專利名稱：一種防治哮喘的噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及到用于預(yù)防和治療支氣管哮喘 (簡稱哮喘)的一種以中藥當歸揮發(fā)油為主要成分的噴霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
2006 版全球哮喘防治創(chuàng)議(The Global Initiative for Asthma, GINA)提出全球哮喘發(fā)病率為1%_18%，全世界約有三億哮喘患者；在我國哮喘的患病率約為2%，兒童可達4%，據(jù)測算全國約有二千萬以上哮喘患者，哮喘已成為嚴重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病。目前，治療哮喘的化學(xué)藥品主要有糖皮質(zhì)激素、β 2受體激動藥和黃嘌呤類等藥物，雖療效確切可靠，但不良反應(yīng)較大。糖皮質(zhì)激素療效顯著，但作用廣泛，長期使用易引起多種嚴重不良反應(yīng)。β 2受體激動藥是哮喘急性發(fā)作的常用藥，黃嘌呤類藥物適用于各型哮喘，但它們在發(fā)揮治療作用的同時可興奮心臟，甚至引起心律失常；同時，哮喘患者由于不同程度肺循環(huán)阻力增加可引起右心肥厚，右心功能障礙而致肺心病、心律失常，所以32受體激動藥和黃嘌呤類等藥物在治療哮喘，特別是慢性哮喘患者時因其不良反應(yīng)而限制其臨床應(yīng)用。另一方面，近二十年來盡管已經(jīng)采取包括吸入糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的綜合抗炎治療方案，但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)哮喘的發(fā)病率、死亡率并沒有隨之而降低(蘇奎國，姜良鐸，郭勇英，等.桑蘇飲對哮喘模型大鼠氣道重塑及肺組織上皮細胞ICAM-I表達的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010, 34(4) :354-357.)，仍然迫切需要去尋找新的方法來防治哮喘。中草藥來源于天然，在治療疾病(特別是慢性疾病)的過程中具有明顯的優(yōu)勢。中藥治療哮喘已有幾千年的臨床應(yīng)用歷史，形成了一系列臨床有效的經(jīng)典方藥。中藥當歸為傘形科植物當歸Angelica Sinensis (oliv. ) Diels的干燥根，為活血、養(yǎng)血之要藥，歷代醫(yī)家對當歸治療哮喘均有闡述和臨床應(yīng)用，大多數(shù)醫(yī)學(xué)認為“血和則氣自降、血暢而氣自行” 是當歸治療哮喘的主要原因。如《神農(nóng)本草經(jīng)》謂當歸“……，為補血活血要藥，故主咳逆上氣也”?！侗静菥V目》謂“當歸血藥，可治胸中咳逆上氣，……”。中藥傳統(tǒng)用藥以復(fù)方為主， 治療哮喘的復(fù)方中多配伍有當歸，如《慎齋醫(yī)書》中的百合固金湯(當歸、地黃、熟地黃、百合、玄參、麥冬、白芍)、《醫(yī)學(xué)入門》中的加味益母丸(當歸、益母草、赤芍、木香)、《和劑局方》 中治療下虛上實挾痰的咳喘氣促之蘇子降氣湯(當歸、蘇子、半夏、前胡、厚樸、肉桂、)等。實驗研究已證實中藥當歸及其復(fù)方治療哮喘的臨床有效性。如咳喘速平膠囊(當歸、四季青、紫花前胡、枇杷葉、川芎、葶藶子、橘皮)治療慢性支氣管炎(遷延期)52例，用藥3 個療程的有效率為98. 1% (宋俊，胡建平，唐榮芳，等.咳喘速平膠囊治療性支氣管炎遷延期52例[J].中國民間療法，2005, 13(10): 33-34.)。劉德恒用自擬人參五味散(人參、五味子、當歸、地龍、橘紅、半夏、茯苓、甘草、豬肺、豬腎)預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作60例，用藥3 5 個療程的總有效率為95%(劉德恒.自擬人參五味散預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作60例[J].中醫(yī)中藥，2006，3(17) 126-126.)。當歸主要含有揮發(fā)油和水溶性部位，藥理學(xué)研究表明當歸揮發(fā)油是當歸平喘的主要有效部位。王鎖才等用當歸精油丸(當歸揮發(fā)油)口服治療支氣管哮喘51例，總有效率為90. 2%(王鎖才，彭長福，唐敏章，等.當歸精油丸對支氣管哮喘止喘作用的臨床觀察[J].天津中醫(yī)，1986，(1) :4-5.)。馬慧等用當歸喘痛寧治療喘息型支氣管炎及支氣管哮喘61例，總有效率為85. 3%(馬慧，董惠蕓.當歸喘痛寧治療喘息型支氣管炎及支氣管哮喘療效觀察[J].甘肅中醫(yī)，1998，11(4):17-17.)。研究表明，當歸及其揮發(fā)油治療哮喘的藥理學(xué)機理除了平喘作用以外，尚有抗炎(葉麗紅，蔡梅芳，許德金，等.當歸、紅花防治支氣管哮喘的實驗研究[J].江蘇中醫(yī)，1998，19(7) :311-312.)、抗變態(tài)反應(yīng)(胡慧娟，李佩珍，杭秉茜.當歸對變態(tài)反應(yīng)性炎癥的影響[J].中藥材，1993，16(1) :39-42.)、 抑制肺纖維化(朱建偉，李貴海.丹參、當歸對小鼠肺纖維化的抑制作用[J].山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1995，liK4)J67-270.)、抗心律失常(查力，黃文菊，呂富華.與強心甙相互作用的中藥當歸、漢防己[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，1980，9 ) :55.莊學(xué)煊，李長潮，陳少如.當歸注射液對大鼠心肌缺血再灌注時心律失常的保護作用[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志，1991，11(6) :360-362.)以及擴張肺血管降低肺動脈壓而緩解肺心病(鄭凌， 段生福，張珍祥，等.當歸對肺血管擴張作用的實驗和臨床研究[J].