專利名稱：冠心生脈制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療心氣不足，心陰虛弱引起的心血瘀陰，心悸氣短，胸悶作痛，自汗乏力，脈微結(jié)代；冠心病，心絞痛，心律不齊的中藥制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
老年冠心病患者多以“心腎氣(陽)虛，氣虛血澀或陽虛鼓動血脈無力而致瘀塞”即形成“血瘀”之癥，臨床輕者表現(xiàn)為心絞痛發(fā)作，重者表現(xiàn)為急性心肌梗塞，治療上應(yīng)以益氣生津，活血通脈為其根本大法。
本方中人參大補元氣，補脾益肺，生津，安神益智；麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心；五味子收斂固澀，益氣生津，補腎寧心。方中藥物經(jīng)改變提取工藝后所制得的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治心氣不足，心陰虛弱起的心血瘀陰，心悸氣短，胸悶作痛，自汗乏力，脈微結(jié)代；冠心病，心絞痛，心律不齊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成人參4.5～209份 麥冬4.5～209份 五味子(醋炙)1.5～70份丹參7～348份 赤芍6～279份郁金39～1837份三七粉0.3～14份優(yōu)選人參9份麥冬9份五味子(醋炙)3份丹參15份 赤芍12份 郁金79份三七粉0.6份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取人參、三七加水煎煮兩次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，濾過，脫色，脫色液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，備用；(2)取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取處方量1/4～3/4人參、三七，提取溶劑用量為藥材量的13倍，乙醇濃度為30％，提取溫度70℃，加熱時間40分鐘。用乙醇加熱回流提取，再用正丁醇萃取或大孔樹脂純化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人參粉碎成細(xì)粉，備用；(2)其余藥材的提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物，或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟，A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、膠囊劑、丸劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對小鼠常壓耐缺氧的影響取小鼠40只，體重18～20g，雌雄各半，隨機均勻分為4組，分別灌服工藝①浸膏、工藝②浸膏及同體積的生理鹽水，每天給藥1次，連續(xù)給藥7天，另1組動物于第7天灌心得安混懸液，分別于給藥后1h，將小鼠放入裝有10g鈉石灰的250ml磨口瓶中，密塞，每瓶放小鼠1只，記錄放入瓶中密塞后至小鼠呼吸停止的時間，結(jié)果見表1。
2、對用ISOP后小鼠常壓耐缺氧的影響小鼠規(guī)格、分組及給藥均同上，于最后1次給藥后每鼠立即腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素10mg/kg，15分后將小鼠分放入裝有10g鈉石灰的250ml磨口瓶中，密閉，記錄小鼠存活時間，結(jié)果見表13、對小鼠亞硝酸鈉中毒的影響取體重18～20g小鼠30只，雌雄各半，隨機均勻分為3組，分別灌服工藝①浸膏、工藝②浸膏和同體積的生理鹽水，每天給藥1次，連續(xù)給藥7天，于最后1次給藥后1h，立即腹腔注射亞硝酸鈉20mg/kg，以呼吸停止為指標(biāo)，記錄各組小鼠存活時間，結(jié)果見表1。
表1對小鼠耐缺氧能力的影響(分)(x±s)

注與生理鹽水組比較*P＜0.01從上表可看出浸膏組及心得安組均可明顯提高正常小鼠及用ISOP后小鼠常壓耐缺氧能力(P＜0.01)，浸膏組尚可明顯延長用亞硝酸鈉后小鼠存活時(P＜0.01)。
5、對垂體后葉素致大鼠心肌缺血的影響取200g左右大鼠，實驗前先測正常心電圖，選心電圖正常者50只，雌雄各半，隨機均勻分為5組，分別灌胃工藝①浸膏，工藝②浸膏，復(fù)方丹參片混懸液及同體積生理鹽水(2組)，每天給藥1次，連續(xù)給藥7天。除1組生理鹽水組不給垂體后葉素作空白對照外，其余4組均于給藥后1h每鼠尾靜脈注入垂體后葉素lu/kg，于10秒內(nèi)注完，然后立即描記15秒、30秒、1分、3分、5分、15分∏導(dǎo)聯(lián)心電圖。將J點，S-T段偏移及T波的變化作為判定心肌缺血的指標(biāo)，結(jié)果見表2。
表2對垂體后葉素所致大鼠心肌缺血的影響(單位，只)


從表2可看出，模型組心肌缺血動物出現(xiàn)率明顯高于空白對照組，說明造模型成功。與模型組比浸膏組均可使心肌缺血動物出現(xiàn)率顯著降低。
