硫代硫酸鈉溶液(2×500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。將干燥的溶液蒸發(fā)而得到所需的黃色固體產(chǎn)物(32g)，產(chǎn)物直接使用而沒(méi)有進(jìn)一步純化。
MS(ESP)397.93(MH+)對(duì)C11H12INO5S測(cè)定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，3H)；3.80(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.49(m，2H)；5.00(m，1H)；7.40(d，2H)；7.74(d，2H).
甲磺酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，32，1673-1681(1989)。
(5R)-5-(羥基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 M.B.Gravestock，WO 99/64417
乙酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，33，2569-2578(1990)。
乙酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，32，1673-1681(1989)。
實(shí)施例實(shí)施例1(5S，5′S)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-2-基]-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺 將(5S)-N-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(150mg，0.4mM，參見(jiàn)Upjohn WO 94-13649)和四丁基溴化銨(129mg，0.4mM)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和三乙胺(210mg，2mM)的混合物中攪拌，并通過(guò)氮?dú)夤呐菝摎?。加入乙酸鈀(II)(8mg，0.04mM)，在將整個(gè)體系70℃下加熱18小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(50ml)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c(2×20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)在10g硅膠Mega Bond Elut柱層析純化，順序用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷和0-20％甲醇/二氯甲烷以極性增加的梯度洗脫。合并相關(guān)部分，在少量甲醇中研制后得到所需產(chǎn)物(47mg)。
MS(ESP)503(MH+)對(duì)C24H24F2N4O6測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，6H)；3.43(t，4H)；3.79(dd，2H)；4.18(t，2H)；4.76(m，2H)；7.44(重疊的單重峰，4H)；7.59(m，2H)；8.22(t，2H).
實(shí)施例2乙酸(5R，5′R)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 基本上使用實(shí)施例1的步驟，但是以乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(3.79g，10mM)為原料，層析后得到標(biāo)題化合物(0.94g)。
MS(ESP)505(MH+)對(duì)C24H22F2N2O8測(cè)定NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，6H)；3.89(dd，2H)；4.21(t，2H)；4.28(dd，2H)；4.35(dd，2H)；4.98(m，2H)；7.47(重疊的單重峰，4H)；7.60(m，2H).
如下制備這種化合物的中間體乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯在氮?dú)鈿夥障峦ㄟ^(guò)攪拌將(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(40g，0.189M，參見(jiàn)Upjohn WO 94-13649)懸浮在無(wú)水二氯甲烷(400ml)中。加入三乙胺(21g，0.208M)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mM)，接著用30分鐘滴加乙酸酐(20.3g，0.199M)，并在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，分離有機(jī)相，用2％磷酸二氫鈉、干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀所需產(chǎn)物(49.6g)。
MS(ESP)254(MH+)對(duì)C12H12FNO4分析NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H).
乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯在氮?dú)鈿夥障聦⒁宜?5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(15.2g，60mM)溶解于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，并且加入三氟乙酸銀(16.96g，77mM)。用30分鐘將碘(18.07g，71mM)分次加入到劇烈攪拌的溶液中，并且在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌18小時(shí)。由于反應(yīng)未完全，再加入三氟乙酸銀(2.64g，12mM)并持續(xù)攪拌18小時(shí)。過(guò)濾后，將混合物加入到硫代硫酸鈉溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分離有機(jī)相，依次用硫代硫酸鈉(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物懸浮于異己烷(100ml)中，并加入足夠的乙醚來(lái)溶解棕色雜質(zhì)，同時(shí)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾得到膏體狀所需產(chǎn)物(24.3g)。
MS(ESP)380(MH+)對(duì)C12H11FINO4分析NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H).
實(shí)施例3(5R，5′R)-4，4′-雙(5-羥甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯 將乙酸(5R，5′R)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(940mg，1.86mM)在甲醇(70ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中攪拌，加入碳酸鉀(600mg，4.34mM)并在室溫下持續(xù)攪拌20分鐘。通過(guò)加入少量乙酸中和后，將混合物用水(50mL)稀釋?zhuān)⒄舭l(fā)有機(jī)溶劑得到水懸浮液。過(guò)濾固體物、用水和少量乙醚洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物(740mg)。
MS(ESP)421(MH+)對(duì)C20H18F2N2O6分析NMR(DMSO-d6)δ3.59(m，2H)；3.70(m，2H)；3.88(dd，2H)；4.13(t，2H)；4.73(m，2H)；5.21(t，2H)；7.47(s，4H)；7.61(dd，2H).
實(shí)施例4(5S，5′S)-4，4′-雙-(5-異噁唑-3-基氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯 將N-(5R，5′R)-(3-{4′-[5-N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.2mM)溶解于二氯甲烷(5ml)中，用三氟乙酸(5mL)處理，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)去溶劑。殘余物用稀氨水處理，用乙酸乙酯(20ml)萃取，有機(jī)層順序用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)在10g硅膠Mega Bond Elut柱層析來(lái)純化，順序用0-10％甲醇/二氯甲烷以極性增加的梯度洗脫。合并相關(guān)部分得到標(biāo)題產(chǎn)物(39mg)。
MS(負(fù)ESP)597(M-H-)對(duì)C26H22F2N6O6+HCOOH分析NMR(DMSO-d6)δ3.46(t，4H)；3.86(dd，2H)；4.21(t，2H)；4.91(m，2H)；6.01(d，2H)；6.55(t，2H)；7.44(重疊的單峰，4H)；7.61(dd，2H)；8.39(d，2H).
如下制備本化合物的中間體(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在環(huán)境溫度下將乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(30g，79mM)用碳酸鉀(16.4g，0.119mM)在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)中的混合物處理25分鐘，然后立即加入乙酸(10ml)和水(500ml)中和。將沉淀物過(guò)濾、用水洗滌，并溶解于二氯甲烷(1.2L)中，將溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并干燥(硫酸鎂)。過(guò)濾和蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(23g)。
MS(ESP)338(MH+)對(duì)C10H9FINO3的分析
NMR(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m)，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H).
甲烷磺酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯在氮?dú)鈿夥障?，?5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮(6.07g，18mM)在無(wú)水二氯甲烷(200ml)中的溶液用三乙胺(2.54g，25mM)處理，并在0℃用30分鐘滴加甲烷磺酰氯(2.47g，22mM)。在0℃攪拌2小時(shí)后，將混合物用水(200ml)稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)層，用鹽酸溶液(2N，100ml)、碳酸氫鈉溶液(5％，100ml)、鹽水(100ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)后殘余物溶解于少量二氯甲烷中，并加入過(guò)量異己烷沉淀出所需產(chǎn)物(7.05g)。
MS(ESP)416(MH+)對(duì)C11H11FINO5S分析NMR(DMSO-d6)δ3.26(s，3H)；3.81(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.46(dd，1H)；4.53(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.20(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H).
N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度和氮?dú)鈿夥障拢驊腋≡跓o(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的氫化鈉(60％/油，9.04mM)滴加N-異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.66g，9.04mM)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。緩慢加入甲磺酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯(2.5g，6.02mM)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，并將混合物加熱到75℃ 2小時(shí)。冷卻后，將混合物用碳酸氫鈉水溶液(5％，300ml)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?3×100ml)萃取。有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)、蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物通過(guò)在50g硅膠Mega bond Elut柱層析，用二氯甲烷洗脫。合并相關(guān)部分而得到標(biāo)題化合物(1.73g)。
MS(ESP)504(MH+)對(duì)C18H19FIN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)；3.84(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.19(t，1H)；4.99(dd，1H)；4.99(m，1H)；6.83(d，1H)；7.19(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.82(dd，1H)；8.39(d，1H).
N-(5R)-[3-(3-氟-4-三甲基錫烷基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯 通過(guò)向在無(wú)水二噁烷(150ml)中的N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.44g，2.86mM)通入氮?dú)夤呐菝摎猓尤肓谆a(稍微摩爾當(dāng)量過(guò)量)在二噁烷(50ml)中的溶液，接著加入二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.1摩爾當(dāng)量)。將混合物在110℃加熱20小時(shí)，冷卻，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)去溶劑。殘余物通過(guò)在50g硅膠Mega BondEluate柱層析，用0-100％二氯甲烷/異己烷梯度洗脫。合并相關(guān)部分，得到所需產(chǎn)物(1.2g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.33(s，9H)；1.50(s，9H)；3.86(dd，1H)；4.00(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.28(dd，1H)；5.02(m，1H)；6.87(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.43(重疊單峰，2H)；8.82(d，1H).
N-(5R，5′R)-(3-{4′-[5-N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯
將N-(5R)-[3-(3-氟-4-三甲基錫烷基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(540mg，1mM)和碘化亞銅(I)(0.2摩爾當(dāng)量)懸浮在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中并通過(guò)氮?dú)夤呐菝摎?。加入?三苯基膦)合鈀(O)(0.05摩爾當(dāng)量)，并在70℃及氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔锛訜?8小時(shí)。加入氟化鉀溶液(10％，10ml)并將混合物攪拌15分鐘。用水(50ml)稀釋后，用乙酸乙酯(40ml)萃取有機(jī)物，有機(jī)層用水(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在20g硅膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷以極性增加的梯度洗脫。合并相關(guān)部分得到標(biāo)題產(chǎn)物(191mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，18H)；3.91(dd，2H)；4.01(dd，2H)；4.38(重疊單峰，4H)；5.04(m，2H)；6.86(d，2H)；7.49(m，4H)；7.60(dd，2H)；8.81(d，2H).
實(shí)施例5乙酸((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5′-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基酯 向乙酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(500mg，1.32mM，參見(jiàn)Upjohn WO 94-13649)和二氯·[1，1’-雙(二苯基氧膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(32mg，0.04mM)在四氫呋喃(6ml)中的溶液加入三乙胺(0.55mL，3.96mM)并接著加入硼酸頻哪醇酯(0.57mL，3.96mM)。在65℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢杌旌衔?。約16小時(shí)后，加入水(600μL)、碳酸鉀(547mg，3.96mM)、乙酸鈀(II)(15mg，0.07mM)、2-(二叔丁基氧膦基)聯(lián)苯(79mg，0.26mM)和[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(280mg，1.09mM，參見(jiàn)Pharmacia &Upjohn WO 98-07708)，并將得到的混合物在65℃攪拌約36小時(shí)。將混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷純化而得到38mg所需產(chǎn)物。
MS(APCI)429(M+1)對(duì)C22H21FN2O6分析NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)；3.25(dd 1H)；3.46(dd，1H)；3.53-3.56(m，2H)；3.91(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.29-4.37(m，2H)；4.76(m，1H)；4.99-5.04(m，2H)；7.49(dd，1H)；7.63-7.67(m，4H)；7.78(d，2H).