同濟醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1991，16 (6) 398-402.)等作用。但是，目前當歸等中藥治療哮喘仍多停留在湯劑的應(yīng)用上，且由于實際應(yīng)用中多為十味藥以上的復(fù)方制劑，制劑成形難度較大，質(zhì)量難以控制；同時由于劑量太大，給病人的服用帶來很大困難。另一方面，以當歸揮發(fā)油為主的滴丸等口服制劑必須經(jīng)機體吸收進入血液循環(huán)并到達相應(yīng)的部位才能發(fā)揮治療作用，這樣到達作用部位的藥物量比較少，起效慢而療效差；同時其他部位藥物濃度相對較高而容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠使藥物直接到達病變部位發(fā)揮局部治療作用、用藥劑量小、起效快而療效好，同時全身的不良反應(yīng)比較輕的防治哮喘的噴霧劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述防治哮喘的噴霧劑的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是
一種防治哮喘的噴霧劑，包含當歸揮發(fā)油，并以當歸揮發(fā)油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，由其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發(fā)油 0. 2 15毫升。優(yōu)選以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發(fā)油0. 5 10毫升。所述的輔料是指常規(guī)技術(shù)中噴霧劑所選用的乳化劑、抗氧劑和嬌嗅劑。所述的乳化劑是選自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。所述的抗氧劑除了維生素E，還包括維生素C和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種組成的混合物。所述的嬌嗅劑是香蕉香精、蘋果香精和玉米香精中的一種或一種以上的混合物。一種制備上述防治哮喘的噴霧劑的方法，準確稱取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80的一種、兩種或多種共計0. 4 8. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油 0. 2 15mL及維生素E 0. 05 0. 07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的30 40°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C和亞硫酸氫鈉的一種或兩種共計0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、蘋果香精和玉米香精的一種、兩種或多種共計0. 02 0. 2g，加入到高速組織搗碎勻漿機中； 之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000 28000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化3 8分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MI^壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液，將制備的乳劑封裝于噴霧器中，置于涼暗處儲存。本發(fā)明提供的上述防治哮喘的噴霧劑及其制備方法，由于其由一味中藥的有效部位——當歸揮發(fā)油制成，當歸揮發(fā)油易于揮發(fā)、局部刺激性較小，更適合于局部噴霧吸入的方式給藥，使藥物直接到達病變部位，由于局部藥物濃度比較高而起效快、療效好；吸收進入血液循環(huán)的藥量比較少，全身不良反應(yīng)也相應(yīng)比較輕。與目前常用的化學(xué)藥品相比，避免了 β 2受體激動藥與黃嘌呤類藥物在治療哮喘時引起的心臟興奮、甚至心律失常的不良反應(yīng)，與此相反，對慢性哮喘所致的肺動脈高壓誘發(fā)的肺心病以及心律失常等哮喘常見的并發(fā)癥，當歸揮發(fā)油還有較好的治療作用；同時，本發(fā)明克服了長期使用糖皮質(zhì)激素引起的多種嚴重不良反應(yīng)，更適合于哮喘間歇期預(yù)防性長期用藥。下面結(jié)合實施例及主要藥效學(xué)實驗對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例方式實施例1 噴霧劑的制備
準確稱取吐溫-80 0.4g置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油0.2mL及維生素E 0. 05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig以及香蕉香精 0. 02g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化3分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MI^壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發(fā)油0. 04mL，置于涼暗處儲存。實施例2 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 0. 5g置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油0. 5mL及維生素E