6、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療心氣不足，心陰虛弱引起的心血瘀陰，心悸氣短，胸悶作痛，自汗乏力，脈微結(jié)代；冠心病，心絞痛，心律不齊的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其益氣生津，活血通脈等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方人參42g 麥冬42g五味子(醋炙)14g丹參70g 赤芍56g郁金367g三七粉2.8g PEG400 110g制成 1000丸制備方法取人參、三七加水煎煮兩次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，濾過，脫色，脫色液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，備用；取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。將上述所得提取物，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方人參209g麥冬209g五味子(醋炙)70g丹參348g赤芍279g郁金1837g三七粉14g PEG400 630g制成 1000丸制備方法取人參、三七加水煎煮兩次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，濾過，脫色，脫色液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，備用；取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方人參165g麥冬165g 五味子(醋炙)55g丹參276g赤芍221g 郁金1456g三七粉11g制成 1000g制備方法取處方量1/4人參、三七，提取溶劑用量為藥材量的13倍，乙醇濃度為30％，提取溫度70℃，加熱時間40分鐘。用乙醇加熱回流提取，再用正丁醇萃取或大孔樹脂純化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人參粉碎成細(xì)粉，備用；取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。與上述藥粉及加入阿斯巴坦5.0g、糊精420.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方人參105g麥冬105g五味子(醋炙)35g丹參175g赤芍140g郁金920g三七粉7g制成 1000片制備方法取處方量1/4人參、三七，提取溶劑用量為藥材量的13倍，乙醇濃度為30％，提取溫度70℃，加熱時間40分鐘。用乙醇加熱回流提取，再用正丁醇萃取或大孔樹脂純化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人參粉碎成細(xì)粉，備用；取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。與上述藥粉及加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇140.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成人參4.5～209份麥冬4.5～209份 五味子(醋炙)1.5～70份丹參7～348份 赤芍6～279份郁金39～1837份三七粉0.3～14份
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成人參9份 麥冬9份 五味子(醋炙)3份丹參15份赤芍12份 郁金79份三七粉0.6份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取人參、三七加水煎煮兩次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，濾過，脫色，脫色液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，備用；(2)取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取處方量1/4～3/4人參、三七，提取溶劑用量為藥材量的13倍，乙醇濃度為30％，提取溫度70℃，加熱時間40分鐘。用乙醇加熱回流提取，再用正丁醇萃取或大孔樹脂純化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人參粉碎成細(xì)粉，備用；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-200mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成。其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取人參、三七加水煎煮兩次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，濾過，脫色，脫色液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.2(60℃)的清膏，備用；(2)取丹參、麥冬、五味子、郁金、赤芍加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取處方量1/4～3/4人參、三七，提取溶劑用量為藥材量的13倍，乙醇濃度為30％，提取溫度70℃，加熱時間40分鐘。用乙醇加熱回流提取，再用正丁醇萃取或大孔樹脂純化，同法提取2次，平衡操作3份，即得；余下的三七和人參粉碎成細(xì)粉，備用；(2)其余藥材的提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療心氣不足，心陰虛弱引起的心血淤陰，心悸氣短，胸悶作痛，自汗乏力，脈微結(jié)代；冠心病，心絞痛，心律不齊的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成人參4.5～209份、麥冬4.5～209份、五味子(醋炙)1.5～70份、丹參7～348份、赤芍6～279份、郁金39～1837份、三七粉0.3～14份；優(yōu)選人參9份、麥冬9份、五味子(醋炙)3份、丹參15份、赤芍12份、郁金79份、三七粉0.6份。該制劑的原料為國家標(biāo)準(zhǔn)冠心生脈丸處方上的藥材。本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61K9/48GK1742986SQ20051010533
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司