實(shí)施例6N-[((5S，5′RS)-3-{4′-{5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 將N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(800mg，2.01mM)，(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(746mg，2.01mM)，三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(83mg，0.080mM)和三-2-呋喃基膦(37mg，0.16mM)置于氮?dú)鈿夥障隆＜尤胨臍溥秽?10ml)并將溶液在65℃加熱16小時(shí)。加入另外的三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(42mg，0.04mM)和三-2-呋喃基膦(18mg，0.08mM)并將溶液在65℃再攪拌25小時(shí)。將溶液冷卻，直接吸附到硅膠上并用純乙酸乙酯層析而得到870mg所需產(chǎn)物。
MS(APCI)524(M+1)對(duì)C28H37N3O5Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.45-3.47(m，3H)；3.73-3.83(m，3H)；4.18(m，1H)；4.78(m，2H)；7.61-7.80(m，8H)；8.28(t，1H).
如下制備中間體
(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑 將(5RS)-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(6.0g，0.023M，參見(jiàn)Pharmacia & Upjohn WO98-07708)，三乙胺(3.9mL，0.028M)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.56g，4.58mM)與二氯甲烷(36mL)混合。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1M二氯甲烷溶液，26mL，0.028M)并將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將得到的混合物傾入到水中并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)物干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物使用50％乙酸乙酯/己烷硅膠層析純化，得到8.4g所需產(chǎn)物。
MS(APCI)371(M+1)對(duì)C10H10BrNO2分析NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83(s，9H)；3.18(m，1H)；3.39(m，1H)；3.72(m，2H)；4.80(m，1H)；7.60-7.68(m，4H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑?qū)τ谶@種化合物的制備，參見(jiàn)實(shí)施例8。
實(shí)施例7N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺.
向N-[((5S，5′RS)-3-{4′-{5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(790mg，1.51mM)的四氫呋喃(20ml)溶液加入1.5ml 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液。將溶液在室溫下攪拌45分鐘。加入水(50ml)并沉淀出固體產(chǎn)物。將固體物從丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(153mg)。
MS(APCI)410(M+1)對(duì)C22H23N3OO5分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.43-3.49，(m，3H)；3.53-3.56(m，2H)；3.81(m，1H)；4.18(m，1H)；4.72-4.80(m，2H)；5.02，(t，1H)；7.63-7.85(m，8H)；8.27(t，1H).
實(shí)施例8N-((5R，5′RS)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基-N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯.
將N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁基酯(580mg，1.15mM)，三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(48mg，0.052mM)和三-2-呋喃基膦(21mg，0.090mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(6ml)。將得到的紫色溶液在100℃下加熱。幾分鐘內(nèi)，溶液變成棕色，加入5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(733mg，1.61mM)的二噁烷(2ml)溶液。將溶液在100℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，吸附在硅膠上并用20％乙酸乙酯/己烷層析洗脫，得到所需產(chǎn)物(636mg)。
MS(APCI)567(M+1-100)對(duì)C34H43FN4O7Si-C5H9O2(BOC基)分析NMR(DMSO-d6)δ0.07(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.52(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.49(dd，1H)；3.75(dq，2H)；3.94(dd，1H)；4.03(dd，1H)；4.274.34(m，2H)；4.81(m，1H)；5.07(m，1H)；6.89(br s，1H)；7.48-7.78(m，7H)；8.65(d，1H).
如下制備這種化合物的中間體
(5RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑 將(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(3.0g，8.10mM)和二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(285mg，0.41mM)置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(30ml)并將懸浮液加熱到90℃。加入六甲基二錫(3.00g，9.16mM)并將得到的溶液在90℃攪拌16小時(shí)。將溶液冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠層析純化，順序用己烷和5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(3.4g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.24(s，9H)；0.83(s，9H)；3.18(m，1H)；3.40(m，1H)；3.72(m，2H)；4.78(m，1H)；7.54-7.62(m，4H).
實(shí)施例9N-((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向N-((5R，5′RS)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg，0.93mM)的四氫呋喃(10ml)溶液加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(1.00ml，1.00mM)溶液。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(約50ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，使用75％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體物形式的所需產(chǎn)物(477mg)。
MS(APCI)553(M+1)對(duì)C28H29FN4O7分析
NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，9H)；4.99(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.54-3.57(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.03(dd，1H)；4.27-4.34(m，2H)；4.76(m，1H)；5.01-5.08(m，2H)；6.90(br s，1H)；7.48-7.39(m，7H)；8.85(d，1H).
實(shí)施例10(5S，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
向N-((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(474mg，0.86mM)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(5ml)并將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析純化，使用75％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯洗脫，得到所需產(chǎn)物(227mg)。
MS(APCI)453(M+1)對(duì)C23H21FN4O5分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.43-3.55(m，5H)；3.89(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.76(m，1H)；4.92-5.02(m，2H)；6.03(d，1H)；6.59(t，1H)；7.46-7.78(m，7H)；8.42(d，1H).
實(shí)施例11(5R，5′R)-4，4′-雙(5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-聯(lián)苯 在攪拌下，將(5R)-3-(3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(425mg，1.0mmol)、2-溴-5-氰基-噻唑(189mg，1.0mmol和碘化亞銅(I)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液緩慢通氮?dú)?0分鐘，然后加入四(三苯基膦)合鈀(O)(58mg，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃、氮?dú)鈿夥障吕^續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氟化鉀水溶液(10％，20ml)處理并攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(20ml)處理。過(guò)濾分離出沉淀物而得到雜質(zhì)產(chǎn)物的部分A。分離有機(jī)相、干燥(硫酸鎂)、用硅膠(500mg)處理、減壓蒸發(fā)而留下自由流動(dòng)固體。將固體物加到硅膠柱上并用二氯甲烷-甲醇(0-10％甲醇梯度)洗脫而得到雜質(zhì)產(chǎn)物的另一部分B。將部分A和部分B溶解于DMSO(總共6ml)中，合并并通過(guò)反向HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(18mg)。
MS(ESP)523(MH+)對(duì)C24H20F2N8O4分析1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，2H)；4.26(t，2H)；4.86(d，4H)；5.18(m，2H)；7.39(d，2H)；7.47(m，2H)；7.53(m，2H)；7.78(s，2H)；8.19(s，2H).
如下制備這種化合物的中間體(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在氮?dú)鈿夥障?，?5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.39g，13.9mmol)和六甲基二錫(5g，15.3mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物用二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(487mg，0.69mmol)處理，然后在氮?dú)鈿夥铡?0℃下攪拌90分鐘。加入硅膠(5g)并減壓除去溶劑。殘余物粉末置于硅膠柱(100g)的頂部并洗脫(1-2.5％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到所需產(chǎn)物(4.545g)。
MS(ESP)423、425、427(MH+)對(duì)C15H19FN4O2Sn分析1H-NMR(DMSO-d6)δ0.32(s，9H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.85(d，2H)；5.16(m，1H)；7.26(dd，1H)；7.33(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.78(s，1H)；8.18(s，1H).
實(shí)施例12(5R)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 在室溫下，將(5)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(283mg，0.5mmol)溶解于四氫呋喃(5ml)中。加入1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(0.5ml，0.5mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。真空除去溶劑，然后加入二氯甲烷(50ml)。將其用水(50ml)洗滌、分離并干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并真空濃縮，然后轉(zhuǎn)移到硅膠(2ml)上。進(jìn)行層析(硅膠，10g bond elut；0-6％甲醇/二氯甲烷)得到150mg(66％)所需產(chǎn)物。
MS(ESP+)(M+H)+452.28對(duì)C23H22FN5O4分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.54(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.76(m，1H)；4.79(d，2H)；5.03(t，1H)；5.17(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.62 to 7.66(m，3H)；7.77(d，2H)；7.90(s，1H).
如下制備這種化合物的中間體3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑 將[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(4.44g，17mmol)溶解于三乙胺(2.9ml，19mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。將得到的溶液冷卻到0℃，然后用5分鐘滴加1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(19ml)。加入4-二甲基氨基吡啶(0.423g，3.4mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入第二部分的叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(19ml)和三乙胺(2.9ml，19mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后再溶解于二氯甲烷(200ml)中并用水(200ml)洗滌。分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮到硅膠(5ml)上。然后進(jìn)行柱層析(50硅膠bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5.405g(84％)白色晶體狀所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+370 & 372對(duì)C16H24BrNO2Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，3H)；0.02(s，3H)；0.78(s，9H)；3.13(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.64(m，1H)；3.66(dd，1H)；4.75(m，1H)；7.59(dd，4H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑 將3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(5.403g，14.6mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(50ml)中。將溶液置于氬氣氣氛下。加入六甲基二錫(5.26g，16mmol)并接著加入二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.512g，0.73mmol)。在氬氣氣氛90℃下將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。真空除去溶劑并將粗產(chǎn)物再次溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅膠(5ml)并將混合物真空濃縮。然后進(jìn)行柱層析(50g硅膠bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.893g(74％)無(wú)色油狀的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+452.23、453.24、454.24、455.24、456.24、457.24、458.24&460.25對(duì)C13H33NO2SiSn分析NMR(DMSO-d6)δ0.05(s，3H)；0.07(s，3H)；0.30(s，9H)；0.84(s，9H)；3.17(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.60至3.77(m，2H)；4.76(m，1H)；7.59(dd，4H).
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(436mg，0.96mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(386mg，0.96mmol)和2-三呋喃基膦(22mg，0.096mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)中并將反應(yīng)混合物置于氬氣氣氛下。加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(50mg，0.05mmol)并在90℃將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。加入第二部分的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(436mg，0.96mmol)、2-三呋喃基膦(22mg，0.096mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(50mg，0.05mmol)并將反應(yīng)混合物在90℃再攪拌20小時(shí)。加入硅膠(2g)并將混合物真空濃縮。進(jìn)行柱層析(20g硅膠bond elut30-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到283mg(52％)所需產(chǎn)物。
MS(ESP+)(M+H)+566.39對(duì)C29H36FN5O4Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；2.25(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.70 to 3.80(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；5.05(m，3H)；5.16(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.62 to 7.66(m，3H)；7.77(d，2H)；7.90(s，1H).
實(shí)施例13N-[((5S)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
在室溫下，將N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(164mg，0.3mm0l)溶解于四氫呋喃(5ml)中。加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1M；0.3ml，0.3mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。真空除去溶劑后加入二氯甲烷(2ml)。層析純化(SiO210gbond elut；0-6％甲醇/二氯甲烷)得到白色固體物。用水(50ml)洗滌而得到37.9mg(29％)所需產(chǎn)物。
MS(ESP+)(M+H)+428.24對(duì)C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.26(dd，1H)；3.46(m，3H)；3.54(m，2H)；3.81(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.78(m，2H)；5.03(t，1H)；7.45(dd，1H)；7.62 to 7.68(m，4H)；7.77(d，2H)；8.28(t，1H).