0.05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig,以及香蕉香精0. Olg、蘋果香精0. Olg和玉米香精0. Olg加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 20000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化5 分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MI^壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發(fā)油0. lmL，置于涼暗處儲存。實施例3 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 0.5g和吐溫-80 0.5g置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油
1.OmL及維生素E 0.05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C 蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取亞硫酸氫鈉0. 15g，以及香蕉香精0. 03g和玉米香精0. 03g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 25000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化 6分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MI^壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發(fā)油0. 2mL，置于涼暗處儲存。
實施例4 噴霧劑的制備
準確稱取大豆磷脂2. Og和蛋黃磷脂2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油5. OmL及維生素E 0.06g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig和亞硫酸氫鈉0. Ig,以及蘋果香精0. 05g和玉米香精0. 05g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 25000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化8分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MPa壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發(fā)油1. OmL，置于涼暗處儲存。實施例5 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 2. 0g、大豆磷脂2. Og和蛋黃磷脂2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油IOmL及維生素E 0.07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素CO. 15g和亞硫酸氫鈉0. Ig,以及香蕉香精0. 05g、蘋果香精0. 05g和玉米香精0. 05g，加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中， 將其定容至IOOmL, 28000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化6分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中， 于150MI^壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶 20mL，含當歸揮發(fā)油2. OmL，置于涼暗處儲存。實施例6 噴霧劑的制備
準確稱取大豆磷脂3. 0g、蛋黃磷脂3. Og和吐溫-80 2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油15mL及維生素E 0.07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. 15g和亞硫酸氫鈉0. 15g，以及香蕉香精0. 08g、蘋果香精0. 06g和玉米香精0.06 g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 28000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化8分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MPa 壓力下循環(huán)均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發(fā)油3. OmL，置于涼暗處儲存。以下為本發(fā)明噴霧劑實施例的主要藥效學(xué)動物實驗
1.實施例1、實施例3和實施例4制備的當歸揮發(fā)油對豚鼠離體氣管平滑肌作用的實驗研究
1. 1實驗材料受試藥利用(X)2超臨界提取法提取當歸揮發(fā)油，提取率為1. 6% ；采用實施例1 (0. 2%)、實施例3 (1. 0%)和實施例4 (5. 0%)的方法來制備受試藥，即每IOOmL乳狀液所含揮發(fā)油相當于12. 5g、62. 5g和312. 5g當歸原藥材中所含的揮發(fā)油。當歸水溶性部位將提取揮發(fā)油的當歸藥材用水煎煮法提取水溶性部位，提取率為19. 2% ；將水溶性部位用蒸餾水配制成1 的溶液，即每IOOmL相當于62. 5g當歸原藥材中所含的水溶性部位。組胺Sigma化學(xué)試劑公司，批號951007 ；乙酰膽堿Sigma化學(xué)試劑公司，批號951209。豚鼠，$早兼用，體重350士50克，由蘭州生物制品所提供，動物合格證醫(yī)動字第14-003號。1.2實驗方法