如下制備這種化合物的中間體。
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 將5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(427mg，0.94mmol)、N-{[(5S)-3-{3-氟-4-碘苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(355mg，0.96mmol)和2-三呋喃基膦(22mg，0.094mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)中并將反應(yīng)混合物置于氬氣氣氛下。加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(49mg，0.05mmol)并將反應(yīng)混合物在90℃攪拌16小時(shí)。加入第二部分的加入第二部分的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(427mg，0.94mmol)，2-三呋喃基膦(22mg，0.094mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(49mg，0.05mmol)并將反應(yīng)混合物在90℃下再攪拌20小時(shí)。加入硅膠(2g)并將混合物真空濃縮。進(jìn)行柱層析(20g硅膠bond elut30-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到170mg(33％)所需產(chǎn)物。
MS(ESP+)(M+H)+542.42對(duì)C28H36FN5O5Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.46(m，2H)；3.49(dd，1H)；3.70 to 3.83(m，3H)；4.20(t，1H)；4.80(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.62to 7.66(m，4H)；7.77(d，2H)；8.28(t，1H).
實(shí)施例14N-[(3-{2-氟-4′-[(5R)-5-(羥基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]乙酰胺 將N-({3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)乙酰胺(600mg，1.5mmol)、(5S)-5-(羥基甲基-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(319mg，1.0mmol)和2-三呋喃基膦(23mg，0.1mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)中并將反應(yīng)混合物置于氬氣氣氛下。加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(52mg，0.05mmol)并將反應(yīng)混合物在90℃攪拌16小時(shí)。加入硅膠(0.5g)并將混合物真空濃縮。通過(guò)柱層析(10g硅膠bond elut0-5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到一種灰白色固體。將其溶解于二甲基亞砜(0.5ml)中并通過(guò)反相制備HPLC純化，使用20-70％乙腈/水的梯度溶液為洗脫液，得到3.7mg所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+428.31對(duì)C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；3.16(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.49(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.70(dd，1H)；3.89(q，1H)；4.14(t，1H)；4.73(m，1H)；4.79(m，1H)；5.23(br s，1H)；7.53 to7.59(m，2H)；7.61 to 7.67(m，3H)；7.70 to 7.73(d，2H)；8.15(t，1H).
下面實(shí)施例以類(lèi)似于上面實(shí)施例14的方法制備
實(shí)施例15N-{[(3-{2，2′-二氟-4′-{(5R)-5[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]}-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}乙酰胺 收率＝51mg。
MS(APCI)(M+H)+511.2對(duì)C25H24F2N6O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；2.23(s，3H)；3.17(dd，1H)；3.29(t，2H)；3.50(dd，1H)；3.94(q，1H)；4.29(t，1H)；4.77(d，2H)；4.79(m，1H)；5.14(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.50 to7.62(m，5H)；7.89(s，1H)；8.15(t，1H).
實(shí)施例16N-[(3-{2，2-二氟-4′-{(5R，S)-5-乙酰氨基甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝10mg。
MS(APCI)(M+H)+471.2對(duì)C24H24F2N4O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，6H)；3.17(dd，2H)；3.29(t，4H)；3.50(dd，2H)；4.80(m，2H)；7.55 to 7.65(m，6H)；8.16(t，2H).
如下制備這些化合物的中間體。
甲磺酸[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲酯 將[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(7.668g，28mmol)溶解于三乙胺(4.68ml，35mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。將得到的溶液冷卻到0℃，然后加入甲烷磺酰氯(2.38ml，31mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘后加溫到室溫。加入水(100ml)，然后分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮而得到9.85g所需產(chǎn)物。
MS(APCI)(M+H)+352.08 & 354.08對(duì)C11H11BrFNO4S分析5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑 將磺酸[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲酯(9.85g，28mmol)溶解于無(wú)水DMF(100ml)中。加入疊氮化鈉(2.73g，42mmol)，然后將反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與二甲苯(20ml)共沸。將粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(100ml)中并用水(100ml)洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮而得到8.046g所需產(chǎn)物。
MS(APCI)(M+H)+299.0 & 301.0對(duì)C10H8BrFN4O分析NMR(CDCl3)δ3.09 to 3.14(dd，1H)；3.31 to 3.41(m，2H)；3.49 to 3.52(dd，1H)；4.88(m，1H)；7.26(dd，1H)；7.38(dd，1H)；7.53(dd，1H).
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.49 to 3.46(m，3H)；4.98(m，1H)；7.49(dd，1H)；7.67(dd，1H)；7.83(dd，1H).甲基胺 將5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑(8.046g，26.9mmol)溶解于乙腈(40ml)和水(4ml)的混合物中。加入三苯基膦(8.48g，32.3mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到硅膠層析柱(400ml)上。將產(chǎn)物用10-20％水/乙腈洗脫，接著冷凍干燥得到2.67g所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+273.0 & 275.0對(duì)C10H10BrFN2O分析NMR(DMSO-d6)δ2.73(m，2H)；3.26(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.25 to 3.50(br s，2H)；4.72(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.78(t，1H).
N-{[3-(溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}乙酰胺 將[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基胺(1.583g，5.8mmol)溶解于吡啶(4.7ml，58mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。加入乙酸酐(2.74ml，29mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫、氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。加入水(100ml)，然后分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在硅膠(1g)上真空濃縮。將其進(jìn)行柱層析(硅膠bond elut；40-100％乙酸乙酯/己烷)純化得到1.303g所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+315.0 & 317.0對(duì)C12H12BrFN2O2分析NMR(DMSO-d6)δ1.83 (s，3H)；3.14(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.47(dd，1H)；4.79(m，1H)；7.46(dd，1H)；7.63(dd，1H)；7.83(t，1H))；8.16(t，1H).
N-({3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)乙酰胺 將N-{[3-(溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}乙酰胺(1.303g，4.13mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(20ml)中。將溶液置于氬氣氣氛下。加入六甲基二錫(1.49g，4.55mmol)，接著加入二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.216g，0.31mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氣氛、90℃下攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，然后將粗產(chǎn)物再溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅膠(5ml)并真空濃縮混合物。然后進(jìn)行柱層析(20g硅膠bondelut0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1.201g(73％)白色固體形式的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+397.21，398.21，399.21，400.21，401.15，402.15& 403.15對(duì)C15H21FN2O2Sn的分析NMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；1.83(s，3H)；3.13(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.45(dd，1H)；4.76(m，1H)；7.36(dd，1H)；7.77(br d，1H)；7.53(dd，1H))；8.15(t，1H).
實(shí)施例17N-{[(5S)-(2，2′-二氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將1-({3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑(427mg，1.0mmol)、N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(254mg，0.67mmol)和2-三呋喃基膦(16mg，0.067mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)中并將反應(yīng)混合物置于氬氣氣氛下。加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)氯仿加合物(35mg，0.033mmol)并將反應(yīng)混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行柱層析(20g硅膠bond elut；0-50％甲醇/二氯甲烷)純化，得到19mg(5％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+511.30對(duì)C25H24F2N6O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；2.24(s，3H)；3.32(m，1H)；3.46(m，2H)；3.64(dd，1H)；3.81(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.60(m，2H)；4.79(m，1H)；5.19(m，1H)；7.47 to 7.66(m，6H)；7.88(s，1H)；8.28(t，1H).
下面實(shí)施例以與上面實(shí)施例17類(lèi)似的方法制備
實(shí)施例181-([3-{2，2′-二氟-4′-[(5R，S)-5-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 收率＝49mgMS(ESP+)(M+H)+519.32對(duì)C26H24F2N8O2分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，6H)；3.33(m，2H)；3.63(dd，2H)；4.61(m，4H)；5.19(m，2H)；7.62(m，6H)；7.88(s，2H).
如下制備這種化合物的中間體。
1-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}4-甲基-1H-1，2，3-三唑 將[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基胺(0.856g，3.1mmol)溶解于二異丙基乙胺(2.18ml，12.5mmol)和無(wú)水甲醇(10ml)的混合物中。加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.16g，3.1mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。加入硅膠(4ml)并真空濃縮混合物。然后進(jìn)行柱層析(20g硅膠bone elut60-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.834g白色固體形式的所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+339.0&341.0對(duì)C25H24F2N6O4的分析NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.57(m，2H)；5.16(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.82(t，1H)；7.86(s，1H).
1-({3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 將1-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}-4-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.33g，3.9mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(20ml)中。將溶液置于氬氣氣氛下。加入六甲基二錫(1.41g，4.3mmol)并接著加入二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.138g，0.2mmol)。在氬氣氣氛、90℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，然后再將粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅膠(5ml)并真空濃縮化合物。經(jīng)柱層析(20g硅膠bond elut50％-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.855g(52％)白色固體形式的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+421.34，422.34，423.34，424.34，425.34 & 426.44對(duì)C16H21FN4OSn分析NMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；2.23(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.58(m，2H)；5.14(m，1H)；7.34(q，1H)；7.45(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.86(s，1H).
實(shí)施例19N-[((5S)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 在室溫下，將N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(416mg，0.74mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中。加入1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(0.82ml，0.82mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌300分鐘。加入水(50ml)并分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并然后真空濃縮，殘余物置于硅膠(2ml)上。經(jīng)層析(20g硅膠bondelut；0-6％甲醇/二氯甲烷)純化，得到125mg(38％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+446.27對(duì)C22H21F2N3O5的分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.45(m，3H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.81(q，1H)；4.20(t，1H)；4.76 to 4.81(m，2H)；5.04(t，1H)；7.47(dd，1H)；7.53 to 7.58(dd，2H)；7.59to 7.66(m，3H)；8.28(t，1H).
通過(guò)與上面實(shí)施例19類(lèi)似的方法制備下面實(shí)施例。
實(shí)施例20(5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝29mg(7％)MS(ESP+)(M+H)+470.31對(duì)C23H21F2N5O4的分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.45(dd，1H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.95(q，1H)；4.31(t，1H)；4.76 to 4.82(m，3H)；5.04(t，1H)；5.16(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.52 to 7.64(m，5H)；7.91(s，1H).
實(shí)施例21(5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝137mg(48％)MM(ESP+)(M+H)+456.28對(duì)C22H19F2N5O4的分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.98(q，1H)；4.32(t，1H)；4.79(m，1H)；4.88(d， 2H)；5.04(t，1H)；5.20(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.52 to 7.64(m，5H)；7.80(d，1H)；8.21(d，1H).
實(shí)施例22N-((5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 收率＝186mg(67％)MS(ESP+)(M+H)+571.27對(duì)C28H28F2N4O7的分析NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，9H)；3.25(dd，1H)；3.47(dd，1H)；3.51 to 3.60(m，2H)；3.94(q，1H)；4.04(m，1H)；4.30(t，1H)；4.34(d，1H)；4.79(m，1H)；5.05(t，1H)；5.07(m，1H)；6.90(s，1H)；7.51(dd，1H)；7.55 to 7.58(m，2H)；7.59 to 7.66(m，3H)；8.85(d，1H).
實(shí)施例23(5R)-3-{2′-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(羥基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝76mg(23％)MS(ESP+)(M+H)+387.24對(duì)C20H19FN3O5的分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.51 to 3.57(m，2H)；3.59 to 3.63(m，1H)；3.70 to 3.74(m，1H)；3.91(q，1H)；4.17(t，1H)；4.72 to 4.82(m，2H)；5.04(t，1H)；5.25(t，1H)；7.57 to 7.61(m，2H)；7.64 to 7.67(m，3H)；7.71 to 7.75(m，2H).
實(shí)施例24N-[((5S)-3-{2′-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝149mg(61％)
MS(ESP+)(M+H)+428.31對(duì)C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.24(dd，1H)；3.42 to 3.48(m，3H)；3.50 to 3.58(m，2H)；3.81(q，1H)；4.19(t，1H)；4.75 to 4.88(m，2H)；5.03(t，1H)；7.56 to 7.60(m，2H)；7.63 to7.67(m，3H)；7.68 to 7.70(m，2H)；8.27(t，1H).
實(shí)施例25{3-[2，2′-二氟-4′-(5-羥甲基-4，5-二氫-異噁唑-3-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]-4，5-二氫-異噁唑-5-基}甲醇 收率＝45mg(60％)MS(ESP+)(M+H)+389.25對(duì)C20H18F2N2O4的分析NMR(DMSO-d6)δ3.26(dd，2H)；3.47(dd，2H)；3.51 to 3.59(m，4H)；4.79(m，2H)；5.04(t，2H)；7.59 to 7.67(m，6H).
實(shí)施例19到25的中間體如下制備。
3-(4-溴-3-氟苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑 將[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(7.518g，27.4mmol)溶解于三乙胺(4.59ml，33.0mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。將得到的溶液冷卻到0℃，然后用30分鐘滴加1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯(30.2ml)的二氯甲烷溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(0.67g，5.48mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(200ml)洗滌。分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮而得到9.263g(87％)無(wú)色油狀的所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+388 & 390對(duì)C16H23BrFNO2Si的分析
NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.82(s，9H)；3.19(dd，1H)；3.44(dd，1H)；3.68 to 3.78(m，2H)；4.82(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.47(dd，1H)；7.47(t，1H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑 將3-(4-溴-3-氟苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(5.403g，14.6mmol)溶解于無(wú)水1，4-二噁烷(50ml)中。將溶液置于氬氣氣氛下。順序加入六甲基二錫(5.26g，16mmol)和二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.512g，0.73mmol)。在氬氣氣氛、90℃下將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。真空除去溶劑，然后將粗產(chǎn)物重新溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅膠(5ml)并將混合物真空濃縮。然后進(jìn)行柱層析(50g硅膠bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.893g(74％)無(wú)色油狀所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+471，472，473，474 & 475對(duì)C13H32FNO2SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.05(s，3H)；0.07(s，3H)；0.35(t，9H)；0.83(s，9H)；3.17(dd，1H)；3.42(dd，1H)；3.68 to 3.77(m，2H)；4.79(m，1H)；7.35(dd，1H)；7.47 to 7.53(m，2H).
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基]乙酰胺 將N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(378mg，1.0mmol)和碘化亞銅(I)(39mg，0.2mmol)溶解于無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中并將反應(yīng)混合物置于氬氣氣氛下。加入四(三苯基膦)合鈀(O)(58mg，0.05mmol)，接著加入5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(525mg，1.1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)溶液并將反應(yīng)混合物在90℃攪拌16小時(shí)。加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并過(guò)濾掉不溶物。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空過(guò)濾，將殘余物置于硅膠(2g)上。通過(guò)柱層析(20g硅膠bond elut25-100％乙酸乙酯/己烷)得到416mg(74％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+560.38對(duì)C28H35F2N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.42to 3.51(m，3H)；3.72(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.82(q，1H)；4.20(t，1H)；4.79(m，1H)；4.84(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.52 to 7.68(m，5H)；8.28(t，1H).
下面的中間體實(shí)施例通過(guò)與上面的中間體實(shí)施例類(lèi)似的方法制備。
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝512mg(88％)MS(ESP+)(M+H)+584.42對(duì)C29H35F2N5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；2.71(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.95(q，1H)；4.31(t，1H)；4.79(d，2H)；4.84(m，1H)；5.16(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.51 to 7.68(m，5H)；7.91(s，1H).
下面中間體實(shí)施例通過(guò)與上面實(shí)施例類(lèi)似的方法制備，但是使用0.4mmol碘化亞銅(I)和0.1mmol四(三苯基膦)合鈀(O)。
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝355mg(62％)MS(ESO+)(M+H)+570.40對(duì)C28H33F2N5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s， 3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(d，1H)；3.78(dd，1H)；3.99(q，1H)；4.32(t，1H)；4.85(m，1H)；4.88(d，2H)；5.20(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.51 to 7.68(m，5H)；7.80(d，1H)；8.21(d，1H).
N-((5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 收率＝333mg(49％)MS(ESP+)(M+H)+685.46對(duì)C34H42F2N4O7SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.52(s，9H)；3.24(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(dd，1H)；3.79(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.01 to 4.07(m，2H)；4.30(t，1H)；4.84(m，1H)；5.07(m，1H)；6.90(s，1H)；7.50 to 7.66(m，6H)；8.85(d，1H).
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(羥基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝422mg(84％)MS(ESP+)；(M+H)+501.36對(duì)C25H33FN2O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.71(dd，2H)；3.78(dd，1H)；3.91(q，1H)；4.16(t，1H)；4.76(m，1H)；4.83(m，1H)；5.26(br s，1H)；7.56 to 7.70(m，5H)；7.73(d，2H).
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2′-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝310mg(57％)MS(ESP+)(M+H)+501.36對(duì)C28H36FN3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.45to 3.51(m，3H)；3.71(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.82(q，1H)；4.20(t，1H)；4.78(m，1H)；4.83(m，1H)；7.56 to 7.71(m，7H)；8.28(t，1H).
3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基]}-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基-4，5-二氫異噁唑 收率＝128mgMS(ESP+)(M+H)+617.48對(duì)C32H46F2N2O4Si2NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，6H)；0.08(s，6H)；0.85(s，18H)；3.24(dd，2H)；3.9(dd，2H)；3.72(dd，2H)；3.79(dd，2H)；4.84(m，2H)；7.59 to 7.67(m，6H)。
實(shí)施例26(5S，5′S)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基-乙酰胺 將N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.36g，1mM)、N-{[(5S)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.40g，1.2mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(0.037g，0.040mM)和三-2-呋喃基膦(0.019g，0.090mM)稱(chēng)重置入到燒瓶中并脫氣。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)并將反應(yīng)物在90℃加熱1小時(shí)。將黑色混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)稀釋并通過(guò)硅藻土過(guò)濾，收集遷移通過(guò)硅藻土濾芯的棕色液帶。向溶液加入水沉淀出淡棕色固體物。冷凍2小時(shí)后將混合物過(guò)濾而得到棕色固體形式的所需化合物(0.037g)。
MS(ESP)467(MH+)對(duì)C24H26N4O6NMR(DMSO-d6)δ1.77(s，6H)；3.37(t，4H)；3.72(t，2H)；4.10(t，2H)；4.67-4.69(m，2H)；7.55(d，4H)；7.65(d，4H)；8.20(t，2H)。
實(shí)施例27(5R，5′R)-3-[2，2′-二氟-4′-(5-[4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上與實(shí)施例26相同的方法，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.40g，1.00mM)和(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.53g 1.20mM)為原料，得到標(biāo)題化合物棕色固體(0.50g)。
MS(ESP)551(MH+)對(duì)C26H24F2N8O4NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，6H)；3.95(dd，2H)；4.30(t，2H)；4.80(d，4H)；5.16(m，2H)；7.41(dd，2H)；7.49(m，2H)；7.57(m，2H)；7.90(s，2H).
如下制備實(shí)施例27的中間體(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(5.12g，12.7mM)和二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(0.45g，0.05mM)置于燒瓶中并脫氣。加入二噁烷(50ml)和六甲基二錫(5.00g，15.3mM)并將反應(yīng)物脫氣。將橙-棕色混合物在90℃加熱20小時(shí)，冷卻并吸附到硅膠上。殘余物通過(guò)快速層析純化，用50％己烷/乙酸乙酯到乙酸乙酯洗脫。合并相關(guān)部分而得到所需化合物棕色固體(3.91g)。
MS(ESP)440(MH+)對(duì)C16H21FN4O2SnNMR(DMSO-d6)δ0.09(t，9H)；2.00(s，3H)；3.65(dd，1H)；4.00(t，1H)；4.53(d，2H)；4.88(m，1H)；7.03(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.18(dd，1H)；7.64(s，1H).
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將三氟乙酸銀(0.52g，2.35mM)加入到(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.81mM)的二氯甲烷(15mL)溶液中。用1.5小時(shí)加入碘(0.55g，2.17mM)，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。16小時(shí)后，過(guò)濾除去固體物，并再加入三氟乙酸銀(0.38g，1.72mM)和碘(0.27g，1.06mM)。再過(guò)24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。濾餅用甲醇洗滌。將甲醇濾液真空濃縮，得到0.31g標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ESP)403(M+1)對(duì)C13H12FIN4O2NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.51(dd，1H)；7.84(t，1H)；7.88(s，1H).
(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 向(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.77g，3.57mM；參見(jiàn)Dong Pharmaceuticals WO 0194342)的無(wú)水甲醇(25mL)溶液加入N，N-二異丙基乙基胺(3.20ml，18.35mM)。將溶液冷卻到0℃并加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.28g，4.58mM)。將溶液加溫到室溫并攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物真空縮濃并經(jīng)硅膠層析，使用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.71g標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ESP)277(M+1)對(duì)C13H13FN4O2NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；6.99(m，1H)；7.28(d，1H)；7.42-7.48(m，2H)；7.89(s，1H).
實(shí)施例28(5R)-5-(羥甲基)-3-{4′-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.39g，1.00mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(0.037g，0.040mM)和三-2-呋喃基膦(0.0199，0.080mM)稱(chēng)重置入到燒瓶中并脫氣。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)并將燒瓶脫氣。加入(5R)-5-({叔丁基(二甲基)甲硅烷基}氧)甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.71g，1.50mM)并將燒瓶脫氣。將反應(yīng)物在90℃攪拌22小時(shí)。將黑色混合物吸附到硅膠上并使用乙酸乙酯層析而得到油狀固體物(1.78g)。將產(chǎn)物溶解于DMSO中并使用反相HPLC(乙腈-水-1％三氟乙酸)純化。在反相純化中還除去了保護(hù)的叔丁基二甲基甲硅烷基而直接得到淡黃色固體形式的產(chǎn)物(0.98g)。
MS(APCI Negative)436(MH+)對(duì)C22H21N5O5NMR(DMSO-d6)δ3.44(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.73(t，1H)；3.79(t，1H)；3.98(t，1H)；4.14(t，1H)；4.57(m，1H)；4.72(d，2H)；5.01(m，1H)；7.41(d，2H)；7.51(d，2H)；7.54-7.57(m，4H)；7.63(s，1H)；8.04(s，1H).