1. 2. 1實驗系統(tǒng)的裝配參考氣管容積法(陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[Μ].北京人民衛(wèi)生出版社，1996:646-648.)，取豚鼠用棒擊其后腦至昏，立即刨開頸至胸部皮膚肌肉，取下從喉以下至氣管分叉處的完整氣管段，放入克氏液中，剝?nèi)ネ飧浇M織，用營養(yǎng)液沖洗凈管腔內(nèi)容物。用棉線將氣管段一端固定在U型管底端，一端固定于直行厚壁毛細管一端，將整個系統(tǒng)充滿營養(yǎng)液并放入20ml恒溫(37 士 0. 5 °C )麥氏浴管中，浴管底端通氧氣，每分鐘約15 - 20個氣泡。 1. 2. 2實施例1制備的當歸揮發(fā)油乳狀液對氣管平滑肌的作用在上述條件下穩(wěn)定30分鐘后，記下營養(yǎng)液在毛細管中的高度，先向麥氏浴管中加0. 05%組胺0. 1ml，記錄5 分鐘之內(nèi)毛細管中液面上升的最高值，之后加入實施例1制備的當歸揮發(fā)油乳狀液0. 5mL, 記錄5分鐘之內(nèi)液面的下降值。用37°C營養(yǎng)液沖洗氣管2 3次，穩(wěn)定20分鐘左右重復(fù)上述操作，記錄0. 05%組胺使毛細管液面上升的毫米數(shù)和1 當歸水溶性部位與0. 5%泊洛沙姆-188使液面下降的毫米數(shù)。同樣，如上述操作記錄實施例1制備的當歸揮發(fā)油乳狀液對 0. 05%乙酰膽堿引起氣管痙攣的解痙作用。按下式計算受試藥對痙攣氣管的抑制百分率。
權(quán)利要求
1.一種防治哮喘的噴霧劑，其特征是它包含當歸揮發(fā)油，并以當歸揮發(fā)油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，由其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計， 含當歸揮發(fā)油0.2 15毫升。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征是以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發(fā)油0. 5 10毫升。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征是所述的輔料是指常規(guī)技術(shù)中噴霧劑所選用的乳化劑、抗氧劑和嬌嗅劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的乳化劑是選自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的抗氧劑除了維生素E，還包括維生素C和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種組成的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的嬌嗅劑是香蕉香精、蘋果香精和玉米香精中的一種或一種以上的混合物。
7.一種制備防治哮喘的噴霧劑的方法，其特征是準確稱取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、 蛋黃磷脂和吐溫-80的一種、兩種或多種共計0. 4 8. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發(fā)油0. 2 15mL及維生素E 0. 05 0. 07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發(fā)油等量的30 40°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉(zhuǎn)移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C和亞硫酸氫鈉的一種或兩種共計0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、蘋果香精和玉米香精的一種、兩種或三種共計0. 02 0. 2g，加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000 28000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下乳化3 8分鐘后將其轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，于150MPa壓力下循環(huán)均化3次， 得白色均一乳狀液，將制備的乳劑封裝于噴霧器中，置于涼暗處儲存。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治哮喘的噴霧劑及其制備方法，該噴霧劑包含當歸揮發(fā)油，并以當歸揮發(fā)油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，經(jīng)過稱量、混合定容、乳化等步驟，將其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發(fā)油0.2～15毫升。當歸揮發(fā)油易于揮發(fā)、局部刺激性較小，更適合于局部噴霧吸入的方式給藥，使藥物直接到達病變部位而起效快、療效好；吸收進入血液循環(huán)的藥量比較少而全身不良反應(yīng)比較輕，更適合于哮喘間歇期預(yù)防性長期用藥。當歸揮發(fā)油克服了β2受體激動藥與黃嘌呤類藥物的不良反應(yīng)的同時對慢性哮喘引起的肺動脈高壓、肺心病以及心律失常等并發(fā)癥具有治療作用。
文檔編號A61K9/107GK102302528SQ201110285508
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者任遠, 劉峰林, 吳國泰, 王志旺 申請人:甘肅中醫(yī)學(xué)院