中間體(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮描述于實(shí)施例29；中間體(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮是前面實(shí)施例1所述的中間體之一。
實(shí)施例29(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上與實(shí)施例28相同的步驟，但是以(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.34g，1.00mM)為原料得到標(biāo)題化合物白色固體物(0.016g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；2.18(s，3H)；3.76-3.87(m，4H)；4.11(t，1H)；4.23(t，1H)；4.72(d，2H)；5.06(m，2H)；7.49-7.52(m，2H)；7.59-7.66(m，6H)；7.83(s，1H).
如下制備實(shí)施例29的中間體(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 使用上述制備(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.45g，5.66mM)為原料，層析純化，順序使用己烷和20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，獲得標(biāo)題化合物白色固體(1.59g)。
MS(ESP)471(MH+)對(duì)C19H33NO3SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.21(s，9H)；0.75(s，9H)；3.68-3.75(m，2H)；3.83(d，1H)；4.05(t，1H)；4.70(m，1H)；7.41-7.48(m，4H).
(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-(羥基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.00g，1.00mM)溶解于二氯甲烷(12ml)中。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.76g，7.52mM)和三乙胺(0.76g，7.52mM)并將溶液脫氣。加入1N叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷(7ml)溶液并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。黃色溶液用水稀釋并用二氯甲烷(3×200ml)萃取產(chǎn)物。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物淡黃色固體(2.54g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.74(s，9H)；3.69-3.73(m，2H)；3.83(d，1H)；4.06(t，1H)；4.73(m，1H)；7.36(d，2H)；7.67(d，2H).
實(shí)施例30(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2′-氟-4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-1，3噁唑烷-2-酮 使用基本上與實(shí)施例28相同的步驟，但是以(5R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.43g，1.00mM)為原料并加入(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.66g，1.50mM)，得到白色固體物形式的標(biāo)題化合物(0.025g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；2.17(s，3H)；3.82-3.87(m，2H)；4.11-4.23(m，2H)；4.68-4.73(m，4H)；5.03-5.09(m，2H)；7.31-7.45(m，2H)；7.52 7.70(m，4H)；7.60-7.62(d，2H)；7.81-7.82(m，dH).
實(shí)施例31N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 使用基本上與實(shí)施例28相同的步驟，但是以N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.38g，1.00mM)作為原料并加入(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.73g，1.50mM)得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.334g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.74(s，9H)；1.79(s，3H)；3.38-3.39(t，2H)；3.70-3.83(m，4H)；4.10-4.14(m，2H)；4.70-4.76(m，2H)；7.37-7.42(m，3H)；7.56(t，2H)；8.20(t，1H).
如下制備實(shí)施例31的中間體(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 使用上述制備(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮基本相同的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.97g，4.37mM)為原料，層析純化，順序使用己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.75g)。
MS(ESP)489(MH+)對(duì)C19H32FNO3SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.27(s，9H)；0.74(s，9H)；3.69-3.76(m，2H)；3.83(d，1H；4.06(t，1H)；4.74(m，1H)；7.27(d，1H)7.34-7.39(m，2H).
(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上與上述制備(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮相同的方法，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羥基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，1.0mM)為原料，層析純化，使用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.94g)。
MS(ESP)452(MH+)對(duì)C16H23FINO3SiNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；3.69-3.72(m，2H)；3.84(d，1H)；4.08(t，1H)；4.76(m，1H)；7.19(d，1H)；7.54(d，1H)；7.78(t，1H).
實(shí)施例32(5R)-3-{2-氟-4′-[(5R)-5-(羥基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-二苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-二苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.016g，0.030mM)懸浮于四氫呋喃(0.5ml)中并加入1N氟化四丁銨的四氫呋喃(0.03ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將渾濁懸浮液濃縮成白色殘余物。
MS(APCI Negative)468(MH+)對(duì)C23H22FN5O5NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)；3.65(t，1H)；3.71(dd，1H)；3.96(m，1H)；4.16(t，1H)；4.29-4.34(m，2H)；4.74-4.77(m，1H)；4.82-4.83(d，2H)；5.15-5.18(m，1H)；7.61-7.62(d，2H)；7.70-7.76(m，6H)；7.94(s，1H).
實(shí)施例33(5R)-5-(羥基甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上與實(shí)施例32相同的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.025g，0.043mM)為原料，得到白色殘余物形式的標(biāo)題化合物。
MS(ESP)448(MH-)對(duì)C23H23N5O5NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)；3，59-3.68(dq，2H)；3.78(t，1H)；3.95-4.02(m，2H)；4.12(t，1H)；4.28-4.33(q，1H)；4.72-4.73(m，1H)；4.80-4.81(d，2H)；5.16-5.19(m，1H)；7.39(d，1H)；7.56-7.60(m，4H)；7.70-7.72(d，2H)；7.93(s，1H).
實(shí)施例34(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(0.70g，1.6mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.5g，1.29mmol)、三-2-呋喃基膦(0.06g，0.26mmol)和三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.12g，0.13mmol)溶解于1，4-二噁烷(5ml)中并脫氣三次。然后將混合物加熱到90℃并攪拌18小時(shí)。LCMS分析表明反應(yīng)沒(méi)有完全，將其冷卻并再加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.12g，0.13mmol)，將混合物脫氣并再加熱到110℃下3小時(shí)及25℃下40小時(shí)。將溶液真空濃縮并通過(guò)用5-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.2g黃色固體物形式的所需產(chǎn)物。
MS(ESP)548.45(MH+)對(duì)C29H37N5O4Si1HNMR(DMSO-d6)δ0.05(d，6H)；0.83(s，9H)；2.24(s，3H)；3.22(m，1H)；3.46(m，1H)；4.77(m，4H)；5.12(m，1H)；7.36(s，1H)；7.58(m，4H)；7.74(m，6H)；7.88(s，1H).
如下制備實(shí)施例34的原料1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑 將1-{[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑(3.7g，12.1mmol)和反-二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)溶解于1，4-二噁烷(50ml)中并將溶液脫氣三次。加入六甲基二錫(5g，15.3mmol)并將溶液脫氣。將溶液攪拌并加熱到90℃下16小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用甲醇洗滌硅藻土。真空濃縮甲醇層，然后通過(guò)用1.5-3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到4.6g標(biāo)題化合物。
MS(ESP)393.06(M+2H+)對(duì)C15H20N4OSn1HNMR(DMSO-d6)δ0.03(s，9H)；3.25(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.64(m，2H)；5.15(m，1H)；7.56(s，4H)；7.72(s，1H)；8.14(s，1H)。
實(shí)施例35(5R)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-3-(4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 將1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.33g，0.84mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.26g，0.7mmol)和三-2-呋喃基膦(0.033g，0.14mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脫氣三次。加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.064g，0.07mmol)并將溶液脫氣三次。將溶液攪拌并加熱到110℃ 3小時(shí)，然后在25℃下 40小時(shí)。LCMS表明反應(yīng)未完全，所以再加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.09g，0.1mmol)并將混合物脫氣，然后加熱到90℃ 6小時(shí)，25℃ 12小時(shí)。將混合物真空濃縮，然后用5-10甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析，得到0.05g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)471.31(MH+)對(duì)C24H22N8O31HNMR(DMSO-d6)δ3.64(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(m，1H)；4.68(s，2H)；4.86(d，2H)；5.17(m，2H)；7.6(d，2H)7.75(m，8H)；8.17(d，2H).
實(shí)施例36(5R)-3-{2-氟-4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.33g，0.84mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.27g，0.69mmol)和三-2-呋喃基膦(0.033g，0.14mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脫氣三次。加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.064g，0.07mmol)并將溶液脫氣三次。將溶液攪拌并加熱到110℃ 3小時(shí)，然后在25℃ 40小時(shí)。LCMS表明反應(yīng)未完全，所以再加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.09g，0.1mmol)并將混合物脫氣，然后加熱到90℃ 6小時(shí)，25℃ 12小時(shí)。將混合物真空濃縮并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析，得到0.223g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)503.23(MH+)對(duì)C25H23FN8O31HNMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.63(dd，1H)；3.94(dd，1H)；4.29(m，1H)；4.67(m，2H)4.78(d，2H)；5.17(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.54(d，1H)；7.65(mm，7H)；7.89(s，1H)；8.16(s，1H).
實(shí)施例37(5R)-3-(4′-[5-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(0.5g，1.1mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.49g，1.32mmol)和三-2-呋喃基膦(0.051g，0.22mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脫氣三次。加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.1g，0.11mmol)并將溶液脫氣三次。將溶液攪拌并加熱到90℃ 18小時(shí)。將混合物真空濃縮并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析，得到0.24g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)534.42(MH+)對(duì)C28H35N5O4Si1HNMR(DMSO-d6)δ0.06(d，6H)；0.83(s，9H)；3.22(dd，1H)；3.46(m，1H)；3.73(dd，2H)；4.80(overlaping m，4H)；5.16(m，2H)；7.35(s，1H)；7.60(d，1H)；7.75(m，7H)；8.19(m，1H).
實(shí)施例38N-[((5S)-3-{2-氟-4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 將1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.62g，1.58mmol)、N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.5g，1.32mmol)和三-2-呋喃基膦(0.08g，0.34mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脫氣三次。加入三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.16g，0.18mmol)并將溶液脫氣三次。將溶液攪拌并加熱到90℃ 18小時(shí)。將混合物真空濃縮并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析，得到0.20g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)479.32(MH+)對(duì)C24H23FN6O41HNMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.36(overlapping m，1H)；3.44(t，2H)；3.63(m，1H)；3.80(m，1H)；4.18(t，1H)；4.67(m，2H)；4.77(m，1H)；5.19(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.69(mm，7H)；8.16(s，1H)；8.25(t，1H).
實(shí)施例39(5R)-3-{4′-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 在25℃將(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.2g，0.37mmol)溶解于THF(5ml)中。加入固體氟化四丁銨三水合物(0.11g，0.40mmol)并將反應(yīng)物在25℃攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋并傾入到水中。分層并將水層用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的黃色油通過(guò)用5-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.025g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)434.32(MH+)對(duì)C23H23N5O41HNMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.21(dd，1H)；3.40(m，1H)；3.53(m，1H)；3.94(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.72(overlapping m，1H)；4.77(d，2H)；5.00(t，1H)；5.12(m，1H)；7.60(d，2H)；7.75(m，7H)；7.88(s，1H).
實(shí)施例40(5R)-3-{4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在25℃下將(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.24g，0.45mmol)溶解于THF(5ml)中。加入固體氟化四丁銨三水合物(0.138g，0.495mmo)并將反應(yīng)物在25℃攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋并傾入到水中。分層并將水層用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的黃色油通過(guò)用5-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠快速層析純化，得到0.05g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)420.30(MH+)C22H21N5O41HNMP(DMSO-d6)δ3.21(dd，1H)；3.42(m，2H)；3.53(m，1H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.73(m，1H)；4.87(d，2H)；4.99(t，1H)；5.16(m，1H)；7.59(d，1H)；7.75(m，8H)；8.19(s，1H).
實(shí)施例41N-{[(5S，5RS)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
將(5S)-N-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(336mg，1.00mM)、三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(36mg，0.039mmol)和三-2-呋喃基膦(19mg，0.082mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氬氣氣氛下。加入無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(5ml)，數(shù)分鐘內(nèi)得到的紫色溶液變成棕色。加入4-甲基-1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(486mg，1.20mM)并再將溶液脫氣。將溶液在90℃加熱約24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并向?yàn)V液加入水沉淀出粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物使用含極性封端的醚-連接的苯基相柱(250×50mm，10μ)反相色譜純化。流動(dòng)相為含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。35分鐘內(nèi)使有機(jī)相從20％增高到95％，流速為100ml/min。在254nm監(jiān)測(cè)樣品收集。總共獲得97mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)493(M9+1)對(duì)C25H25FN6O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；2.22(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.43-3.45(單峰，被水掩蓋，2H)；3.62(dd，1H)；3.79(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.77(m，1H)；5.13(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.60-7.74(m，6H)；7.86(s，1H)；8.26(t，1H).
如下制備這種化合物的中間體。
4-甲基-1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑 將1-{[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-異噁唑-5-基]甲基}4-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.78g，5.55mM)溶解于1，4-二噁烷(20ml)中。加入二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(195mg，0.28mM)并將溶液脫氣。加入六甲基二錫(2.00g，6.10mM)并將得到的溶液在90℃加熱約20小時(shí)。將反應(yīng)混合物吸附到硅膠上并用50％乙酸乙酯/己烷層析，得到1.83g所需產(chǎn)物。
MS(APCI)405，406，407(M+1)對(duì)C16H22N4OSnNMR(DMSO-d6)δ0.28(s，9H)；2.21(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.56(dd，1H)；4.54-4.57(m，2H)；5.09(m，1H)；7.56(s，4H)；7.84(s，1H).
實(shí)施例42(5R，5′RS)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-(羥基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
將(5R，5′RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(90mg，0.16mM)溶解于四氫呋喃(5ml)中并加入1M氟化四丁銨的THF溶液(0.2ml，0.19mM)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入到乙酸乙酯中并用水洗滌。進(jìn)行相分離并將有機(jī)相真空濃縮。粗產(chǎn)物使用C8柱(100×21.2mm，5μ)進(jìn)行反相色譜純化。流動(dòng)相為含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。14分鐘內(nèi)將有機(jī)相的比率從20％增高到50％，流速為20ml/min，并在280nm下監(jiān)測(cè)，得到59mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(APCI)452(M+1)對(duì)C23H22FN5O3NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.56-3.76(overlapping m，3H)；3.86(dd，1H)；4.14(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.74(m，1H)；5.13(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.60-7.67(m，4H)；7.72(d，2H)；7.83(s，1H).
如下制備該化合物的中間體(5R，5′RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮.
使用實(shí)施例41的步驟，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(180mg，0.40mM)和4-甲基-1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(194mg，0.48mM)為原料。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。加入水沉淀出產(chǎn)物，吸附到硅膠上，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷層析，得到95mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(APCI)566(M+1)對(duì)C29H36FN5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.03(s，6H)；0.75(s，9H)；2.17(s，3H)；3.24(溶劑覆蓋，1H)；3.57(dd，1H)；3.70-3.86(重疊單峰，3H)；4.12(t，1H)；4.49-4.57(m，2H)；4.76(m，1H)；5.07(m，1H)；7.41，(dd，1H)；7.55-7.68(m，6H)；7.81(s，1H).
實(shí)施例43(5R，5RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上與實(shí)施例41相同的步驟，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(412mg，1.06mM)和5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑(579mg，1.27mM)為原料得到甲硅烷基醚形式的產(chǎn)物。通過(guò)使用含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈作為流動(dòng)相進(jìn)行反相色譜純化并伴隨去除甲硅烷基保護(hù)基而得到84mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ESP)438(M+1)對(duì)C22H20FN5O4NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.45(dd，1H)；3.49-3.59(m，2H)；3.97(m，1H)；4.31(t，1H)；4.76(m，1H)；4.88-4.89(m，2H)；5.02(m，1H)；5.21(m，1H)；7.41(d，1H)；7.56-7.66(重疊單峰，4H)；7.76-7.79(重疊單峰，3H)；8.2(s，H).
實(shí)施例44N-[((5S)-3-{4′-(5R)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。
將氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(1M，0.69ml，0.69mM)加入到N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(300mg，0.57mM)的四氫呋喃(5ml)溶液中。約2小時(shí)后，加入乙酸乙酯并將得到的懸浮液過(guò)濾。濾餅用水和乙酸乙酯洗滌，得到140mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(ESP)410(M+1)對(duì)C22H23N3O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.41-3.49(m，3H)；3.50-3.53(m，2H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.70-4.77(m，2H)；5.00(m，1H)；7.64-7.78(重疊的單峰，8H)；8.26(t，1H).
如下制備該化合物的中間體N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 使用實(shí)施例41的步驟，但是以N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(476mg，1.20mM)和(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(370mg，1.00mM)為原料，在90℃下 7小時(shí)后得到所需產(chǎn)物。使用90％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠層析純化，得到398mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(APCI)524(M+1)對(duì)C28H37N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83((s，9H)；1.84(s，3H)；3.20(dd，1H)；3.40-3.47(m，3H)；3.68-3.81(overlapping m，3H)；4.17(m，1H)；4.72-4.80(m，2H)；7.64-7.78(m，8H)；8.26(t，1H).
(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑
用(5R)-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇制備(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5二氫異噁唑，其方法與實(shí)施例6中外消旋體的制備相同。以99％的收率獲得標(biāo)題產(chǎn)物。分析數(shù)據(jù)也與外消旋體的數(shù)據(jù)無(wú)區(qū)別。
使用Chiracel OJ柱(500mm×50mm，10μ)分離外消旋[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇，流動(dòng)相為30％異丙醇/己烷，流速為100ml/min。在254nm處監(jiān)測(cè)分離。第一個(gè)峰確定為R構(gòu)型。[αD]＝-126.8。
絕對(duì)立體化學(xué)的確定通過(guò)比較類(lèi)似化合物的旋轉(zhuǎn)信號(hào)和洗脫順序來(lái)進(jìn)行(D.P.Curran等，Tet.Letters，1988，29(29)，3555-3558；C.Ticozzi和A.Zanarotti，Tet.Letters，1994，35(40)，7421-7424)。
實(shí)施例45N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。
除了使用N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(200mg，0.38mM)作為原料外，按照實(shí)施例44所示制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物從N-甲基吡咯烷酮和水中重結(jié)晶，得到41mg標(biāo)題化合物。
MS(ESP)；410(M+1)對(duì)C22H23N3O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.41-3.49(m，3H)；3.50-3.53(m，2H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.70-4.77(m，2H)；5.00(br s，1H)；7.64-7.78(重疊單峰，8H)；8.26(t，1H).
如下制備這種化合物的中間體
N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 采用實(shí)施例41的步驟，但是以N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(476mg，1.20mM)和(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑(370mg，1.00mM)為原料，在90℃約20小時(shí)后得到所需產(chǎn)物。通過(guò)使用90％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行硅膠層析純化得到284mg標(biāo)題產(chǎn)物。
MS(APCI)524(M+1)對(duì)C28H37N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83(s，9H)；1.84(s，3H)；3.26(dd，1H)；3.40-3.47(m，3H)；3.70-3.81(重疊單峰，3H)；4.17(t，1H)；4.74-4.77(m，2H)；7.64-7.78(m，8H)；8.26(t，1H).
(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氫異噁唑 由[(5S)-3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇制備(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5二氫異噁唑與實(shí)施例6所示的外消旋體的制備相同。以97％的收率獲得標(biāo)題產(chǎn)物。分析數(shù)據(jù)也與所述外消旋體無(wú)區(qū)別。
使用Chiracel OJ柱(500mm×50mm，10μ)分離外消旋[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇，使用30％異丙醇/己烷作為流動(dòng)相，流速為100mL/min。在254nm監(jiān)測(cè)分離。第二個(gè)峰被確定為S構(gòu)型。[αD]＝+103.8。
絕對(duì)立體化學(xué)的確定通過(guò)比較類(lèi)似化合物的旋轉(zhuǎn)信號(hào)和洗脫順序來(lái)進(jìn)行(D.P.Curran et al.，Tet.Letters，1988，29(29)，3555-3558；C.Ticozzi和A.Zanarotti，Tet.Letters，1994，35(40)，7421-7424)。
實(shí)施例46(5S)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
向N-[(5R)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.067mM)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。約30分鐘后，將溶液真空濃縮而得到33mg標(biāo)題化合物。
MS(ESP)518(M+1)對(duì)C26H24FN7O4NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.43-3.50(m，2H)；3.62(dd，1H)；3.87(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.92(m，1H)；5.13(m，1H)；6.01(s，1H)；7.43-7.49(m，2H)；7.60-7.64(m，3H)；7.23(d，2H)；7.87(s，1H)；8.39(s，1H).
如下制備這種化合物的中間體N-[(5R)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基N-(異噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 使用實(shí)施例41的步驟，但是以4-甲基-1-({3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(729mg，1.80mM)和N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基]-N-異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(755mg，1.50mM)為原料。通過(guò)使用具極性封端的醚-連接的苯基相柱(250×50mm，10μ)反相色譜純化后，總共獲得269mg標(biāo)題產(chǎn)物。流動(dòng)相為含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。用35分鐘將有機(jī)相從20％上升到95％，流速為100ml/min，在280nm監(jiān)測(cè)樣品收集。
MS(ESP)618(M+1) C31H3FN7O6NMR(DMSO-d6)δ1.51(s，9H)；2.08(s，3H)；3.32(dd，1H)；3.64(dd，1H)；3.93(dd，1H)；4.02(dd，1H)；4.27-4.33(m，2H)；4.56-4.63(m，2H)；5.06(m，1H)；5.15(m，1H)；6.89(s，1H)；7.48(dd，1H)；7.62-7.75(重疊單峰6H)；7.75(s，1H)；8.55(d，1H).
實(shí)施例47磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯 將磷酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯(0.25g，0.55mmol)、N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.25g，0.66mmol)、三-2-呋喃基膦(0.026g，0.11mmol)和三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(0.05g，0.55mmol)溶解于1，4-二噁烷(5ml)中并脫氣三次。將混合物加熱到90℃并攪拌5小時(shí)，然后在25℃攪拌12小時(shí)。將溶液真空濃縮并通過(guò)硅膠快速層析純化，以1-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到0.12g黃白色泡沫體形式的所需產(chǎn)物。
MS(ESP)490.21[(M+3H+-(2t-Bu)](計(jì)算質(zhì)量＝489.43)和602.35(MH+)對(duì)C30H40N3O8P1HNMR(DMSO-d6)δ1.4(d，18H)；1.84(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.44(t，2H)；3.57(dd，1H)；3.81(dd，1H)；3.99(m，2H)；4.18(t，1H)；4.75(m，1H)；4.94(m，1H)；7.65(d，2H)；7.76(m，6H)；8.26(t，1H).
如下制備實(shí)施例47的磷酸酯中間體
磷酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯 將[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(2.5g，9.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。向該溶液順序加入二叔丁基-N，N-二乙基磷酰胺(3.3ml，11.7mmol)和1H-四唑(1.2g，17.6mmol)。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將溶液冷卻到0℃并加入間氯過(guò)苯甲酸(70％；3.6g，14.7mmol)。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物加溫到室溫；加入亞硫酸氫鈉溶液并將混合物攪拌約5分鐘。用二氯甲烷稀釋后，水層用二氯甲烷萃取(2×)，并將合并的有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。粗制殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到4.1g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)336.06(M-2tBu+3H+)(計(jì)算值＝336.08)對(duì)C18H27BrNO5P。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(d，18H)；3.22(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.98(m，2H)；4.93(m，1H)；7.64(q，4H).
實(shí)施例48磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基酯 將磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯(95mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)并加入三氟乙酸(0.1ml)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。加入二氯甲烷并真空除去揮發(fā)物。用二氯甲烷重復(fù)上一步驟兩次并用乙醚重復(fù)五次。獲得淡黃色固體形式的所需產(chǎn)物(78mg)。
MS(ESP)490.21(MH+)對(duì)C22H24N3O8P.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.28(dd，1H)；3.44(t，2H)；3.54(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.94(m，2H)；4.18(t，1H)；4.75(m，1H)；4.91(m，1H)；7.66(d，2H)；7.76(m，6H)；8.26(t，1H).
磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲酯·二鈉 將磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲酯(78mg)懸浮于水(15ml)中。用飽和碳酸氫鈉溶液將pH緩慢從約3.5調(diào)節(jié)到7.5。通過(guò)凍干除去水而得到130mg白色固體物(所需產(chǎn)物+過(guò)量碳酸氫鈉)。
實(shí)施例49N-{[(5S)-3-(4-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(500mg，1.26mM)、[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(330mg，1.26mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(130mg，0.126mM)和三-2-呋喃基膦(58mg，0.252mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(10ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，而得到標(biāo)題化合物(220mg)。
MS(APCI)416(M+1)對(duì)C20H21N3O5SNMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.18-3.51(m，6H)；3.80(t，1H)；4.15(t，1H)；4.73(m，2H)；5.08(m，1H)；7.35(d，1H)；7.51(d，1H)；7.59(d，2H)；7.75(d，2H)；8.25(t，1H).
實(shí)施例50(5R)-3-(4-{5-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(214mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，而得到標(biāo)題化合物(100mg)。
MS(APCI)426(M+1)對(duì)C20H19N5O4SNMR(DMSO-d6)δ3.18-3.57(m，5H)；3.94(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.75(m，1H)；4.84(d，2H)；5.16(m，1H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；7.53(d，2H)；7.71(d，2H)；7.76(s，1H)；8.18(s，1H).
如下制備這種化合物的中間體{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇 將[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(3.7g，14.10mM)和二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(593mg，0.847mM)置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(50ml)并將懸浮液加熱到90℃。加入六甲基二錫(5.00g，15.53mM)并將得到的溶液在90℃攪拌16小時(shí)。將溶液冷卻并蒸發(fā)去溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(2.5g)。
MS(APCI)347(M+1)對(duì)C11H17NO2O2SSnNMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；3.19(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.49(br t，2H)；4.70(m，1H)；4.98(t，1H)；7.20(d，1H)；7.41(d，1H).
實(shí)施例51(5R)-3-(4-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(222mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
MS(APCI)440(M+1)對(duì)C21H21N5O4SNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.18-3.56(m，4H)；3.91(dd，1H)；4.26(t，1H)；4.76(m，3H)；5.01(t，1H)；5.11(m，1H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；7.54(d，2H)；7.71(d，2H)；7.87(s，1H).
實(shí)施例52N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(273mg，0.72mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(250mg，0.72mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(75mg，0.072mM)和三-2-呋喃基膦(34mg，0.145mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(180mg)。
MS(APCI)434(M+1)對(duì)C20H20N3O5SFNMR(DMSO-d6)δ1，84(s，3H)；3.19-3.52(m，6H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.76(m，2H)；5.01(m，1H)；7.41-7.44(m，2H)；7.56(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.87(t，1H)；8.24(t，1H).
實(shí)施例53(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(280mg，0.72mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(250mg，0.72mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(75mg，0.072mM)和三-2-呋喃基膦(34mg，0.145mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(170mg)。
MS(APCI)444(M+1)對(duì)C20H18N5O4SFNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.52(m，6H)；3.95(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.78(m，1H)；4.87(d，2H)；5.09(m，1H)；5.20(m，1H)；7.36-7.40(m，2H)；7.54-7.59(m，2H)；7.77(s，1H)；7.86(t，1H)；8.18(s，1H)。
實(shí)施例54(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(232mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，而得到標(biāo)題化合物(160mg)。
MS(APCI)458(M+1)對(duì)C21H20N5O4SFNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.18-3.52(m，4H)；3.92(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.69-4.84(m，3H)；5.01(t，1H)；5.16(m，1H)；7.37-7.40(m，2H)；7.57-7.67(m，2H)；7.84 7.94(m，2H).
實(shí)施例55(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(羥甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羥甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(195mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
MS(APCI)393(M+1)對(duì)C18H17N2O5SFNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.72(m，9H)；3.88(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.75(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.45(dd，1H)；7.56(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.86(t，1H).
實(shí)施例56N-({((5S)-3-[4-(5-{5-[(乙酰氨基)甲基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}噻吩-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基}乙酰胺 將N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(500mg，1.26mM)、N-{[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲基}乙酰胺(382mg，1.26mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(130mg，0.126mM)和三-2-呋喃基膦(58mg，0.252mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(85mg)。
MS(APCI)457(M+1)對(duì)C22H24N4O5SNMR(DMSO-d6)δ1.83(s，6H)；3.13-3.52(m，6H)；3.80(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.75(m，2H)；5.08(m，1H)；7.34(d，1H)；7.51(d，1H)；7.59(d，2H)；7.73(d，2H)；8.15(t，1H)；8.25(t，1H).
實(shí)施例57N-(5R)-3-(5-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺 將N-{[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(181mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(118mg)。
MS(APCI)417(M+1)對(duì)C19H20N4O5SNMR(DMSO-d6)δ1,83(s，3H)；3.21-3.52(m，6H)；3.89(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.76(m，2H)；5.03(m，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，2H)；8.26(t，1H)；8.74(m，1H).
實(shí)施例58(5R)-3-(5-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(187mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(99mg)。
MS(APCI)427(M+1)對(duì)C19H18N6O4SNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.52(m，4H)；4.06(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.75(m，1H)；4.87(d，2H)；5.02(m，1H)；5.17(m，1H)；7.40(d，1H)；7.59(d，1H)；7.76(s，1H)；8.03(d，1H)；8.14(d，1H)；8.16(s，1H)；8.74(d，1H).
實(shí)施例59(5R)-3-(5-{5-[5-(羥甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(195mg，0.58mM)、(3-[5-(三甲基錫烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(72mg)。
MS(APCI)441(M+1)對(duì)C19H18N6O4SNMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.19-3.52(m，4H)；4.02(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.78(m，1H)；4.83(d，2H)；5.15(m，2H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；7.86(s，1H)；8.04(d，1H)；8.15(m，1H)；8.73(d，1H)。
實(shí)施例60N-{[(5S)-3-(4-{2-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-5-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基錫烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(300mg，0.76mM)、[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(194mg，0.76mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(78mg，0.076mM)和三-2-呋喃基膦(35mg，0.152mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(83mg)。
MS(APCI)411(M+1)對(duì)C21H22N4O5NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.25-3.58(m，6H)；3.81(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.77(m，2H)；5.01(m，1H)；7.68(d，2H)；7.83(d，2H)；7.95(d，1H)；8.18(dd，1H)；8.25(t，1H)；8.98(d，1H).
實(shí)施例61(5R)-3-(3-氟-4-{2-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]吡啶-5-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(236mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障隆＜尤霟o(wú)水二噁烷(5ml)并將懸浮液在90℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(70mg)。
MS(APCI)453(M+1)對(duì)C22H21N6O4FNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.25-3.54(m，4H)；3.94(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.77(d，2H)；4.84(m，1H)；5.01(m，1H)；5.16(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.88(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(m，1H)；8.83(d，1H).
如下制備該化合物的中間體{3-[5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇 將[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]甲醇(3.6g，14.0mM)和二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(982mg，1.4mM)置于氮?dú)鈿夥障隆＜尤霟o(wú)水二噁烷(50ml)并將懸浮液在90℃加熱。加入六甲基二錫(5.00g，15.4mM)并將得到的溶液在90℃攪拌16小時(shí)。將溶液冷卻并將溶劑蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到所需產(chǎn)物(2.0g)。
MS(APCI)341(M+1)對(duì)C12H18N2O2SnNMR(DMSO-d6)δ0.33(s，9H)；3.36(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.54(m，2H)；4.74(m，1H)，4.98(m，1H)；7.92(dd，1H)；8.10(dd，1H)；8.98(d，1H).
實(shí)施例62N-{[(5S)-3-(5′-(5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2，2′-聯(lián)噻吩-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 將N-乙?；鵑-{[(5S)-3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(233mg，0.50mM)、4-(三甲基錫烷基)吡啶(143mg，0.60mM)、二氯·二(三苯基膦)合鈀(II)(63mg，0.089mM)和三乙胺(0.170ml)置于燒瓶中。將固體物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障隆＜尤霟o(wú)水二甲基甲酰胺(5ml)并將懸浮液在60℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用55％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(51mg)。將該化合物溶解于二氯甲烷(5mL)，然后用三氟乙酸(1ml)處理。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑，并將殘余物用二氯甲烷再蒸發(fā)，得到所需固體產(chǎn)物(28mg)。
MP257-260℃MS(APCI)479(M+1)對(duì)C20H22N4O6NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，3H)；3.06(br t，2H)；3.35(m，1H)；3.74(t，1H)；4.46(m，1H)；6.08(d，1H)；6.60(d，1H)；7.86(br t，1H).
用于該反應(yīng)的N-乙酰基N-{[(5S)-3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯可以通過(guò)用叔丁氧羰基保護(hù)N-((5S)-[3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基)乙酰胺來(lái)制備[Riedl，Bernd；Haebich，Dieter；Stolle，Andreas；Wild，Hanno；Endermann，Rainer；Bremm，Klaus Dieter；Kroll，Hein-Peter；Labischinski，Harald；Schaller，Klaus；Werling，Hans-Otto。Preparation of 3-heteroaryl-2-oxazolidinones antibacterials(作為抗生素的3-雜芳基-2-噁唑烷酮的制備方法)。EP 693491 A1(1996)]。
下面實(shí)施例以與上面實(shí)施例19類(lèi)似的方法制備實(shí)施例63(5S)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-[(異噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝22mgMS(ESP+)(M+H)+471.31對(duì)C23H20F2N4O5NMR(DMSO-d6)3.20(dd，1H)；3.41 to 3.52(m，4H)；3.57(dd，1H)；3.85(q，1H)；4.20(t，1H)；4.77(m，1H)；4.91(m，1H)；6.03(d，1H)；6.59(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.48 to 7.57(m，3H)；7.59 to 7.65(m，2H)；8.33(d，1H).
實(shí)施例64以下舉例說(shuō)明典型的藥物劑型，它包含本發(fā)明化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽，(下面用化合物X表示)，所述藥物劑型用于人類(lèi)治療或預(yù)防。
(a)片劑Img/片化合物X ...................................500乳糖Ph.Eur ................................430交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ...................40聚乙烯吡咯烷酮 ...........................20硬酯酸鎂................................10(b)片劑IImg/片化合物X.................................100乳糖Ph.Eur .............................179交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ........................12聚乙烯吡咯烷酮 ........................6硬酯酸鎂....................................3(c)片劑IIImg/片化合物X ....................................50乳糖Ph.Eur..............................229交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ................12聚乙烯吡咯烷酮 ........................6硬酯酸鎂 ...................................3(d)片劑IVmg/片化合物X ....................................1乳糖Ph.Eur ................................92交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ...................4聚乙烯吡咯烷酮 ...........................2硬酯酸鎂....................................1(e)膠囊劑mg/膠囊化合物X ....................................10乳糖Ph.Eur ................................389交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 ...................100
硬酯酸鎂....................................1(f)注射劑I化合物X ....................................50％w/v等滲水溶液 ................................至100％(g)注射劑II(例如快速注射劑)化合物X ....................................10％w/v等滲水溶液 .................................至100％(h)注射劑III化合物X ....................................5％w/v等滲水溶液 .................................至100％(i)注射劑IV(例如輸液劑)化合物X ....................................1％w/v等滲水溶液.................................至100％緩沖劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑、油類(lèi)或助溶劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)、助流劑(例如二氧化硅)或復(fù)合劑(例如環(huán)糊精，如羥丙基β-環(huán)糊精或硫代丁基醚β-環(huán)糊精)可以用來(lái)輔助配制。此外，如果需要，例如通過(guò)使本發(fā)明化合物與磷脂綴合(例如(磷酸)膽堿衍生物)形成膠束乳狀液，可提高水溶解度。
注意上述制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得，例如參閱“RemingtonThe Science & Practice of Pharmacy”Vols.I & II(A.R.Gennaro(Chairman)等編著；出版者M(jìn)ack Publishing Company，Easton，Pennsylvania；第19版-1995)以及“Pharmaceutics-The Scienceof Dosage Form Design”(M.E.Aulton主編；出版者ChurchillLivingstone；1988年第一次出版)。片劑(a)-(d)可以通過(guò)常規(guī)方式進(jìn)行聚合物包衣，例如提供一種鄰苯二甲酸乙酸纖維素的腸溶包衣。
實(shí)施例65(5R)-3-(3-氟-4-(6-(5-羥基甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(342mg，0.88mM)、{3-[5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氫異噁唑-5-基}甲醇(300mg，0.88mM)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)-氯仿加合物(91mg，0.088mM，0.1當(dāng)量)和三-2-呋喃基膦(41mg，0.176mM，0.3當(dāng)量)置于燒瓶中。將燒瓶?jī)?nèi)容物脫氣并置于氮?dú)鈿夥障?。加入無(wú)水二噁烷(5ml)并將混合物在90℃加熱5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷到室溫。減壓蒸發(fā)去溶劑并殘余物進(jìn)行硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，而得到標(biāo)題化合物(170mg)。
MS(APCI)439(M+1)對(duì)C21H19N6O4FNMR(DMSO-d6)δ3.42-3.54(m，4H)；3.96(dd，1H)4.31(t，1H)；4.80(m，1H)；4.86(d，2H)；5.00(brs，1H)；5.20(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98-8.07(m，2H)；8.19(s，1H)；8.82(brs，1H).
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 式(I)中C為聯(lián)芳基部分C′-C″ 其中C′和C″獨(dú)立地為芳環(huán)或雜芳環(huán)，這樣中心部分C由下面基團(tuán)D到L的任一個(gè)表示 其中基團(tuán)D到L可以任何方向連接到環(huán)A和B上；其中A和B獨(dú)立選自 和 其中i)和/或ii)如(I)所示經(jīng)3-位連接到基團(tuán)C并且如(I)所示在5-位被-CH2-R1a和-CH2-R1b取代；R2a、R2b、R3a和R3b獨(dú)立地為氫或氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中所述3(1-6C)烷基獨(dú)立選自所有可能的(1-6C)烷基)、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4， 和 其中W為O或S；R4為氫、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)鏈烯基、(1-8C)烷芳基、單-、二、三和全鹵代(1-8)烷基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基或-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；其中，在a)中HET-1為含2到4個(gè)獨(dú)立獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的C-連接的5元雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的碳原子上任選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或HET-1為含2或3個(gè)氮雜原子的C-連接的6元雜芳環(huán)，該環(huán)在任何適合的碳原子上任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；其中，在b)中HET-2為N-連接的5元、完全或部分不飽和的雜環(huán)，包含(i)1到3個(gè)另外的氮雜原子或(ii)另一個(gè)選自O(shè)和S的雜原子連同任選的另一個(gè)氮雜原子；該環(huán)任選在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；或者HET-2為總共最多含有(包括連接雜原子)3個(gè)氮雜原子的N-連接的6元二氫雜芳環(huán)，該環(huán)在適合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或該環(huán)任選在任何適合的C原子上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵素和氰基；和/或該環(huán)在適合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(條件是所述環(huán)并不由此被季銨化)；并且其中在各種情況下，在HET-1和HET-2上的取代基中或在R4中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基任選被1、2、3或多個(gè)F、Cl或CN取代；其中在c)中R5為氫、(3-6C)環(huán)烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、(1-6C)烷基(任選被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下定義；R6為氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下定義；R7為氫、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12，(2-4C)鏈烯基、(1-8C)烷芳基、單-、二-、三-和全鹵代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)環(huán)烷基或-(CH2)p(3-6C)環(huán)烯基，其中p為0、1或2；R8為氫、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基{任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-5C)烷氧基羰基、羥基、氰基、最高可達(dá)3個(gè)鹵素原子和-NR14R15[其中R14和R15獨(dú)立選自氫、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任選被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代)，或者對(duì)于任何N(R14)(R15)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R14和R15可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基]}；R9和R10獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基；R11為(1-4C)烷基或苯基；R12和R13獨(dú)立選自氫、苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任選被1、2、3或多個(gè)鹵素原子取代)，或者對(duì)于任何N(R12)(R13)基團(tuán)來(lái)說(shuō)，R12和R13可另外與其連接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；條件是當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)I或基團(tuán)J并且基團(tuán)A和B均為噁唑烷酮并且連接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)所帶的取代基(分別為R1a-CH2或R1b-CH2)為羥甲基或乙酰氧基甲基時(shí)，則連接到C的苯基的噁唑烷酮(B或A)不被乙酰氨基甲基(分別為R1b-CH2或R1a-CH2)取代。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C為基團(tuán)D；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-NHCOO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1和HET-2如權(quán)利要求1的定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C為基團(tuán)D；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自羥基、-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1和HET-2如權(quán)利要求1的定義。
4.權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中A和B的一個(gè)為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)。
5.權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C為基團(tuán)D；A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
6.權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C為基團(tuán)D；A和B的一個(gè)為噁唑烷酮環(huán)，另一個(gè)為異噁唑啉環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
7.權(quán)利要求5或6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中HET-2為被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
8.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C選自基團(tuán)E、J和I；A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
9.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C選自基團(tuán)E、J和I；A和B之一為噁唑烷酮環(huán)，另一為異噁唑啉環(huán)；R2a和R2b均為氫；R3a和R3b均為氫或均為氟；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中HET-2為被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
11.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C選自基團(tuán)E、J和I；A和B均為噁唑烷酮環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其它為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
12.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中C選自基團(tuán)E、J和I；A和B之一噁唑烷酮環(huán)，另一為異噁唑啉環(huán)；R2a、R2b、R3a和R3b之一為氟，其它為氫；R1a和R1b獨(dú)立選自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1為異噁唑基、1，2，5-噻二唑基或異噻唑基，HET-2為1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中HET-2為被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
14.一種化合物，所述化合物選自(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；(5R，5RS′)-3-{2-氟-4′-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；和(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羥基甲基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物的藥物前體。
16.一種在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
17.一種用作藥物的權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
18.權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在制備用以在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的藥物的用途。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括(a)到(d)方法之一a)通過(guò)經(jīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法來(lái)改性在本發(fā)明的另一種化合物中的取代基或?qū)⑷〈鶎?dǎo)入到本發(fā)明的另一種化合物中；b)通過(guò)兩分子的式(II)化合物(式中X是可用于鈀偶合的離去基團(tuán))反應(yīng)從而使芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替兩個(gè)芳基-X或雜芳基-X鍵； c)通過(guò)(雜)二芳基衍生物(III)氨基甲酸酯與適當(dāng)取代的環(huán)氧乙烷反應(yīng)在未展開(kāi)的芳基位置形成噁唑烷酮環(huán)； 或者通過(guò)該方法的變體來(lái)進(jìn)行，即氨基甲酸酯被異氰酸酯或被胺替代和/或其中環(huán)氧乙烷被等價(jià)試劑X-CH2CH(O-任選受護(hù))CH2R1a(其中X為可置換基團(tuán))替代；d)通過(guò)(雜)二芳基衍生物(IV)的反應(yīng)，在未展開(kāi)的芳基位置上形成異噁唑啉環(huán)， 或者通過(guò)該方法的變體進(jìn)行，即通過(guò)除肟(IV′)的氧化外的其它方法獲得反應(yīng)中間體(腈氧化物TV″)
全文摘要
式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯；其中各基團(tuán)如下定義的式(I)化合物可用作抗菌劑，其中C為例如D、E、F；A和B獨(dú)立選自(i)和(ii)；R
文檔編號(hào)A61K31/422GK1639136SQ02822327
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月11日
發(fā)明者M·B·格拉維斯托克, N·J·哈勒斯, M·L·斯溫, S·I·豪克, S·D·米爾斯 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司